医学遗传学章染色体病

1、会计学1医学遗传学章染色体病医学遗传学章染色体病 第一节 人类正常染色体结构、类型 一、中期染色体形态结构主缢痕次缢痕着丝粒短臂（p）长臂（q）随体端粒动粒着丝粒次缢痕纺锤丝 二、染色体类型生物染色体四种类型1/25/86/87/88/8 近中部近端部端部pqpq人类无876543211号2号14号着丝粒在染色体上的位置中部 三、人类正常核型 (一) Denver(丹弗)体制 1960(Denver)1995共8次国际会议制订 “人类细 胞遗传学国际命名体制” (An International Syst- em forHuman Cytogenetic Nomenclature; ISCN)

2、。 国际上统一了染色体命名符号和编写术语体系。常染色体：1-22性染色体：X、Y23对 Denver体制依染色体大小、着丝粒位置等进行了 人类染色体的编号、分组，制订了识别标准。 核 型 式： 核型的描述格式； 如；男-46,XY； 女-46,XX。 核 型：一个细胞全部染色体排列构成的图型。 核型分析： 对待测细胞染色体按丹佛体制进行配对、排 列和判定分析的过程。 组 型： 人类染色体按丹佛体制制作的模式化标准图象。 （二）非显带染色体的核型及识别 常规方法制得的中期染色体标本。 依Denver体制： 人类常染色体从大小编序1-22； 依大小、着丝粒位置分7组(A/B/C/D/E/F/G)，

3、 性染色体-X、Y。 染色体经配对、分组排列成图形-核型。 分析结果：核型式书写； 正常核型：女-46,XX、 男-46,XY。人类染色体大小排序人 类 染 色 体 组 主 要 特 点组 染 色 体 序 号 主 要 特 征 次缢痕 随 体A组B组 C组D组E组F组G组 123 亚中着丝粒 中部着丝粒 14 5 亚中着丝粒 6 12、6X7 亚中着丝粒 9大小13 14 15 近端着丝粒 有或无161718 亚中着丝粒 中部着丝粒 1619 20 中部着丝粒2122、Y 近端着丝粒 有或无 1、人类染色体分组 46,XX 46,XY（1）45,X （2）47,XXY （3）46,XY,+18,-

4、21 （4）69,XXY （5）46,XY/45,X （6）46,XY,1q+（7) 45,XX,-D, -G,+t(Dq;Gq) （8) 46,XX,-D,+t(Dq;Gq) 2、非显带染色体描述规则核型式 染色体总数 性染色体组成 组别、臂符号 畸变类型（三）显带染色体的描述规则 1、染色体显带技术 特殊技术、方法处理，染色体沿长轴显 出明暗或深浅相间的带纹称染色体带。 每一序号染色体的独特带纹称带型。 Q显带(Q banding) 用荧光染料(氮芥喹吖因；QM)处理染色体后， 荧光显微镜下显示的宽窄、亮度不同的横纹。 Q带特征明显，效果稳定，但荧光持续时间短， 标本不能长期保存。显带模式

5、图XY G带（G banding） 染色体标本用碱、胰蛋白酶处理，吉母萨(Giemsa)染色，染色体呈现深浅相间的横纹，称G带。带型与Q带相同。 G带方法简便，带纹清晰，标本可长期保存， 广泛用于染色体病的诊断和研究。ABCDEFGA BCD EF GX YG带 2、显带染色体的描述规则 依ISCN规定，显带染色体长、短臂分别划区， 每区内再分带。 区界标：染色体两臂显著的带、末端及着丝粒。 着丝粒区定为10；短臂-p10、长臂-q10。 界标带：定为远端区的第一带。 区内带连贯组成，无非带区。P10q10显带核型书写规则 1.染色体总数 2. 性染色体组成 3. 染色体序号 4. 染色体臂号

6、 5. 区序号 6. 带序号 7. 重组染色体 （衍生染色体） 部分染色体分析常用的规定符号符号术语 意 义 符号术语 意 义A-G 分组编号 1-22 染色体序号 从.到. +或- 整条或片段增减 / 表示嵌合体 ? 情况不明 1: 断裂 : 断裂与重接 cne 着丝粒 chr 染色体 ct 染色单体 del 缺失 der 衍生染色体 dic 双着丝粒 染色体 dmin 双微体 dup 重复 e 交换 end 核内复制 f 断片 fem 女性 fra 脆性部位 g 裂隙 inv 倒位 ins 插入 mal 男性 p 短臂 ph 费城染色体 q 长臂 r 环状染色体 ter 末端 rac 重组

