D二聚体检测的临床应用

1、1会计学D二聚体检测的临床应用二聚体检测的临床应用乳胶凝集乳胶凝集ELISA免疫比免疫比浊浊D-DimerD-Dimer检测技术的发展检测技术的发展目前有超过目前有超过30种检测种检测方法在使用方法在使用一、一、D-D-二聚体的产生及检测应用现状二聚体的产生及检测应用现状凝血系统凝血系统内源性凝血外源性凝血凝血酶原凝血酶FXIIIFXIIIa纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白单体纤维蛋白原交联纤维蛋白FDPX,Y,D,E等碎等碎片片X,等碎片等碎片DD,DXD,DD/E,YXD等等复合物复合物纤溶系统纤溶系统4FEU(340KD)DDU(190KD)8二、二、D-D-二聚体检测标准化问题二聚体检测标准化问

2、题9美国临床实验室标准化协会（美国临床实验室标准化协会（CLSICLSI） H59-P H59-P推荐指南推荐指南CLSICLSI 59-A59-A（20102010）推荐的预测值特征：）推荐的预测值特征：11D D二聚体试剂标准二聚体试剂标准中国国家标准（讨论稿）中国国家标准（讨论稿）124.7 4.7 报告方式报告方式 D-二聚体的报告单位通常包括纤维蛋白原等量单位（FEU）和D-二聚体单位（DDU）两种形式。FEU是将D-二聚体的量用降解前纤维蛋白原分子的量来表达，因此，用FEU表达的D-二聚体的量相当于用DDU表达的1.7倍。在D-二聚体报告方式中还包括ng/mL、ug/mL和mg/L

3、等形式，通常应该直接采用制造商提供的单位，不建议进行形式和量纲的转换1314三、三、 D-D-二聚体检测的临床应用二聚体检测的临床应用深静脉血栓、肺栓塞深静脉血栓、肺栓塞（早期排除诊断）（早期排除诊断） DIC的早期诊断和动态监测的早期诊断和动态监测外科手外科手术术后的血栓后的血栓监测监测妊高症、先兆子痫的监测妊高症、先兆子痫的监测恶恶性性肿肿瘤、白血病瘤、白血病 早期早期识别识别、血栓、血栓监测监测肝肝脏脏疾病（重症肝炎、肝硬化）疾病（重症肝炎、肝硬化）肾脏疾病（肾病综合征、肾脏疾病（肾病综合征、肾移植术后肾移植术后） ）溶栓治疗评估及血栓复发的监测溶栓治疗评估及血栓复发的监测心血管疾病病情

4、评估心血管疾病病情评估（心力衰竭、房颤、旁路手术）（心力衰竭、房颤、旁路手术）脑梗死鉴别和治疗监测脑梗死鉴别和治疗监测严重感染严重感染151.DVT1.DVT和和PEPE的排除的排除 D-二聚体检测最大的临床价值是用于排除DVT（深静脉栓塞）和PE（肺栓塞）。循证医学证实其VTE和PE的排除性诊断价值。 目前临床结合验前概率（pretest probability, PTP）同时使用高灵敏度方法检测患者D-二聚体浓度，来排除DVT和PE。当PTP评估为低、中风险，D-二聚体检测cutoff值为阴性（0.5mg/L FEU）,即可排除DVT和PE，无需再做进一步的影像学检查。16临床表现分值带瘤

5、生存(治疗的前6个月或最初缓解期)1麻痹,轻瘫或下肢石膏固定1绝对卧床3天以上或2级以上手术的12周内1深静脉系统压痛1下肢肿胀1腓肠肌3cm以上或胫骨粗隆下10cm以上肿胀1下肢明显的凹陷性水肿1浅表侧枝静脉症状(非静脉曲张)1曾有DVT病史1DVT不太可能：1； DVT可能：217DVT临床可能性测评表(PTP) 19临床表现分值具有DVT临床症状(至少存在下肢肿胀和触痛)3已考虑或准备考虑PE诊断3心律超过100次/min1.5卧床或术后4周内1.5曾有DVT或PE病史1.5咯血1恶性肿瘤(治疗中,治疗或缓解前6个月)1低风险：6分202.2.弥漫性血管内凝血（弥漫性血管内凝血（DICD

