tj大鼠静脉重复给药天毒性试验胡金芳PPT学习教案

1、会计学1tj大鼠静脉重复给药天毒性试验胡金芳大鼠静脉重复给药天毒性试验胡金芳试验背景试验背景1 1试验结果试验结果3 3试验结论试验结论4 4试验方法试验方法2 27 7第1页/共20页基本原则基本原则：成分清晰纯净度高疗效有充分证据毒副作用明确中药注射剂中药注射剂 特点：特点：成分复杂未知水中不稳定和不溶性微粒问题：局部栓塞性损伤和坏死，如肉芽肿、微血管阻塞、炎症反应等临床使用环节问题多：发烧用清开灵，感冒用双黄连，心血管疾病用香丹针过敏原多疗效不确切不良反应事件多注射剂注射剂 第2页/共20页第3页/共20页1不管是西药还是中药，都会有毒副作用和不良反应，国内外均如此。不管是西药还是中药，

2、都会有毒副作用和不良反应，国内外均如此。2中药注射剂的不良反应之所以争议大，主要在于大多数中药注射剂不良反应类型的不确定性以及不良反应发生率的数据缺乏，前者会造成抢救的复杂性以及结果的不可控，后者会增加临床应用的风险。中药注射剂的不良反应之所以争议大，主要在于大多数中药注射剂不良反应类型的不确定性以及不良反应发生率的数据缺乏，前者会造成抢救的复杂性以及结果的不可控，后者会增加临床应用的风险。第4页/共20页中药注射剂突破了传统剂型，直接进入体循环，较传统剂型，风险明显加大；传统用药经验对注射剂处方组成配伍及配比的指导作用有限，需要通过充分研究阐明其安全性、有效性，保证其质量可控性。第5页/共2

3、0页临床治疗有效率。n临床不良反应：临床不良反应：偶见皮肤红痒感，停药后消失；未见严重不良反应第6页/共20页均应采用啮齿类、非啮齿类两种动物第7页/共20页第8页/共20页大鼠重复给药毒性试验-试验方法u实验动物: SD大鼠，SPF级，雌雄各半，4-5周龄 。u给药途径: 静脉缓慢推注u给药体积：6ml/kgu给药周期: 每天给药1次，连续静脉注射给药3个月，停药恢复观察30天。 u试验剂量设计组别剂量（g生药/kg）浓度临床拟用倍数动物数对照组00016/16低剂量3临床用浓度4.216/16中剂量9临床3倍浓缩12.716/16高剂量30临床10倍浓缩42.316/16第9页/共20页大

4、鼠重复给药毒性试验-试验方法第10页/共20页大鼠重复给药毒性试验-试验结果u一般观察： 给药期间尿液色黄尿液色黄，停药后尿液颜色即恢复正常，从药物性状和临床表现推测，黄色尿液为供试品排泄供试品排泄的结果，非药物毒性。 其余大鼠精神状态、外观体征、给药部位、行为活动、腺体分泌、呼吸等无异常表现。 但由于该药物具有明显的活血化瘀作用，所以在给药后按压按压止血时间要有所延长止血时间要有所延长。 第11页/共20页大鼠重复给药毒性试验-试验结果刺激反应检查结果：给药部位未见红、肿、溃烂、硬痂等刺激症状；组织病理学检查未见明显异常体重、进食量检查：均未见与药物相关性异常变化。尿液生化检查：均未见与药物

5、相关性异常变化。血液生化、电解质检查：均未见与药物相关性异常变化。血液学、凝血功能检查： 白系：WBC，N%、M%，L% 红系：RBC、HGB、HCT、MCV、MCH、MCHC；Ret% 凝血功能：PLT 第12页/共20页大鼠重复给药毒性试验-试验结果大体剖检、脏器重量及系数检查： 脾脏重量及系数，存在量效关系； 停药后能基本恢复正常。给药期结束及恢复期结束肝脏、脾脏脑系数变化表（g/g脑重）时间时间性别性别项目项目空白对照空白对照低剂量低剂量中剂量中剂量高剂量高剂量给药给药期结期结束束雄雄肝肝5.371 0.2764.995 0.597 5.334 0.427 5.951 0.756 脾脾

6、0.491 0.1160.421 0.053 0.621 0.078*0.790 0.047*雌雌肝肝3.723 0.2853.440 0.288*3.703 0.317 4.156 0.491*脾脾0.372 0.0790.356 0.081 0.444 0.062*0.520 0.082*恢复恢复期结期结束束雄雄肝肝5.987 0.6455.988 1.267 6.787 1.204 6.301 0.568 脾脾0.422 0.1010.409 0.051 0.526 0.060 0.569 0.099*雌雌肝肝4.531 0.6063.869 0.737 4.032 0.255 3.75

7、1 0.275*脾脾0.275 0.0520.272 0.032 0.315 0.024 0.283 0.034 第13页/共20页大鼠重复给药毒性试验-试验结果组织病理学检查：组织病理学检查：肝、脾、淋巴结中的巨噬细胞吞噬棕黄色物质，高、中剂量组，具有剂量相关性；恢复期结束检查时病变有所减轻甚至消失；低剂量组脾、淋巴结中的巨噬细胞吞噬棕黄色物质；停药恢复1个月检查，上述病变有所减轻甚至消失 肾小管上皮细胞内有棕黄色物质沉积停药恢复1个月检查，上述病变有所减轻甚至消失供试品为棕黄色澄明液体巨噬细胞强大的吞噬能力，可以直接识别和黏附异物，并将其吞噬上述症状为：上述症状为：机体免疫系统防御功能的体

8、现机体免疫系统防御功能的体现肾脏代谢后在肾小管上沉积所致肾脏代谢后在肾小管上沉积所致第14页/共20页肝：肝血窦中枯否氏细胞吞噬棕黄色物质脾：红髓中部分巨噬细胞轻度增大并吞噬棕黄色物质第15页/共20页淋巴结：巨噬细胞轻度增生，少量吞噬棕黄色物质肾：部分肾小管上皮细胞内有棕黄色物质沉积第16页/共20页大鼠重复给药90天毒性试验-实验结论除大鼠尿液色黄外，大鼠精神状态、外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸等无异常表现；过敏、刺激检查结果阴性；高剂量组Ret%升高，RBC、HGB、HCT、MCV、MCH、MCHC、PLT指标降低，均可能与本品自身具有活血化瘀药理作用有关。高剂量组N%、M%指标升高

9、，WBC、L%指标降低，脾脏重量或系数升高，肝、脾、淋巴结中见巨噬细胞吞噬棕黄色物质，可能与本品自身具有免疫调节药理作用有关；上述症状可能是药物自身药理作用所致；活血化瘀和免疫调节是脓毒症治疗的基本原则。结合多年临床用药的ADR报道情况，综合考虑该药物临床风险较低、可接受。NOVEL为中剂量（9g生药/kg），为临床拟用剂量（生药/kg）的倍，本实验结果提示TJ1528临床大剂量长期使用中应监控血液学指标。第17页/共20页食蟹食蟹猴重复给药毒性猴重复给药毒性1）血液学检查给药组动物RBC、HGB、HCT轻微降低，变化幅度轻微且未低于正常值下限，给药29、60天高剂量组动物N比例与数量升高、L比例降低，N、L比例倒置，给药90天其N、L比例及数量恢复正常2）脏器重量检查给药结束高剂量组动物肝脏湿重及系数偏高，中、高剂量组脾脏湿重及系数偏高3）中、高剂量组肝、脾、较远和给药相关淋巴结中的巨噬细胞吞噬棕黄色物质大鼠及食蟹猴长期毒性试验，两种属均出现