7、染色体 t 易位简式: 46,XY,del(1)(q21) 繁式: 46,XY,del(1)(pterq21:)末端缺失中间缺失简式: 46,XX,del(1)(q21;q31) 繁式: 46,XX,del(1)(pterq21:q31qter)相互易位简式: 46,XY,t(2;5)(q21;q31)繁式: 46,XY,t(2;5)(2pter2q21:5q315qter; 举例： 5pter5q31:2q212qter)等 臂 染色体简式: 46,X, i(Xq) 繁式: 46,X, i(X)(qtercenqter) 环 状 染色体简式: 46,XY,r(2)(p21;q31) 繁式:

8、46,XY,r(2) (p21cenq31) 描述显带技术的密码 技术/染料不同的显带, 常用13个字母组成的密码书写； - 第1字母示带型；第2字母示技术；第3字母示染料。密码 名 称 技 术 和 染 料 密码 名 称 技 术 和 染 料Q- Q带QF-荧光显示QFQ- 喹丫因染色,荧光显示QFH-33258染色,荧光显示G-G带GF-胰酶处理GTG-胰酶处理, 吉姆萨染色GAG-乙酸盐处理, Giemsa染色R-R带(反带)RF-荧光显示 C-C带; 着丝粒(centromere) BrdU=5-溴脱氧尿苷RFA-丫啶橙染色, 荧光显示 RHG-吉姆萨染色, 加热处理RBG-吉姆萨染色,

9、BrdU处理RBA-丫啶橙染色, BrdU处理T-T带(末端)TH-加热处理THG-吉姆萨染色, 加热处理THA-喹丫因染色, 加热处理 一条常规带内又显示出的带称亚带； 亚带 常规带122+X+Y可分出320条带。 特殊方法处 理细胞，可得到更细长染色体，显示出更多带。 122+X+Y可分出440850100010000条带。321321次亚带6 3、高分辨染色体描述规则 如1p36的6带又分1、2、3条带； 写为；1p36.1、1p36.2、1p36.3 亚带内再显示出的带称次亚带。 如亚带3又分出1、2、3条带； 写为；1p36.31、1p36.32、1p36.33XX46,XX第二节

10、染色体多态性 染色体多态性: 正常健康人群中存在的一些恒定的染色 体微小差异(变异)。 如随体、次缢痕、带纹宽窄、着色等。 这些变异是遗传的且发生频率较高，但 一般不引起机体明显的性状差异和疾病。 特定变异有个体、民族和种族差异。染色体多态的特征差异集中在特定染色体的一定部位，都是含有高度重复DNA的异染色质区，通常仅涉及一对同源染色体中的一个。一般无明显的临床表型或病理学意义。差异在个体中恒定，并按孟德尔方式遗传。有个体和种族差异。 在亲权鉴定、基因定位和人类遗传性状分析的研究上有重要价值。 一、染色体长度(异染色质区；h)多态1、两条同源染色体在长度上存着真实的差异， 多无遗传效应，称染色

11、体长度多态。 有报道；Y染色体长度的变异与不良生产史、智力低下有一定的相关性？（80）2、Y染色体长度多态： 大Y：Y18，记作Yq+ 小Y：Y22，记作Yq-1qh+ inv(9)(p11q13) 9qh+1、人类13、14、15和21、22号染色体短 臂随体的形态、大小、数目、有无及随 体柄(stk)长度存在变异。2、随体区变异一般不会引发临床症状。 二、随体(S)多态性21Pstk+21cenh+异染色质-h随体柄-stk D组染色体的多态性fra1、定义： 因染色体浓缩程度低而形成一个相对解旋 区，该部位缢缩致长度增加、易断裂。2、部位： 主要在于1、9、16和Y染色体q上及近端着 丝

12、粒染色体短臂stk处。3、后果： 可造成同源染色体配对困难而产生不平衡 配子，形成非整倍体的合子而引发流产。 三、副缢痕多态性1、在Q、G、C带标本上，可见不同个体间染色 体的同一带的大小、形态存在恒定变异。2、C带有广泛多态性，其大小和位置的变化在 个体、民族、种族呈不同的多态类型。3、G带的多态性表现在带的深浅和宽窄； 着丝粒区； D、G组的短臂随体区； 1、9、16的次缢痕区； Y的q区。 四、带的多态性(Q、G、C) 五、脆性位点(部位；Fra) P81表7-5 染色体易发生断裂的部位。 断裂点稳定，按孟德尔方 式呈共显性遗传。 脆性位点描述式 中文说明 fra(10)(q25.2)