6、IC）的诊断）的诊断 作为继发性纤溶亢进的标志性物质，D-二聚体在DIC的诊断和病程监测上具有良好的应用价值。在DIC形成早期即有D-二聚体升高，而且随病程的发展，D-二聚体可持续升高达10倍以上。因此，D-二聚体可作为DIC早期诊断和病程监测的主要指标。 D-二聚体与FDP同时测定，可大大提高其诊断效率。22诊断诊断DIC中应用中应用敏感性（%）特异性（%）诊断效率（%）单用FDPs1006787单用D-D 916180联用FDPs+DD919495 鉴别原发性纤溶和继发性纤溶（DIC）：前者FDPs，D-D/N；后者FDPs和D-D 都。 血栓是否溶解指标：血栓是否溶解指标：nD-dime

7、r, FDP D-dimer, FDP 明显增高明显增高 出血监测指标：出血监测指标：nFbgFbg（1.2-1.5g/l)1.2-1.5g/l)、TTTT（大于正常对照的（大于正常对照的1.5-2.51.5-2.5倍）倍） 停药指标：停药指标：nTAT(TAT(凝血酶凝血酶- -抗凝血酶复合物抗凝血酶复合物) )或或F1+2F1+2正常；（停抗凝正常；（停抗凝药）药）nD-dimerD-dimer恢复正常（停抗溶栓药）恢复正常（停抗溶栓药）3.3.溶栓治疗的监测溶栓治疗的监测 明显升高（明显升高（与治疗前比较有数倍变化与治疗前比较有数倍变化） 出现山峰状改变说明溶栓药物达到疗效出现山峰状改变

8、说明溶栓药物达到疗效 从峰值下降后可以逐渐停药从峰值下降后可以逐渐停药 升高后维持一个平台期，则提示用药不足升高后维持一个平台期，则提示用药不足用药起效用药不足* *对对D-dimerD-dimer检测的要求：快速、定量、宽范围检测的要求：快速、定量、宽范围D-dimerD-dimer检测用于溶栓疗效监测检测用于溶栓疗效监测259一名46岁的近端深静脉血栓病人，第一次发生深静脉血栓，经过6个月抗凝治疗，D二聚体水平降低至正常（0.5mg/L FEU），第9个月D二聚体水平再次升高，至第20个月发生第二次深静脉血栓，经过6个月抗凝治疗，D二聚体水平下降至正常，第28个月，D二聚体水平升高，第32

9、个月发生第3次深静脉血栓，之后一直保持抗凝治疗，D二聚体控制在正常水平，PT-INR控制在2-3.孕妇处于高凝状态，常规的DVT/PE排除的cutoff值并不适用于孕妇，如图显示：正常孕妇随着孕期的增长，D二聚体水平逐渐升高，直至产后D二聚体才开始下降。该文章建议：应建立适合孕妇的DVT/PE的排除诊断的cutoff值。The diagnostic management of acute venous thromboembolism during pregnancy: recent advancements and unresolved issues. M. Tan*, M.V. Huisma

10、n文中建议INNOVANCE D-Dimer对于孕妇的排除诊断DVT的cutoff值为1.5mg/L FEU。2930项 目应 用 范 围口服避孕药特征：D-Dimer随用药显著增高。年龄：35 y的妇女尤为明显。禁忌：血栓、心绞痛和TIA、DM、高血压、癌症。抗磷脂综合症早期流产：3次以上，原因不明，常罹患血栓。凝血试验： D-Dimer 增高、 APTT延长、F、活性减低，原因不明。围产期D-Dimer：持续增高提示DVT风险。 位置：左下肢发病显著多于右下肢。人群：高龄产妇围产期静脉血栓监测重度子痫前期病理基础：血管内皮广泛损伤。实验室检查： D-Dimer 、vWF、AT 妇产科患者的

11、血栓风险6. 6.儿科疾病儿科疾病D-D-二聚体检测的阳性率二聚体检测的阳性率随着年龄的升高，随着年龄的升高，D二聚二聚体作为体作为DVT排除的排除的cutoff值需要逐渐提高值需要逐渐提高来源：Potential ofanageadjusted D-dimercut-offvalue to improve the exclusion of pulmonary embolism in older patients: a retrospective analysis of three large cohorts. Renee A Douma, physician,1 Gregoire le Ga

12、l, physician,2 Maaike Sohne, physician,1 Marc Righini, physician,3 Pieter W Kamphuisen, physician,1 Arnaud Perrier, professor,4 Marieke J H A Kruip, physician,5 Henri Bounameaux, professor,3 Harry R Buller, professor,1 Pierre-Marie Roy, professor6大于大于60岁的年龄组，排除岁的年龄组，排除DVT的的D二聚体的二聚体的CUTOFF值为值为1000ug/

