TMA发病机制与分类的论文

1、TMA发病机制与分类的论文TMA发病机制与分类的论文血栓性微血管病(TMA)是一组急性临床病理综合征，以多器官微 循环血栓形成、微血管病性溶血性贫血、血小板减少为特征。近年 来，随着研究的深入，对于该组疾病的发病机制有了更多新的认识。 根据发病机制的不同，现认为TMA主要分为血栓性血小板减少性紫 瘢(TTP)、溶血性尿毒症综合征(HUS)及其他病因尚未完全明确的 TTP 和 HUSo1血栓性血小板减少性紫瘢(TTP)1.1血管性血友病因子(vWF)、血管性血友病因子裂解蛋白酶 (ADAMTS-13)结构及功能vWF除作为VIII因子载体蛋白的功能外，还可介导血小板在高剪应 力条件下于损伤血管处

2、黏附、聚集。其单体通过二硫键形成超大 vWF(UL-vWF)多聚体，vWF缺乏，机体易出血，但若血循环中有过多 UL-vWF,则会导致小血管中弥漫性vWF富集型微血栓形成。ADAMTS- 13主要由肝脏星形细胞合成并释放入血，但近来研究表明肾小管上 皮细胞及内皮细胞亦可合成释放有活性的ADAMTS-13，调节局部的 凝血功能1。ADAMTS-13基因位于9q34染色体，由信号肽、前 肽(P)、M结构域、D结构域、Tl(TSR)、C区、S结构域、T2- T8(7TSRs)、2CUB结构域组成，编码含1427个氨基酸残基的前体蛋 口。S结构域还是抗ADAMTS-13抗体结合区域，该结构域缺失的AD

3、- AMTS-13变异型不能被IgG识别，或许可为自身免疫性TTP提供新 的治疗手段。1. 2ADAMTS-13缺乏与TTP的发生ADMITS-13缺乏致UL-vWF介导血小板与损伤.血管内皮黏附并聚 集，微血管中形成大量vWF富集型血栓，引起血小板减少、血栓性 溶血性贫血等临床表现，故现认为TTP的发生主要与AD-AMTS-13的 缺乏有关。综合文献报道，TTP的年发病率为1/100万4/100万2,其中只有Terrel 1等2的研究将AD-AMTS-13缺乏作为诊 断TTP的标准，得出年发病率为1. 74/100万，女性较好发，约为男 性的23倍，3050岁为好发年龄。一些大组的TTP患者

4、的临床 检测中，严重ADAMTS-13缺乏的检出率为33%100%,这可能由于 检测方法及病例选择的不同造成，例如排除肌f>309 umol/L的患 者，检出率可高于90%。1. 3TTP分类现认为有2种原因可导致ADAMTS-13缺乏：自身免疫性和基因变 异即遗传性。其中自身免疫性占90%左右。1.3. 1自身免疫性TTP自身免疫性TTP以出现抗AD-AMTS-13抗体，使ADAMTS-13失去 裂解UL-vWF功能为特点。抗体结合于ADAMTS-13的S结构域。 Ferrari等3研究了 IgG亚群种类及对预后的影响，发现同一患 者中可为单种IgG亚群，也可出现多种亚群，以IgG4最

5、多(90%), 依次为 IgGl (52%)、IgG2 (50%)和 IgG3 (33%), IgG4 与 IgGl 浓度呈 负相关，IgG4浓度越高提示TTP越容易复发。临床上主要表现为乏 力、皮肤瘀点瘀斑、头痛，伴或不伴嗜睡、局部神经症状，若不及 时治疗，会出现痉挛发作、昏迷等。显著的血小板减少、血栓性溶 血性贫血、神经症状多为疾病晚期表现，ADAMTS-13检测有利于早 期诊断疾病。多数患者中，抗ADAMTS-13抗体产生的原因不明，现 认为HIV感染、唾氯毗唳的应用可能与自身抗体产生相关，氯毗格 雷不增加TTP的危险性，其他可引起TMA的疾病(结缔组织病、转移 性恶性肿瘤等)及药物(奎