13、10号染色体上 fra(10)(q25.1) ; fra(10)(q25.5) fra(16)(q22.1) 16号染色体上畸变 数目结构整倍性改变非整倍性改变单倍体 多倍体亚二倍体超二倍体假二倍体缺失(del)倒位(inv)易位(t)重复(dup)第三节 染色体畸变(异常) 染色体的结构和数目的改变。等臂染色体(i)环状染色体(r) 一、 染色体畸变发生的原因1、自发畸变：无明显诱因的自然发生。2、诱发畸变：因各种不同人为因素引发。 物理因素：射线()、高热辐射等。 自然空间的射线因剂量极微，影响不大。 大量电离辐射对人类具极大潜在危害。 如核爆炸后放射性尘埃、医疗用射线，工业放射 性物质污

14、染都可引起畸变。 畸变率随射线剂量的增高而增高；最常见畸变有断裂、缺失、双着丝粒、易位、不分离等。 长期射线治疗或放射工作者，因微小剂量射线不断积累，可致染色体畸变率增高。 实验证明，射线作用生殖细胞；受照射卵细胞中染色体不分离频率明显高于未受照射组。 有报道，受过电离辐射的母亲生育21三体患儿的风险明显增高。 化学因素：药物(5BrDU、抗癌药、抗生素)等， 农药，工业毒物，食品添加剂等。 生物因素：致染色体畸变的机制； A、侵染细胞后产生的类毒素的作用。 霉菌毒素具一定致癌和致染色体畸变作用， 如杂色曲霉素、黄曲霉素、棒曲霉素 等。 B、病毒核酸的插入引起染色体畸变。 病毒感染细胞(风疹病

15、毒、乙肝病毒、麻疹病 毒、巨细胞病毒)时，影响细胞DNA复制过程， 可引发多种染色体畸变。 年龄因素： 随母亲年龄增大生育三体机率升高。 高龄母亲(35岁)生三体子女的风险较高，女性 年龄越大，生21三体儿的危险性越高。 原因与生殖细胞老化及合子所处宫内环境有关。 生殖细胞在母体停留的时间越长，受各种因素影响 的机会越多，减数分裂时易发生染色体不分离。 遗传因素： 易位、倒位、脆性染色体携带者。 人类单倍体仅见于生殖细胞(n=23)。 2n基础上增加一个n(3n=69)称三倍体。 2n基础上增加两个n(4n=92)称四倍体。 3n以上的统称多倍体。 二、染色体数目的畸变 1、整倍性改变 人生殖

16、细胞一套染色体称一个染色体组(23)。 含一个染色体组的细胞称单倍体(n) 人体细胞二个染色体组称二倍体(2n=46)。 以2n为标准,以n为基数增减称整倍性改变。1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1213 14 15 16 17 1819 20 21 22 X流产胚胎三倍体细胞(3n=69)四倍体细胞 2、非整倍性改变 以2n为标准，以条为基数的增减。 亚二倍体、假二倍体、超二倍体等。 （1）亚二倍体 某序号的染色体少了一条或几条(35-45)。 细胞染色体总数少于正常二倍体称亚二倍体。 细胞的某序号染色体仅一条,称该序号单体。 如；45,XY,-21；称21单体。 细胞两个以

17、上序号的染色体发生数目改变称复 合非整倍体；如 45,X,+15,-13 。45,X （2）超二倍体(三体型或多体型) 某序号染色体多一条或几条称超二倍体。 某序号染色体多一条称三体型(2n+1)。 某序号染色体增加两条以上称多体型(2n+n)。 性染色体多体常见。 47,XX(Y),+21 47,XX(Y),+18 47,XYY、 47,XXX 48,XXXX、 48,XXYY等。 （3)假二倍体 不同序号的染色体增、减的数目相等，染色 体总数仍是二倍体数(46)称假二倍体。46,XY,-15,+21 46,X,+2146,XY,-14,+t(14q ; 21q) （易位型先天愚型） 三、染

