急性早幼粒细胞白血病APL中国诊疗指南

1、会计学1急性早幼粒细胞白血病急性早幼粒细胞白血病APL中国诊疗指中国诊疗指南南第1页/共34页12345年龄年龄此前有无血液病史（主要指此前有无血液病史（主要指MDS、MPN等）等）是否为治疗相关性是否为治疗相关性(包括肿瘤放疗、化疗包括肿瘤放疗、化疗)有无重要脏器功能不全(主要指心、肝、肾功能）有无髓外浸润(主要指中枢神经系统白血病CNSL)1病史采集及重要体征第2页/共34页实验室实验室检查检查骨髓细胞形态学骨髓细胞形态学( (包括细包括细胞形态学、细胞化学、组胞形态学、细胞化学、组织病理学织病理学) )血常规、血生化、出凝血检查血常规、血生化、出凝血检查免疫分型免疫分型细胞遗传学细胞遗传

2、学t(15;17) 分子学检测：分子学检测：PML-RARPML-RAR ( (或少见的或少见的PLZF-RARPLZF-RAR 、NuMA-RARNuMA-RAR 、NPM-RARNPM-RAR 、Stat5bStat5bRARRAR ) )融合基因、融合基因、FLT3-FLT3-ITDITD基因突变基因突变2实验室检查第3页/共34页第4页/共34页第5页/共34页APL能耐受以蒽环类能耐受以蒽环类为基础化疗者为基础化疗者*不能耐受以蒽不能耐受以蒽环类为基础化环类为基础化疗者疗者低低/中危组中危组(诱导前外周诱导前外周血血WBC 10 109/L)高危组高危组(诱导前外周诱导前外周血血WB

3、C 10109/L)ATRAATO 治疗治疗a* * 化疗起始时间：化疗起始时间： 低危组患者可于低危组患者可于ATRA诱导诱导72小时后开始，但高危小时后开始，但高危组患者可考虑与组患者可考虑与ATRA诱导同时进行诱导同时进行诊断诊断诱导治疗诱导治疗骨髓骨髓评价评价初始诱导失败初始诱导失败患者的治疗患者的治疗完全完全缓解缓解巩固巩固治疗治疗ATRAATO巩巩固治疗固治疗6个疗程个疗程 临床研究 Allo-HSCT诱导治疗诱导治疗见见APL-2诱导治疗诱导治疗见见APL-3APL-1巩固治疗巩固治疗具有典型的具有典型的APL细胞形态细胞形态学表现：学表现：l细胞遗传学检查细胞遗传学检查t（15

4、；17）阳性）阳性l分子生物学检查分子生物学检查PML-RAR 阳性阳性a 药物使用剂量（根据患者具体情况适当调整）：药物使用剂量（根据患者具体情况适当调整）： ATRA 20mg/m2/d po至血液学完全缓解至血液学完全缓解 ATO 0.16mg/kg/d ivgtt至血液学完全缓解至血液学完全缓解第6页/共34页* * 骨髓评价一般在第骨髓评价一般在第46周、血细胞计数恢复后进行。周、血细胞计数恢复后进行。 此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程后判断此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程后判断 巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解（定性或定量巩固治疗的目标是获

5、得分子生物学缓解（定性或定量PCR转阴）转阴）低低/中危组中危组(诱导前诱导前外周血外周血WBC 10 109/L)ATRA+ IDA/DNR+ ATO aATRA + IDA/DNR a初始诱初始诱导失败导失败骨髓骨髓评价评价*完全完全缓解缓解巩固治疗巩固治疗 维持治疗维持治疗见见APL-4 临床研究 Allo-HSCT初始诱初始诱导失败导失败骨髓骨髓评价评价*完全完全缓解缓解ATRAb + IDA 8-12mg/m2/d或或DNR 45-90mg/m2/d3d 共共2疗程疗程维持治疗维持治疗见见APL-4 ATO再诱导再诱导 Allo-HSCTAPL-2a 诱导治疗诱导治疗药物使用剂量：药

6、物使用剂量： ATRA 20mg/m2/d po至血液学完全缓解至血液学完全缓解 ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液学完全缓解至血液学完全缓解 IDA 8-12mg/ m2/d iv第第2, 4, 6,或第或第 8 天天 DNR 45-90mg/ m2/d iv第第2, 4, 6或第或第 8 天天b 巩固治疗每一疗程：巩固治疗每一疗程：ATRA 20mg/ m2/d 口服口服14天天 诱导治疗能耐受以蒽环类为基础化疗者能耐受以蒽环类为基础化疗者ATRAb + IDA 8-12mg/m2/d或或DNR 45-90mg/m2/d3d 共共2疗程疗程第7页/共34页巩固治疗巩固治疗高

7、危组（诱导前高危组（诱导前外周血白细胞外周血白细胞 10109/L或或FLT3-ITD阳性）阳性）ATRA + ATO + IDA或或DNR aATRA + IDA aATRA + DNR (Ara-C) a完全完全缓解缓解骨髓骨髓评价评价*初始诱导失败初始诱导失败患者的治疗患者的治疗ATRAb + IDA 8-12mg/ m2/d 或或DNR 45-90mg/ m2/d 3d+ Ara-C 150mg/ m2/d 7d 共共2疗程疗程 ATRAb + HHT 4mg/ m2/d 3d + Ara-C 1g/ m2 q12h 3d 1疗程疗程 无砷剂者无砷剂者含砷剂者含砷剂者 ATO再诱导再诱

