北大医学院细胞应答

1、1会计学北大医学院细胞应答北大医学院细胞应答细胞免疫应答(Cellular Immune Responses)免疫应答(immune response)免疫细胞因对抗原的特异识别而活化,增殖,分化, 最终形成效应细胞,并通过其所分泌的抗体或者细胞因子表现出一定生物学效应的过程.启动阶段 Mf 清除(固有免疫) Ag DC/Mf 淋巴结 (诱导特异性T&B)增殖 activation and proliferation Ag特异性T/B的克隆选择和扩增效应阶段调节复原Immunoregulation免疫应答的基本过程获得性免疫应答的启动1. DC (resting) DC活化 淋巴结(D

2、C: MHC-II/B7 ) Ag/TNF-a Ag processing&presentation TNF-a2. Resting Mf(MHC/B7 ) Activated Mf DC activating LPS, IFN-g Ag processing&presentation3. Soluble Ag, 皮下内皮（调理素）淋巴结(DC/ Mf)血液中脾(Mf)DC启动获得性免疫应答被膜输出淋巴管外 来 抗 原 的 捕 获 与 递 呈 局 部 组 织引流淋巴管树突细胞异物抗原输入淋巴管皮质淋 巴 结蛋白质抗原的处理与递呈内源性抗原递呈途径 (I类抗原）外源性抗原递呈途径

3、 （II类抗原）*是细胞内或细胞外合成的抗原肽TAPMHCI分子的合成 MHCI，2m 和抗原肽的组装运输至膜表面短肽内源性蛋白 细 胞 核 CD8 T 细胞APCB7CD281234 MHC-I 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径MHC-ICD8TCR抗原肽蛋白酶体内源性抗原递呈途径 细胞内合成的蛋白质抗原在胞浆内被蛋白酶体裂解为小的肽段，通过TAP转运至内质网中。在此具有一定基序的肽段与MHC-Ia 和b2m结合并通过高尔基体被递呈于细胞表面。CD8+的T细胞通过其TCR和CD8分子识别MHC-I/抗原肽复合分子。 MHC-I 抗原抗原递呈途径（class I antigen presen

4、tation pathway）自身蛋白（功能/结构） 降解成单个氨基酸 TAP合成微生物蛋白 内质网（+MHC-I） 高尔基体（I类） 细胞表面 细 胞 核 CD4 T 细胞APCB7CD285 MHC-II 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径MHC-II分子的合成a,b链和不变链的运输运输至膜表432溶酶体吞噬体CD4TCR抗原肽1外源性递呈途径 细胞内质网中合成的MHC-IIa 和 b 链与不变链首先组装。 抗原递呈细胞（APC）获取外源性抗原之后形成吞噬体，随后与溶酶体融合为吞噬溶酶体，溶酶体酶在此将外来抗原裂解为肽段。随后吞噬溶酶体与含有MHC-II分子的内体融合，具有适当基序的肽段得

5、以与MHC-II分子结合，并与之一起表达于细胞表面。CD4+的T细胞通过其TCR和CD4分子识别MHC-II/抗原肽复合分子。 MHC-II 抗原递呈途径（class II antigen presentation pathway）*CLIP, class II-associated invariant chain peptide外源性抗原吞噬体溶酶体吞噬溶酶体MHC-II+恒定链（内质网中）MHC-II+CLIP（胞内小体）MHC-II，-CLIP，+ 肽细胞表面融合融合（ II 类）T细胞的活化（细胞对Ag的识别）T - APC的黏附TCR MHC/Peptide的识别共刺激因子，第二信号

6、信号传导（转导）特异性细胞的活化，增殖和分化T - APC的黏附*T细胞表面有多种黏附分子(adhesion molecules)*黏附分子有整合素家族和Ig超家族的一些成员*维持T/APC短暂的相对稳定结合CD4MHC-IITCR/CD31ICAM-1B7-1B7-2LFA-1LFA-1ICAM-3LFA-3B7-1CD28CD28LFA-1ICAM-3CD22参与 T 细胞活化的膜表面分子T细胞APCCTLA-4T细胞与APC的附着TCR MHC/Peptide的识别*MHC限制*TCR辅助受体的限制(CD4-MHC-II/b2, CD8-MHC-I/a3)，即其与MHC的结合是细胞活化的

7、必要条件共刺激分子，第二信号*APC的共刺激分子(co-stimulatory molecules)与细胞表面的配体的结合为细胞的活化提供了第二信号*TCR-MHC/Peptide为第一信号*Th cell, B7.1/B7.2(CD80/CD86)-CD28 Tc cell, B7/IL-2-CD28/IL-2RAPC Th细胞活性封闭Th细胞活化的双信号模型IL-2RAPCTh信号1信号2炎症 LPS 细菌 化学趋化因子 补体 TNF-a IL-1 IL-6IL-2Th信号1Th细胞活化、增殖Tc 细胞活化的双信号模型信号传导（转导）(Signal transduction)*TCR与MH

8、C/P结合导致CD45分子构象变化并靠拢CD4/CD8. *CD45的胞浆区具有磷酸酯酶活性，使CD4/CD8胞区结合的酪氨酸激酶(PTK) lck, 去磷酸化而激活*激活的lck使CD3胞内区的ITAM(免疫受体酪氨酸活化基序)磷酸化，使之与fyn和ZAP-70等蛋白激酶结合*fyn和ZAP-70通过激活磷酸脂酶C (PLC)造成胞浆内钙离子浓度骤升和DNA转录因子的活化*CD28胞内区结合的酯醇三磷酸激酶(PI-3k)浆内激酶级联反应激活相应的DNA转录因子*激活的DNA转录因子进入胞核，启动细胞增殖早期基因和IL-2基因/IL-2Ra基因的表达CD28PI-3k激酶链的信号整合转录因子被

9、活化胞核 早期基因 IL-2基因/IL-2Ra基因细胞免疫应答的效应*黏附分子使效应细胞与靶细胞接触*识别MHC/Peptide*释放细胞因子或杀伤靶细胞辅助性细胞 (Helper T cells)1. 激活细胞产生抗体2. 激活Mf，增强其杀伤和抗原递呈能力3. 辅助杀伤细胞的活化杀伤性细胞（Cytotoxic T cells, Tc) (Cytotoxic T lymphocytes, CTL)杀伤机制1. 穿孔素(perforin)穿孔, 丝氨酸蛋白酶，酶解蛋白，细胞死亡2. CTL释放TNF-a和IFN-g, 与靶细胞表面受体结合，细胞死亡3. CTL表面的FasL表达水平增高，与靶细

10、胞表面的Fas交联，凋亡免 疫 后 天 数外周血中抗原特异性T细胞的比率感应阶段初次免疫再次免疫1/100001/10001/1000 7 14 21 28 35 42 T 细 胞 免 疫 应 答 的 一 般 规 律 Immunological memoryMemory T Cells:Resting stateLong lived (continuously renewal)Easily triggered (do not need co-stimulatory molecules)Responsible for maintaining immunological memory 获得性免疫应

11、答的启动1. DC (resting) DC活化 淋巴结(DC: MHC-II/B7 ) Ag/TNF-a Ag processing&presentation TNF-a2. Resting Mf(MHC/B7 ) Activated Mf DC activating LPS, IFN-g Ag processing&presentation3. Soluble Ag, 皮下内皮（调理素）淋巴结(DC/ Mf)血液中脾(Mf)蛋白质抗原的处理与递呈内源性抗原递呈途径 (I类抗原）外源性抗原递呈途径 （II类抗原）*是细胞内或细胞外合成的抗原肽CD4MHC-IITCR/CD31ICAM-1B7-