18、色体结构畸变 1、缺失(del): 染色体断裂后断片的丢失。 末端缺失: 46,XX,del(1)(pterq21:) 染色体末端断裂后，无着丝粒的片段多丢失。 中间缺失: 染色体两次断裂后重接，两断点之间断片丢失。 46,XX,del(1)(pterq21:q41qter) 2、倒位(inv)(臂间、臂内) 臂间倒位 长、短臂各自断裂后，断片倒转1800重接。 46,XX,inv(4)(pterp15:q21p15:q21ter) 染色体断裂后，断片旋转1800后重接。 1 2 3 4 5 61 2 5 4 3 6臂间倒位123456712345673412435673434344 3 臂内

19、倒位 染色体臂内断裂，断片转1800后重接。 46,inv(1)(pterq21:q41q21:q41qter) 染色体倒位无遗传物质缺失，一般无临床症状。 带有倒位染色体表型正常的个体称携带者。 携带者生育时多常发生习惯性流产(2次以上)。 1 2 3 6 5 4 1 2 3 4 5 61234567臂内倒位123456756565656565665臂间减数分裂时倒位染色体为保证同源片段的联会而形成倒位圈(环)臂间倒位臂内倒位同源片段联会交换 3、易位 ()： 染色体断裂的断片错误接到另一条染色体上。 单向易位、相互易位、罗伯逊易位。 单向易位(转位) 一条染色体的 断片转移连接到 另一染色

20、体上。 46,XY,t(2;5)2pterq21:5q315qter) 相互易位 不同序号的2条染色体的断片相互交换连接。 46,XY,t(2;5)(2pter2q21:5q315qter; 5pter5q31:2q212qter)相互易位25514 1421 21142114/21 罗伯逊易位(着丝粒融合) 近端着丝粒染色体在着丝粒处断裂后，长臂 或短臂在着丝粒处融合连接。 45,XX,der(14;21)(15qter14q10:21q1021qter)(15qterone21qter) 罗氏易位的携带者一般表型正常； 核型：45,XX,-14,-21,+t(14qone21q) 在形成生

21、殖细胞时会发生特殊的联会和分离。（四射体照片） 45,XX,der(13;14)(13qter13q10:14q1014qter)12345671234567 1234567123456712345675123467 染色体两处断裂，断裂点之间的断片转移到 另一染色体的断裂处插入连接。 46,XX,(2;4)(2pterq21:q31qter; 4pterq31:2q212q31:4q31qter) 5、重复(dup） 同源染色体或姐妹染色体间断片单向易位； 相同片段在一条染色体上出现两次或两次以上。 正位重复和倒位重复倒位 重复76正位重复 6、等臂染色体(i)： 着丝粒横裂，长短臂各自形成

22、两臂相等的染色体。 简式：46,X,i(X)(q) 或 46,X,i(X)(p) 详式：46,X,i(X)(qteroneqter) 46,X,i(X)(pteronepter)横裂等臂染色体的形成横裂 7、环状染色体(r) P、q末端各自断裂，两断端连接成染色体环。 8、双着丝粒染色体(dic)： 两条染色体断裂后，带有着丝粒的两个片段 相互连接，形成有2个着丝粒的染色体。 11p156q22 三、染色体畸变的机理 1、结构畸变的机理断裂正确连接-修复 错误连接-易位、插入、倒位缺失-无着丝粒片段丢失 异常重接形成的各种结构异常的染色体 称衍生染色体(重组；重排)。 2、染色体数目畸变的机理

23、 双雌受精、双雄受精、核内复制和细胞分 裂时染色体的不分离及丢失。 （1)整倍性改变 原因：双雌受精、双雄受精、核内复制。 在人类；以n(23)为基数的增减。 如；配子-n=23； 体细胞2n=46、 69(3n)、 92(4n) 等。 双雌受精(三倍体) 极体+卵子+精子三倍体合子。 卵细胞生成的第二次减数分裂时，次级卵母细 胞形成的第二极体未排出，应分给第二极体的染 色体组仍留在卵子(2n)中。 极体(n)+卵子(n)+精子(n)合子(3n=69)极体雄原核雌原核透明带卵细胞膜透明冠 双雄受精(三倍体) 两精子与一个卵子结合，形成3n的合子。 偶然的两精子(2n)同时进入一个卵细胞(n)，