6、宁、钙调磷酸酶抑制剂、化疗药物等)并不 引起ADAMTS-13缺乏。1. 3. 2遗传性TTP又称Upshaw-Schulman综合征，大多数患者出生时高胆红素血症, 可有血小板减少或溶血性贫血，甚至中风。新生儿期后血小板减少、 溶血性贫血等临床症状多由发热、感染、腹泻、外伤、手术及怀孕 等诱发，并对血浆输注或血浆置换敏感。现己发现55种以上突变， 涉及ADAMTS-13所有结构域，主要集中在M-D-T1-C-S结构域。遗传 性TTP还可合并H因子的突变。1.4TTP与肾脏损害过去认为TTP主要累及脑，产生痉挛发作等临床表现，现证明 TTP亦可累及肾脏，但肾功能损害在TTP的频率及严重程度仍存

7、在 争议。一般来说，对于自身免疫性TTP,肾功能损害较轻，少尿、 水肿、高血压及需透析治疗者比较少见，如患者出现上述症状，必 须重新核实TTP诊断，寻找其他可能的病因;对于遗传性TTP,可并 发急性肾功能损害，通过血浆置换等治疗，大多可逆，但反复临床 或亚临床微血管性血栓形成，可进展为慢性肾功能衰竭，因此针对 遗传性TTP,治疗急性肾衰竭的同时应防治不可逆性肾脏损害。2溶血性尿毒症综合征(HUS)溶血性尿毒症综合征(HUS)主要因不同机制导致血管内皮受损， 微循环中血栓形成，以微血管病性溶血性贫血(Coombs试验为阴性)、 血小板减少、肾脏损伤(急性肾功能衰竭)为主要特点，10%30%的 患

8、者亦会岀现神经系统症状。HUS患者血清中ADAMTS-13活性正常, 也不存在抗ADAMTS-13抗体，由此与TTP区分。2. 1典型HUS又称为D+HUS,年发病率为1/10万2/10万，小于5岁儿童中 年发病率为6. 1/10万，主要继发于产志贺毒素大肠埃希菌(STEC)或 痢疾志贺菌1型感染。STEC属肠出血型大肠埃希菌(EHEC),主要血 清型为0157:H7,典型临床表现为血性腹泻后1周左右出现血小板 减少、微血管病性溶血性贫血和氮质血症。但也有25%的患者不会 出现腹泻的前驱症状，55%70%有急性肾衰竭表现，经治疗70%以 上患者的肾功能可恢复1。过去一直认为其发病机制为志贺毒素

9、 使靶细胞如血管内皮细胞蛋白合成受损，导致内皮细胞死亡，血管 内皮受损从而活化血小板和凝血系统使血栓形成或志贺毒素直接损 伤肾小球系膜细胞和小管上皮细胞，导致急性肾功能不全。现有研 究发现，D+HUS发生同时也与补体旁路途径的过度激活有关。在一 组17例(D+HUS)患儿的.临床研究中，Thurman等4测得Bb和末 端补体复合物(SC5b-9)均在发病后明显升高，1个月左右回降至正 常，但其浓度与肾脏损害的严重性及对预后的影响仍需进一步证明。 Orth等5则证实了志贺毒素可通过与H因子结合，使补体旁路 途径过度激活，损伤血管内皮。HUS也可继发于肺炎链球菌感染， 其分泌的神经氨酸苛酶裂解红细

10、胞、血小板、肾小球内皮细胞表明 的唾液酸残基，使Thomsen-Freidenreich抗原(TF抗原)暴露，产 生IgM，抗原抗体相互作用损伤红细胞、血小板及内皮细胞。SP- HUS的Coombs试验为阳性。2. 2非典型HUS非典型HUS (aHUS)又称(D-HUS),占HUS的10%,年发病率2/100 万，所有年龄段均可发病，以成人为主，区别于典型HUS, aHUS无 明显腹泻的前驱症状。&HUS总体预后不佳，病死率为25%, 50%左右 患者进展到ESRDo aHUS分为家族型和散发型，散发型患者的发病可 有诱因，如HIV感染、器官移植、怀孕、肿瘤、抗肿瘤药物、免疫 抑制剂

