化疗导致恶心呕吐的预防及治疗学习教案

1、会计学1化疗导致恶心呕吐化疗导致恶心呕吐(u t)的预防及治疗的预防及治疗第一页，共52页。膈肌收缩膈肌收缩(shu su)肋间肌收缩肋间肌收缩(shu su)胃收缩胃收缩(shu su)腹腔内压增加腹腔内压增加胸腔内压增加胸腔内压增加胃内压增加胃内压增加腹肌收缩腹肌收缩张口张口张声门张声门胃内容物喷出胃内容物喷出第1页/共51页第二页，共52页。第2页/共51页第三页，共52页。第3页/共51页第四页，共52页。uCINV的发生机制、分类的发生机制、分类(fn li)及影响及影响因素因素u 5-HT3拮抗剂的发展(fzhn)u NK1拮抗剂的发展uCINV的治疗进展第4页/共51页第五页，共

2、52页。 确立4个致吐风险(fngxin)等级先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用致吐风险等级致吐风险等级患者呕吐发生风险患者呕吐发生风险HIGH (高度致吐风险高度致吐风险)90%MODERATE (中度致吐风险中度致吐风险)30-90%LOW (轻度致吐风险轻度致吐风险)10- 30%MINIMAL (轻微致吐风险轻微致吐风险) 1500 mg/m 1500 mg/m2 2卡莫司汀卡莫司汀 250 mg/m 250 mg/m2 2阿霉素阿霉素60 mg/m60 mg/m2 2表阿霉素表阿霉素90 mg/m90 mg/m2 2异环磷酰胺异环磷酰胺 2000 mg/m 2000

3、 mg/m2 2六甲蜜胺六甲蜜胺氮烯咪胺氮烯咪胺氮芥氮芥丙卡巴肼丙卡巴肼( (口服口服) )链脲霉素链脲霉素卡铂卡铂顺铂顺铂 50 mg/m 75 mg/m 75 mg/m2 2伊立替康伊立替康长春瑞滨长春瑞滨 ( (口服口服) )阿霉素阿霉素表阿霉素表阿霉素环磷酰胺环磷酰胺1500 mg/m1500 mg/m2 2环磷酰胺环磷酰胺 ( (口服口服) )异环磷酰胺异环磷酰胺白消安白消安 4 mg/d 4 mg/d阿糖胞苷阿糖胞苷 1 g/m 1 g/m2 2阿扎胞苷阿扎胞苷白介素白介素-2 12-15 -2 12-15 万万U/mU/m2 2三氧化二砷三氧化二砷苯达莫司汀苯达莫司汀柔红霉素柔红

4、霉素洛莫司汀洛莫司汀卡莫司汀卡莫司汀250 mg/m250 mg/m2 2Vp-16 (Vp-16 (口服口服) )伊达比星伊达比星伊马替尼伊马替尼 ( (口服口服) )放线菌素放线菌素D D美法仑美法仑 50 mg/m 50 mg/m2 2甲氨蝶呤甲氨蝶呤 250-1000 mg/m250-1000 mg/m2 2替莫唑胺替莫唑胺 ( (口服口服) )氨磷汀氨磷汀 300 mg/m 300 mg/m2 2第7页/共51页第八页，共52页。第8页/共51页第九页，共52页。嗜铬细胞12延髓(yn su)的化学感受器 3第9页/共51页第十页，共52页。呕吐中呕吐中枢枢5-HT组胺组胺内啡内啡肽

5、肽乙酰乙酰胆碱胆碱GABAP物物质质多巴多巴胺胺Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.第10页/共51页第十一页，共52页。Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.多巴胺受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂多巴多巴-5-HT3受受体拮抗剂体拮抗剂NK1受体拮抗剂受体拮抗剂吩噻嗪类吩噻嗪类 丁酰苯类丁酰苯类 昂丹司琼昂丹司琼格拉司琼格拉司琼托烷司琼托烷司琼多拉司琼多拉司琼雷莫司琼雷莫司琼阿扎司琼阿

6、扎司琼帕洛诺司琼帕洛诺司琼 第二代第二代甲氧氯普胺甲氧氯普胺阿瑞吡坦阿瑞吡坦 福沙吡坦福沙吡坦沃氟匹坦沃氟匹坦卡索匹坦卡索匹坦第一代第11页/共51页第十二页，共52页。化疗药物同时通过中枢和外周两条通路作用于呕吐中枢：中枢通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度(god)聚集的NK-1受体，该通路主要与迟发性恶心呕吐均相关。外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性恶心呕吐相关。1.Hesketh PJ,et .Eur J Cancer.2003;39:1074-1080.2.Tavorath R,et al. Drugs. 1996;52(5)