24、 合子含三个染色体组(3n=69),即三倍体。 核内复制和核内有丝分裂(4n) 核内复制： DNA复制2次，细 胞分裂一次，形成 4n细胞。四条染色单体 核内有丝分裂： 细胞内DNA复制(2n4n)后，核膜没有 破裂，细胞无法分裂。 （2）非整倍性改变的机理 细胞分裂时发生染色体不分离或丢失(遗失)。 有丝分裂期姐妹染色单体不分离，两条姐妹染 色体进入同一子细胞，则一个子细胞为亚二倍体； 另一个为超二倍体。【见后图】 如卵裂时不分离，则形成嵌合体。 如；第一次卵裂时不分离：47/45 ； 第二次卵裂时不分离：47/45/46。 不分离2n+1 2n-1 卵裂时不分离*受精第一次时发生,形成嵌合

25、体。 如；47/45。*胚发的2-4天内，导致不同核型 比例的嵌合体。如；46/47/45。*在3胚层分化(3周左右)期发生, 导致组织 、器官或系统异常。 如；46/47/45。47 / 45 减数分裂时同源或姐妹染色体不分离， 形成n+1(24)和n-1(22)配子。n+1 n+1 n-1 n-1 n n n+1 n-1不分离不分离减数分裂不分离24 24 22 2223 23 24 22 丢失(遗失) 2n 2n-1有丝分裂 n n n-1 n-1 n n n n-1减数分裂 细胞分裂时，染色体遗留在了细 胞质中，最终分解消失。 是亚二倍体和嵌合体形成的主要 原因。如45,X、 46/4

26、5嵌合体。 四、姐妹染色单体交换(SCE) 两条染色单体(姐妹染色体)发生片段的互换。 两条染色单体对等片段基因的数量和性质是完全相 同的，所以发生对等片段的交换后，基因的数量和性 质都没改变。常用于毒理遗传学的研究。常规交换SCE 1、方法： 2、姐妹染色单体出现染色差异的机理： 细胞在加5-溴脱氧尿苷(BrdU)的培养液中培养，特殊处理后，Giemsa染色。 在细胞培养第一个周期DNA复制过程中，培养液中的BrdU可替代脱氧胸腺嘧啶核苷(T)掺入到DNA单链中，结果两个子代DNA双链中各有一条链含BrdU，这时两条染色单体仍都是深染的。 经第二个周期，DNA又复制一次，结果一条DNA仅一条

27、单链含有BrdU，而另一条DNA的两条链均以BrdU代替了T。染色时前者深染，后者着色浅。亲代DNAF1DNA 浅染 深染BrdUBrdUSCEF2DNA SCE的发生率，能体现出外界因素(化学、物理、生物)对DNA的损伤率和染色体修复程度, 以及机体DNA自我修复能力。 所以作为一种简便和敏感的遗传学指标, SCE被广泛应用于诱变和肿瘤研究中。1、有丝分裂的传递 稳定型的染色体结构畸变： 畸变后的染色体可在子细胞中稳定的 继续存在。即能够稳定地通过细胞有丝 分裂而传给子代细胞。 如；缺失、重复、倒位、易位、等臂 染色体等。 其遗传学效应与携带基因的重要性及 平衡破坏的程度有关。 非稳定型结构

28、畸变： 有些染色体的畸变直接造成细胞死亡， 不能稳定地通过有丝分裂传给子代细胞。 如无着丝粒片段和双着丝粒染色体。 染色体型畸变和染色单体型畸变。 2、减数分裂的传递 平衡易位和平衡倒位： 染色体平衡的结构畸变，如仅有位置的改变而无明显片段的增减，通常无明显遗传效应，对个体发育一般无严重影响。 如相互易位和倒位。 平衡易位携带者和倒位携带者： 具有易位或倒位染色体，但表型正常的个体称平衡易位携带者或倒位携带者。 细胞中一对同源染色体中的一条发生 平衡易位和倒位结构畸变，另一条正 常称染色体结构杂合体。(1）相互易位 易位染色体在配子发生时，为保证同 源染色体间的同源节段联会，两对同 源染色体间可形成四射体。 （P91图7-18） 如较大的染色体2、5间发生相互易位，理论上可 形成18种类型配子，仅一种完全正常。2、5相互易位联会形成四射体对位分离-；邻位分离1；邻位分离2相互易位形成的18种类型配子ABCD对 位: AB CD AD CB邻位1: AB CB AD CD邻位2: AB AD CB CD *AB AB *CD CD *CB CB *AD AD3:l; AB CB CD AD CB CD AD AB3:l; CD AD AB CB AD AB CB CD仅一种正常(AB, CD); 一易位型(AD, BC); 其余均是染色体不平 衡的配子。* 在着丝粒与原互换点之