质量标准的变更研究思路

1、质量标准的变更研究思路 主讲人：李志万讲习组成员：陈海峰、张宁药品审评中心2006年11月 一、前言二、标准变更原因及基本要求三、单纯性质量标准变更及研究思路四、其它变更引起的标准变更及研究思路五、小结 质量标准的变更研究思路 一、前言1、药品质量控制体系2、质量标准在药品质量控制体系中 的作用 1 药品质量控制体系药品质量药品质量控制体系控制体系 源头质量控制源头质量控制（起始原料、试剂质量控制）（起始原料、试剂质量控制）过程质量控制过程质量控制（GMPGMP、SOPSOP）终点控制终点控制（质量标准等）（质量标准等） 本文所涉及的质量标准药品注册标准，包括质量标准附件不包括临床研究用质量标

2、准等其它标准 2 质量标准作用 是保证产品质量的重要组成部分 是检验药品质量合格与否的依据 质量研究的高度总结 提供质量研究的基本信息 二、标准变更原因及基本要求（1） 质量标准变更原因（2）质量标准变更的基本要求 质量标准变更原因 1 新的认识2 产品数据的积累3 原料、工艺或辅料变更4 标准提高5 不同国家地区标准的统一要求6 相关法定要求发生变化1 新的认识 随着药品使用范围的扩大以及人们对药物研究、认识的加深等，为更好的表征药品的安全、有效，标准中部分项目、限度需要调整。例：盐酸二甲双胍之已知杂质双氰胺 随着产品质量数据的积累、以及生产工艺的放大、稳定和成熟，标准中部分项目、限度也可能

3、需要调整。 例：某注射液原批准注册标准中性状为无色的澄明液体，现根据规模化生产后产品实际情况拟改为无色至几乎无色的澄明液体。 2 数据的积累 因生产的需要，原料、工艺或辅料有时有所变更，这些变更将会导致样品中杂质种类、含量变动，辅料变更还可能影响到检查方法的适用性，此时也需要对检查方法和质量标准进行变更。 例：某产品原处方使用右旋糖酐40，现申请变更为L-精氨酸和甘露醇。 3 原料、工艺或辅料变更 4、标准提高 原标准检测项目不完善，检测方法落后，应进行标准的提高（变更）工作，以保持标准的先进性以及对产品质量控制的全面性；部分标准存在错误。 例 某注射粉针原料稳定性差，但无有关物质检查项。 例

4、 部分生化制剂标准中含量检测方法的专属性，无相应的活性检测等。 5 不同国家/地区标准的统一要求 某些国际大型制药企业产品在多国上市，为保持产品质量一致性，方便管理，需要对注册标准进行变更。 例，某公司口服制剂因欧洲管理部门对该类制剂要求有更新，该公司向SFDA提出对进口我国进标准进行相应变更的申请。 6相关法定要求发生变化 例 2005版药典修订了糖浆剂糖用量，同时对微生物进行控制。 例 细菌内毒素判定标准由“不得过.”修订为“应小于.” （二）质量标准变更基本要求总体要求： 标准化变更不应降低对药品质量保证，除非有相关研究结果支持变更后所导致的质量变动（降低）在可接受范围内。 1、相应的物

5、质、技术支持2、针对性的研究、综合分析、评估变更 对药品质量、安全性、有效性的影响3、研究用样品4、申请人是标准变更研究和评估工作的 主体三、单纯性质量标准变更情况 及研究思路（一）质量标准变更分类（二）类质量标准变更研究思路（三）类质量标准变更研究思路 质量标准变更的内容 项目变更、限度变更、方法变更、有效期变更、规格变更、包材变更、贮藏变更、处方变更等 （一）单纯的质量标准变更分类类变更 加强样品质量控制的标准变更 质量标准的其他变更类变更 放宽标准的变更 检查方法的变更（二）质量标准化类变更 加强药品质量控制的标准变更1、严格限度2、增加检查项目和限度3、改变药品性状4、改变鉴别方法 1