7、:639-648.3.Diemunsch P,et al.Drugs. 2000;60(3):533-546.第12页/共51页第十三页，共52页。第13页/共51页第十四页，共52页。预期预期(yq)性呕吐性呕吐Anticipatory急性急性(jxng)呕吐呕吐Acute 迟发性呕吐(u t) Delayed化疗化疗24 hours具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续至少持续3天天Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化疗导致的恶心呕吐化疗导致的恶心呕吐这是卡铂、顺铂、环磷酰胺

8、（阿霉素）的呕吐强度图。由于药物随着时间推移仍会出现呕吐，所以这四种药物易引起延迟性呕吐。第14页/共51页第十五页，共52页。081224120化疗后时间（小时） 1.Hesketh PJ,et al.Eur J Cancer.2003;39:1074-1080.第15页/共51页第十六页，共52页。第16页/共51页第十七页，共52页。uCINV的发生的发生(fshng)机制、分类及影响因机制、分类及影响因素素u5-HT3拮抗剂的发展拮抗剂的发展(fzhn)u NK1拮抗剂的发展u CINV的治疗进展第17页/共51页第十八页，共52页。化疗药物射 线刺激嗜铬嗜铬细胞细胞释放5-HT5-H

9、T3受体5-HT3受体中枢神经系统催吐化学感受区上消化道传入迷走神经恶心呕吐5-HT3拮抗剂5-HT3拮抗剂阻断阻断第18页/共51页第十九页，共52页。分代分代英文名英文名通用中文名通用中文名（商品名）（商品名）研发与上市公研发与上市公司司首次上首次上市时间市时间上市国家上市国家国内国内上市时间上市时间第一代第一代短效短效5-HT3受体受体拮抗剂拮抗剂Ondansetron昂丹司琼昂丹司琼 ( 枢复宁枢复宁)葛兰素史克葛兰素史克1991英美英美1995Granisetron格拉司琼格拉司琼 (凯特瑞凯特瑞)罗氏罗氏1994美国美国1996Tropisetron托烷司琼托烷司琼 (呕必停呕必停

10、)诺华诺华1992瑞士瑞士1997Azasetron阿扎司琼阿扎司琼 (苏罗同苏罗同)日本吉富制药日本吉富制药1995日本日本1998Ramosetron雷莫司琼雷莫司琼 (奈西雅奈西雅)日本山之内日本山之内1996日本日本2003Dolasetron多拉司琼多拉司琼法国法国sanofi-aventis公司公司1997澳大利亚澳大利亚、美国、美国无无第二代第二代长效长效5-HT3受体受体拮抗剂拮抗剂Palonosetron帕洛诺司琼帕洛诺司琼瑞士瑞士Helsinn Healthcare2003美国美国2008目前目前FDAFDA批准上市批准上市(shng sh)(shng sh)的产品有的产品

11、有4 4个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼第19页/共51页第二十页，共52页。第二代5-HT3受体拮抗剂的特点(tdin)（Palonosetron 帕洛诺司琼）第二代5-HT3受体拮抗剂的特点：5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍药物血浆半衰期长达40小时临床(ln chun)疗效:对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂 对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻FDA批准的适应症中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐第20页/共51页第二十

12、一页，共52页。经经典典(jngdin)结结合合位位点点帕洛诺司琼特有帕洛诺司琼特有(t yu)新结新结合位点合位点28%19%5-HT3受体受体3D构型构型诱发诱发5-HT3受体内陷，受体结合位点减少受体内陷，受体结合位点减少54% ，从而发挥长效拮抗作从而发挥长效拮抗作用用帕洛诺司琼与帕洛诺司琼与5-HT3受体结合受体结合帕洛诺司琼帕洛诺司琼 3D构型构型22%第21页/共51页第二十二页，共52页。延迟延迟(ynch)(ynch)性呕吐性呕吐呕吐全程控制呕吐全程控制恶心程度恶心程度第二代第二代相当或优于相当或优于第一代第一代第二代第二代全面优于全面优于第一代第一代第22页/共51页第二十

13、三页，共52页。帕洛诺司琼提高帕洛诺司琼提高(t go)中度致吐化疗延迟性呕吐中度致吐化疗延迟性呕吐CR 14-19%CR:无呕吐和无解救无呕吐和无解救(jiji)药物药物Study 2:帕洛诺司琼 0.25 mg iv d1 vs 格拉( l)司琼 3mg iv d1中国223例III期临床欧洲570例 III期临床无地塞米松Study 1:帕洛诺司琼 0.25/0.75 mg iv d1 vs 昂丹司琼 32mg iv d1急性期(D1)81%:69%P=0.0085延迟期(D2-5) 74%:55%P0.05延迟期(D2-5)64%:50%P0.05延迟期(D2-5)42%:41%:29