8、导 Allo-HSCT临床研究临床研究 Allo-HSCT巩固后治疗巩固后治疗见见APL-4APL-3能耐受以蒽环类为基础化疗者能耐受以蒽环类为基础化疗者诱导治疗a 诱导治疗诱导治疗药物使用剂量：药物使用剂量： ATRA 20mg/m2/d po 至血液学完全缓解至血液学完全缓解 ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液学完全缓解至血液学完全缓解 IDA 8-12mg/ m2/d iv 第第2, 4, 6,或第或第 8 天天 DNR 45-90mg/ m2/d iv 第第2, 4, 6或第或第 8 天天 Ara-c 150mg/ m2/d iv 第第1-7天天 b 巩固治疗每一疗程：

9、巩固治疗每一疗程：ATRA 20mg/ m2/d 口服口服14天天 * * 骨髓评价一般在第骨髓评价一般在第46周、血细胞计数恢复后进行。周、血细胞计数恢复后进行。 此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程后判断此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程后判断 巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解（定性或定量巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解（定性或定量PCR转阴）转阴）第8页/共34页LPA 96 PFSLPA 96 EFS according to presenting WBC count高WBC患者复发率高LPA 96_Blood_1999第9页/共34页LPA96和

10、LPA99诱导治疗均采用AIDA方案（ATRA+IDA）LPA96没有根据复发危险度进行分层巩固治疗LPA99根据患者危险度分层，中高危患者加用ATRA；并加大了化疗剂量MTZ （米托蒽醌）在巩固中仅有1个疗程，且在LPA99中未加量，其余2个疗程中IDA加量，说明设计方案时，研究者对IDA长期生存优势的信心。LPA 99_Blood_2008第10页/共34页LPA99中5年累计复发率（CIR）和无病生存率（DFS）分别为11%和84%。这一结果优于LPA 96研究的结果（P 值分别为0 .017及 0.03）LPA 99_Blood_2008第11页/共34页LPA 99_Blood_20

11、08不同危险度患者的复发率。5年低、中、高危患者，累计复发率（CIR）分别为3%、8%、26%。三者间P150mg/dL，PT和和APTT值接近正常值接近正常 每日监测每日监测DIC直至凝血功能正常直至凝血功能正常 一般不推荐白细胞分离术一般不推荐白细胞分离术应考虑停用应考虑停用ATRA，并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽，并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松早使用地塞米松(10mg bid 大于大于2周周)直至低氧血症解除直至低氧血症解除 中/低危组患者 高危组患者 或复发患者 3次预防性鞘内治疗次预防性鞘内治疗 6次预防性鞘内治疗次预防性鞘内治疗 a.警惕分化综合症的发生（通常

12、在初诊或复发时，与白细胞警惕分化综合症的发生（通常在初诊或复发时，与白细胞10109/L并持续增长相关。表并持续增长相关。表 现为发热、气促、现为发热、气促、低氧血症、胸膜或心包周围渗出）低氧血症、胸膜或心包周围渗出）b.治疗前：心电图评估治疗前：心电图评估QTc间期延长；血电解质（间期延长；血电解质（Ca,K,Mg）和肌酐）和肌酐治疗期间：维持治疗期间：维持K离子浓度离子浓度4mEq/dL；维持；维持Mg浓度浓度1.8mg/dl重新评估患者绝对重新评估患者绝对QTc间期间期500 ms支持治疗支持治疗第25页/共34页APL-8第26页/共34页第27页/共34页LPA96和LPA99诱导治

13、疗均采用AIDA方案（ATRA+IDA）LPA96没有根据复发危险度进行分层巩固治疗LPA99根据患者危险度分层，中高危患者加用ATRA；并加大了化疗剂量MTZ （米托蒽醌）在巩固中仅有1个疗程，且在LPA99中未加量，其余2个疗程中IDA加量，说明设计方案时，研究者对IDA长期生存优势的信心。LPA 99_Blood_2008第28页/共34页LPA 99_Blood_2008不同危险度患者的复发率。5年低、中、高危患者，累计复发率（CIR）分别为3%、8%、26%。三者间P.0001。如何进一步降低高危组复发率？如何优化中低危治疗方案？第29页/共34页高危患者4年的复发率（CIR）： L

14、PA99 27% LPA2005 14% P=0.03LPA 2005_Blood_2010第30页/共34页虽然两方案在OS上的数据没有达到统计学差异，但是经过经多元分析发现LPA2005是DFS的有利因素 (P=.04)，此外有利因素还有低危患者（ P.001 ）、女性（ P=.04 ）。LPA 2005_Blood_2010第31页/共34页第32页/共34页APL-4高危组高危组中中/低危组低危组 ATRA 20mg/m2/d14d，间，间歇歇14天天(第第1月月) ATO 0.16mg/kg/d14d，间，间歇歇14天后同等剂天后同等剂 量量14d(第第2-3月月) 共完成共完成5个

15、循环周期个循环周期 ATRA 20mg/m2/d14d，间歇，间歇14天天(第第1月月) ATOb 0.16mg/kg/d14d，间，间歇歇14天后同等剂量天后同等剂量14d(第第2-3月月) MTX 15 mg/m2/w 4w或者或者6-MP c 50 mg/m2/d 2-4W(第第3月月) 共完成共完成5个循环周期个循环周期a 采用定性或定量采用定性或定量PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因方法检测患者骨髓细胞的融合基因(主要是主要是PML-RAR )，证实是否达到分子水平缓解，证实是否达到分子水平缓解b ATO和口服砷剂复方黄黛片均已获得和口服砷剂复方黄黛片均已获得SFDA通过治疗通过治疗APL，但目前循证医学证据多来自于三氧化二砷，但目前循证医学证据多来自于三氧化二砷c 6-MP应用建议根据患者肝功能的状况及肝脏的耐受程度进行调整。应用建议根据患者肝功能的状况及肝脏的耐受程度进行调整。d 2年内每年内每3个月采用个月采用PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因方法检测患者骨髓细胞的融合基因检测骨检测骨髓细胞髓细