6、、严格限度例 根据多批次生产验证，提高标准中对水分、有关物质等指标的要求。注意 限度修订一般基于一定批次产品的检测数据，及相关的官方标准及/或相关技术指导原则。2、增加检查项目和限度 研究工作需重点是对新方法进行验证 限度的制定基于一定批次产品的检测数据，及相关的官方标准及/或相关技术指导原则 3、性状变更 原料药或药品自身没有发生任何变化，性状变更是为了对原料药或药品描述更加科学和准确。 此类变更通常不需要进行研究验证工作。 对于因处方、制备工艺等变更引起的药品颜色、形状等性状变化不属于此类变更的范畴 4、鉴别方法变更 由专属性较差的方法变更为专属性较好的方法。 在原有鉴别方法基础上增加一种

7、鉴别方法。 研究工作重点：对变更后鉴别方法的专属性进行验证。 质量标准II类变更 其他变更1、随国外药典或企业标准版本的更新或增补而引起的标准变更。2、变更现有鉴别方法，其专属性维持不变。 1 随国外药典或企业标准版本的更新或增补而引起的标准变更 研究工作点：考察更新后药典版本对原料药或药品的适用性 2 变更现有鉴别方法，其专属性维持 不变。 例 TLC HPLC 研究工作需要重点对变更后鉴别方法的专属性进行验证。 （三）质量标准III类变更1、放宽原料药或药品控制限度。2、变更原料药或药品标准中有关物质、溶出度、释放度、含有测定等检验方法。 此类变更一般认为可能对药品质量、安全性、有效性产生

8、较显著的影响，需要进行全面的研究和验证。 1、放宽限度 前提：非工艺、处方等改变所致 新限度应与相关的官方标准及/或相关技术指导原则一致 提供详实依据说明放宽质量标准中限度后不会导致药品质量可控性降低。 例1 某药品申请将原标准中干燥失重限度由1.0增大至2.0，此时需提供相关资料说明： 限度放宽原因 说明限度放宽对药品的安全性、稳定 性、有效性有无影响。 对其制剂有无影响。 例2 某药品申请将原标准中有关物质限度由1.0增大至1.5，此时需说明： 限度放宽原因。 杂质定性、定量资料、安全性资料。 限度放宽对药品的安全性、稳定性 有无影响。 放宽原料或药品控制限度 因检测方法灵敏度提高所导致的

9、限度（放宽）变更，可通过不同方法对一定数量批次产品的对比研究，拟定合理的限度。 2、删除质量标准中项目 前提：非工艺、处方等变更所致。 研究工作：提供详实依据说明删除质量标准中项目后不会导致药品质量可控性降低。 例 某企业依据某原料药试生产两年来的数据积累，认为药品性质稳定，在标准确定的贮藏条件和包装情况下，某已知杂质基本未检出，现提出申请要求删除标准中某已知杂质检查项。 补充申请对杂质产生机理进行了分析，提供了杂质检查方法学验证资料、后续稳定性考察结果、多批样品检测报告。 3、变更标准中有关物质、溶出度、释放度、分量等检验方法 原料药或药品标准中的检验方法变更对药品质量也可能产生重要影响。研

10、究工作 说明变更必要性 提供详细的验证资料 检查方法的变更方法的选择注意事项： 科学性、可行性和实用性的统一。 标准中不同项目、方法的互补性与对比性。方法选择依据： 理论依据 文献依据 试验依据 提倡采用具有更高灵敏度、更高专属性、更快捷的新分析方法。 例1 溶出/释放度检查装置的变更 药品的溶出度/释放度测量方法的变更 溶出度/释放度限度变更 例2 杂质检查方法的变更 进行不同方法对同批样品的杂质种类、相对应杂质含量、杂质总量对比研究。 对于有毒杂质，更应关注新方法的专属性和灵敏度。 标准变更不能降低对药品质量的控制性。进行详细分析研究，提供支持性资料。提倡加强对药品质量控制的标准变更。 四

11、、 其他变更所导致的质量标准 变更研究思路（一）关联变更（二）原料药制备工艺改变导致的标准变更及研 究思路（三）制剂工艺改变导致的标准变更及研究思路（四）制剂处方改变导致的标准变更及研究思路（五）规格改变导致的标准变更及研究思路 其他变更所导致的质量标准变更研究思路 基本要求变更不应对药物质量、安全性、有效性产生负面影响。 （一）关联变更1 定 义2研究思路本文仅对于与质量标准变更有关的关联变更进行讲述。关联变更按照 最严格要求进行研究IIIIIIIIIIIIIII （二）原料药制备工艺改变导致的 标准变更及研究思路 1、变更情况 2、基本研究思路 3、变更与质量标准 1 变更情况变更试剂、起