13、L FEU（1.0mg/L FEU）时，灵敏度和阴性预示值均为）时，灵敏度和阴性预示值均为100%，因此，因此，对于大于，对于大于60岁的病人，岁的病人，DVT排除的排除的D二聚体二聚体cutoff值可以设定在值可以设定在1.0mg/L FEU来源：An age-adapted approach for the use of D-dimers in the exclusion of deep venous thrombosis. Fred J.L.M. Haas,1* Roger E.G. Schutgens,2 and Douwe H. Biesma2,335手术类型D-Dimer峰值时间峰

14、值水平恢复正常时限型腹壁手术多数正常型腹腔内手术5 - 7 d1500 ng/ml30 d型腹膜后或肝脏手术5 - 7 d4000 ng/ml40d8 8. . 外科术后静脉血栓的监测外科术后静脉血栓的监测 术后术后DVT发生率与年龄、手术类型、创面、手术持续时间相关。发生率与年龄、手术类型、创面、手术持续时间相关。 DVT可在术后可在术后3 d2 w 内发生，需连续监测。内发生，需连续监测。 手术损伤造成的手术损伤造成的D-二聚体增高会掩盖患者自身病理性增高。二聚体增高会掩盖患者自身病理性增高。1 SHIOTA N,et al. J Orthop Sci,2002,7(4);444-4502

15、 Wang L,et al.Thromb Res,2010,125(5):e206-e209血栓风险患者范围预防选项低度风险可活动患者的较小手术可完全活动患者的中等手术 无特殊的预防措施 早期的积极活动中度风险多数普通外科手术开放性妇科手术泌尿外科手术 LMWH 或低剂量肝素 或磺达肝癸钠高度风险膝关节或髋关节整形手术膝关节骨折手术严重创伤脊索损伤 LMWH 或磺达肝癸钠 或华法林（INR2.0-3.0）手术名称VTE发生率（%）神经手术745冠脉搭桥术0.750瓣膜置换术1.050心、肝、肾、胰移植术 1.811.3疝手术2550妇科手术745人工心脏50普外科手术435胸外科手术2665手

16、术名称VTE发生率（%）剖宫产术22.4髋关节手术3774髋股V血栓摘取术31100直/结肠手术3570泌尿系手术2040全膝关节置换术4076股骨骨折手术5040 静脉血栓：排除诊断静脉血栓：排除诊断 动脉血栓：鉴别诊断和病情监测动脉血栓：鉴别诊断和病情监测 D-二聚体二聚体对对于心血管疾病的价于心血管疾病的价值值正在被重新正在被重新认识认识 目前普遍认为心血管疾病患者目前普遍认为心血管疾病患者D-二聚体水平增高提示患二聚体水平增高提示患者病情严重。者病情严重。 冠脉综合征、冠脉再灌注损伤、慢性心衰、主动脉夹层冠脉综合征、冠脉再灌注损伤、慢性心衰、主动脉夹层房颤等均可引起房颤等均可引起D-二

17、聚体不同程度升高，需动态监测二聚体不同程度升高，需动态监测急性大脑内出血的病人，神经系统损伤的病人和神经系统未损伤的病人得急性大脑内出血的病人，神经系统损伤的病人和神经系统未损伤的病人得D二聚二聚体有显著性差异。体有显著性差异。文章的结论是：对于急性大脑内出血的病人，文章的结论是：对于急性大脑内出血的病人，D二聚体大于二聚体大于1.9mg/L FEU时，神时，神经系统损伤的比值比为经系统损伤的比值比为OR 6.8; 病人死亡的比值比为病人死亡的比值比为OR 8.75. 因此，因此，D二聚体可以作为急性大脑出血的神经系统损伤或病人死亡的预测因子。二聚体可以作为急性大脑出血的神经系统损伤或病人死亡

18、的预测因子。来源：Plasma D-dimer predicts poor outcome after acute intracerebral hemorrhage。P. Delgado, MD; J. A lvarez-Sabn, MD, PhD; S. Abilleira, MD, PhD; E. Santamarina, MD; F. Purroy, MD, PhD; J.F. Arenillas, MD, PhD; C.A. Molina, MD, PhD; I. Fernandez-Cadenas, MSc; A. Rosell, PhD; and J. Montaner, MD,