14、%P0.05延迟期(D2-5)57%:45%P0.001帕洛诺司琼 0.75mg iv d1格拉司琼 40g/kg iv d1Study 3:帕洛诺司琼帕洛诺司琼 0.25mg d1+DEXVS 昂丹司琼昂丹司琼+DEXStudy 4:帕洛诺司琼帕洛诺司琼 0.75mg d1+DEXVS 格拉司琼格拉司琼+DEX12%12%第24页/共51页第二十五页，共52页。第25页/共51页第二十六页，共52页。第26页/共51页第二十七页，共52页。uCINV的发生机制、分类及影响(yngxing)因素u5-HT3拮抗剂的发展(fzhn)u NK1拮抗剂的发展拮抗剂的发展u CINV的治疗进展第27页

15、/共51页第二十八页，共52页。1.Hesketh PJ,et al.Eur J Cancer.2003;39:1074 -1080.2.Bergstrm M,et al.Biol Psychiatry.2004 May 15;55(10):1007-12.3.Hargreaves R.J Clin Psychiatry.2002;63 Suppl 11:18-24.第28页/共51页第二十九页，共52页。30示踪剂结合率低高阿瑞匹坦给药前， 示踪剂与NK-1受体广泛结合。1. Keller M et al. Biol Psychiatry. 2006;59(3):216223.给予阿瑞匹坦（

16、100mg/d，持续14d）后，小脑（左）和纹状体（右）；NK-1受体占用率达94%，示踪剂与NK-1受体结合率大幅下降给药前给药前给药后给药后第29页/共51页第三十页，共52页。31呕吐呕吐(u t)占有率预测占有率预测40 mg125 mg375 mg阿瑞匹坦的平均(pngjn)血浆谷浓度受体占有率受体占有率, %1. Adapted from Hargreaves R. J Clin Psychiatry. 2002;63(suppl 11):1824.第30页/共51页第三十一页，共52页。口服 NK-1拮抗剂阿瑞匹坦可预防急性和迟发性化疗所致恶心和呕吐：2项随机(su j)双盲安慰

17、剂对照试验的汇总数据Warr DG, Grunberg SM, Gralla RJ, et al.Eur J Cancer. 2005;41:1278-1285.第31页/共51页第三十二页，共52页。331.Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-1285.随机、平行、多中心、双盲、安慰剂对照试验实体瘤患者 (例如， 呼吸系统(h x x tn)、泌尿生殖与消化系统)未接受过顺铂接受包括顺铂接受包括顺铂 70 mg/m2化疗方案的所有患者化疗方案的所有患者(n=1,099)阿瑞匹坦方案阿瑞匹坦方案(阿瑞匹坦,、5-HT3 受体拮抗剂以及 皮质类固醇

18、)(n=547)阳性对照方案阳性对照方案(5-HT3 受体拮抗剂以及皮质类固醇)(n=552)第32页/共51页第三十三页，共52页。阿瑞匹坦方案阿瑞匹坦方案 (n=547)阿瑞匹坦阿瑞匹坦 125 mg PO阿瑞匹坦阿瑞匹坦 80 mg PO qd昂丹司琼氢氯化物 32 mg IV地塞米松12 mg PO地塞米松 8 mg PO qd阳性对照 (n=552)安慰剂昂丹司琼氢氯化物32 mg IV地塞米松 20 mg PO地塞米松 8 mg PO bid第1天第2天第3天第4天34使用阿瑞匹坦和皮质类固醇的安慰剂，以维持盲态。阿瑞匹坦是 CYP3A4 的中度抑制剂和诱导剂，可导致地塞米松血浆浓

19、度(nngd)升高；在使用阿瑞匹坦方案时应降低地塞米松剂量。PO=经口； IV=静脉内； qd=每天一次； bid=每天两次。 1. Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-1285.第33页/共51页第三十四页，共52页。35=21%(P0.001)=13%(P0.001)a无呕吐，且未使用救助(jizh)药物。1.Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-1285.第34页/共51页第三十五页，共52页。36=22%(P0.01)=13%(P0.01)=22%(P0.01)1.Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-1285.第35页/共51页第三十六页，共52页。37=6%(P0.05)=2%(P=NS)=8%(P0.01)a最大恶心( xn)视觉模拟量表 (VAS) 评分6 / 7 确定.1.W