12、始原料的来源，而不变更其 质量提高试剂、起始原料、中间体的质量标准变更起始原料、溶剂、试剂及中间体质量 标准反应条件变更制备路线变更其他变更 变更分类及具体要求见原料制备工艺变更讲稿 2、基本研究思路重点考察变更前后原料药质量是否 一致。结合变更分类情况进行相应研究。 原料药质量比较研究主要内容： 杂质研究、物理性质研究。 部分情况下还需考察原料药结构、异构体或类似物的比例、稳定性等。 3、变更与标准起始原料/溶剂/试剂质量标准或来源变更中间体（非最后一步中间体）的标准变更最后一步中间体/药品品质变化？药品质量控制体系质量标准修订？例1 某原料改变了起始原料供应商，原料质量标准相应有所变化，含

13、量限度由原98-102下降至90102。 研究工作？ 例2 某原料药改变了制备工艺，由甲苯代替苯，并申请删除质量标准中苯检查项。 研究工作？ 工艺条件变更、制备路线变更最后一步中间体标准变更等药品结构、杂质、溶剂残留、物理性质是否变化？ 质量标准修订？ 例3 某原料药水解工艺条件原为20-30，现改为40-45，缩短了反应时间。 研究工作？ 例4 某原料药改变了精制工艺，改善了样品性状（颜色）。 研究工作？ 例5 某原料药原为六步反应，现从市场上购得最后一步中间体直接制备。 研究工作？ （三）制剂工艺改变导致的标准变更 及研究思路变更主要内容1、变更生产设备2、变更生产工艺条件3、变更药品生产

14、过程质量控制方法及限度4、关联变更 制剂工艺改变导致的标准变更及研究思路 基本要求变更制剂工艺不应对药物质量、安全性、有效性产生负面影响。基本研究思路 结合变更分类情况进行相应研究。 II类变更 证明变更对产品品质不产生影响。 III类变更 证明变更对产品品质不产生负面影响。 变更分类及具体要求见制剂处方制备工艺变更研究思路讲稿 药品质量、有效性、稳定性？ 制剂工艺条件变更 质量标准修订？ 例1 某制剂改变了其外形。 研究工作 溶出/释放度 标准修订 例2 某口服固体制剂由原干法制粒改为湿法制粒。 研究工作有关物质、溶出/释放度、稳定性等 标准修订（修订杂质检查方法） 例3 某乳剂为降低工艺对

15、主药稳定性的影响改变了原料药加料次序。 研究工作 乳粒粒径、稳定性、有关物质等 标准修订（四） 制剂处方改变导致的标准变更 及研究思路 基本要求变更制剂处方不应对药物质量、安全性、有效性产生负面影响。基本研究思路 同制剂工艺变更研究思路 变更分类及具体要求见制剂处方制备工艺变更研究思路讲稿 例1 某药物为改善外观，增加着色剂。研究工作： 着色剂安全性、着色剂对本品质量控制、溶出、稳定性影响等。 结果：标准中溶出度检查方法由UV法HPLC法 例2 某注射剂原处方使用右旋糖酐40，现申请变更为L精氨酸和甘露醇。研究工作： 处方、工艺、新辅料对本品质量控制、稳定性影响等。 结果：修订质量标准杂质检查

16、方法。 例3 某口服缓释制剂变更释药控释性 辅料。研究工作： 处方、工艺、质量研究、稳定性等。 结果：修订质量标准释放度限度。 （五）规格改变导致的标准变更及 研究思路 基本要求变更制剂规格不应对药物质量、安全性、有效性产生影响。 规格改变可能会导致原质量标准检测方法的适用性。例1 某药品增加规格制剂拟仍使用原注册标准。例2 某原料药制剂项下原为XXX片剂，现拟增加XXX注射液。 研究工作：有关物质、含量、溶液澄清度与颜色、重金属等。 标准修订：严格有关物质/溶液澄清度颜色/重金属限度、提高含量要求。 例3 某注射级别原料药拟增加无菌分装制剂。 研究工作：热原或细菌内毒素、无菌检查。 标准修订：增订细菌内毒素、无菌检查项。 小 结标准变更不能降低对药品质量的控制进行样