19、PhD脑血栓形成脑血栓栓塞脑动脉粥样硬化或动脉炎由原发病引发血栓形成血管内皮损伤血小板活化纤溶活性减低血液粘度增加身体其他部位的栓子脱落入血（血栓、气栓、脂肪栓子、感染性栓子、癌细胞、寄生虫）原发病引起的止凝血系统紊乱。血流缓慢或瘀滞栓子经血流进入颅内血管管腔狭窄或闭塞脑血管闭塞与闭塞血管相关的脑组织缺血、缺氧，严重者脑组织局部损伤或坏死。导致与闭塞血管相关的脑组织损害而发生的急性缺血性脑血管病。（房颤、慢性心力衰竭）44对于止凝血系统具有，无论恶性实体瘤或白血病都会导致患者出现严重的高凝状态或血栓。恶性肿瘤患者血栓发病率约1030，以腺癌并发血栓最为常见。包括：胰腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌 、

20、前列腺癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌等。癌症患者常见术后肺栓塞发生。临床医生的关注点更多集中于：对于癌症患者术 后进行抗凝治疗以减少肺栓塞发生，降低患者的死亡率 ，如应用LMWH。1865年，Armand Trousseau报道，胃癌患者有自发凝血 倾向，易形成静脉血栓。后被大量临床研究所证实，称为 “Trousseau”综合征.。近近年来，随着癌症患者存活时间的延长，患者血栓栓塞 发病率却较前明显增高。据统计，约 90 %的恶性肿瘤患 者存在血栓形成倾向。国外研究显示，肿瘤患者的死亡原因中，血栓仅次于肿瘤本身而位居第二位。临临床表现 （1）无症状的高凝状态/血栓栓塞 （2）DVT、致死性PE和DI

21、C Levine MN, Lee AY, Kakkar AK. Thrombosis and cancer. Am Soc Clin Oncol Educational Book, 2005, 748恶性肿瘤导致血栓形成的机制恶性肿瘤导致血栓形成的机制肿瘤血栓疾病的不同表现肿瘤血栓疾病的不同表现 血栓形成虽以静脉栓塞为代表，但与非肿瘤原因的静脉栓塞在临床上和发病机制上都有很大不同。临床上恶性肿瘤引发的静脉栓塞，也以深静脉血栓为主，但不是孤立的，往往呈游走性、多发性，也累及浅静脉。如，在下肢深静脉血栓、肺栓塞基础上，还有胸部静脉和上臂静脉的栓塞。甚至有的患者是在静脉血栓发生后数月至数年才诊断出恶

22、性肿瘤。51近年来的研究发现近年来的研究发现临床实践中：临床实践中： 对于不明原因的D-二聚体显著增高的患者，当排 除了血栓性疾病和肝脏疾病后，则应高度怀疑 恶性肿瘤的可能性。临床观察发现：临床观察发现： “不明原因的”或“无症状”静脉血栓的存在，往往是 癌症发生的预警性征兆。5254D-二聚体升高凝血/纤溶亢进血栓形成 D-Dimer虽对继发性纤溶有特异性，而继发性纤虽对继发性纤溶有特异性，而继发性纤溶对血栓形成却无特异性溶对血栓形成却无特异性，即不一定导致明显的血栓形成？ Brotman DJ研究发现,住院病人住院病人检测D-二聚体，有78%的的患者，血浆D-二聚体水平高于临界值（Am J

23、 Med 2003;114:276-282)对于病房病人，对于病房病人，18-44岁年龄组的病人，血栓与非血栓病人的岁年龄组的病人，血栓与非血栓病人的D二二聚体有显著性差异。聚体有显著性差异。45岁以上的病人，血栓与非血栓病人的岁以上的病人，血栓与非血栓病人的D二二聚体没有差异，而且聚体没有差异，而且60以上的病人不管血栓病人还是非血栓病人以上的病人不管血栓病人还是非血栓病人，50%以上的病人以上的病人D二聚体均大于通用的二聚体均大于通用的D二聚体二聚体cutoff值值500ng/ml FEU。0-3天得住院病人，血栓病人和非血栓病人天得住院病人，血栓病人和非血栓病人D二聚体水平二聚体水平有显著性差异。大于有显著性差异。大于4天得住院病人，血栓病人和非血栓天得住院病人，血栓病人和非血栓病人病人D二聚体水平没有显著性差异，并且二聚体水平没有显著性差异，并