11、(环孑包素、他克莫司等)、抗血小板药物的使用，但近50%的 散发型者为特发性。现认为无论家族型或散发型aHUS多以补体系统 蛋口基因突变为基础，50%60%的aHUS已发现基因突变，这也是现 今TMA研究的热点之一，其关键为补体旁路途径C3转化酶(C3bBb) 功能的失调，使该途径过度激活，通过补体依赖的细胞毒作用，损 伤血管内皮。突变基因涉及补体调节因子和补体成分，具有多为杂 合突变和不完全外显性的特点。2.2. 1补体调节因子补体调节因子包括补体因子I (CFI)、补体因子F (CFH)和膜辅因 子蛋口 (MCP/CD46) o CFI为丝氨酸蛋白酶，通过降解C3b、C4b,调 节补体激活

12、途径，其基因突变影响CFI的分泌及活性6。MCP为 CFI作用的辅因子，该基因突变占aHUS的10%15%。CFH基因突变 最为多见，大于80种突变类型已被确定，占家族型aHUS的40% 45%,占散发型的10%20%。CFH可与补体因子B (CFB)竞争性识别 C3b,阻碍C3转化酶(C3bBb)形成，同时加速C3bBb的降解及作为 CFI的辅因子发挥抑制旁路途径激活的作用。其功能区在CFH的N 端，C端则与基膜和内皮的黏多糖相连接。突变多发生在C端，导 致内皮表而突变型CFH密度下降，无法发挥N端相关作用。游离的 突变型又可阻碍正常CFH与内皮连接，故即使有50%CFH正常，也会 导致aH

13、US发生6。接近6%10%的aHUS患者体内存在抗CFH抗 体，有研究者将其称为自身免疫型HUS,主要累及儿童，不同于其 母亲为CFHR1及CFHR3基因杂合突变型，患者为CFHR1/3纯合缺失, 产生抗CFHR1/3抗体。CFHR15为与CFH基因序列有高度相似性的 蛋白。抗体主要作用于CFH的C端，阻碍CFH相关功能，又称为 DEAP-HUSo2. 2. 2补体成分补体成分突变包括补体因子B(CFB)和C3突变。相对于补体调节 因子突变是功能缺失性突变，补体成分突变则是功能获得性突变。 Goicoechea等7研究了 2个家系的aHUS患者发现，aHUS的发生 与CFB的突变相关(F286

14、L和K323E),突变型有高度C3b亲和力，增 加了 C3转化酶(C3bBb)的形成，及对于补体调节因子有较强抵抗力, 促使旁路途径过度激活。2009年Roumenina等8报道了另2种 突变型(D254G 和 K325N)。Fremeaux-Bacchi 等9研究了 14 例低 C3的aHCS患者，发现了 9种C3突变型，大多突变型阻碍CFH、MCP 与C3b的连接，从而抑制C3b降解。2. 2. 3其他近来也有研究指出5%的aHUS患者是由于THBD基因突变导致其 编码的凝血酶调节蛋白(TM)功能异常。TM是抗凝系统的调节蛋白， 还可直接或间接影响C3转化酶活性10。新近又有研究指出 CF

15、HR1缺失不但可致抗CFH抗体形成，还可致补体终末途径过度激 活，因为CFHR1可抑制C5转化酶活性及巩膜复合体的形成3其他TTP和HUS一些其他疾病也可导致TMA的发生，如自身免疫性疾病(SLE、抗 磷脂抗体综合征)、HIV感染、器官移植、转移性恶性肿瘤、怀孕期 间的HELLP综合征、药物使用(5种常报道药物:环泡素、他克莫司、 丝裂霉素、奎宁和嚎氯毗唳)等。我科回顾性研究了 19982006年32例患者，27例为继发性，其中SLE15例，被认为是主要继发因素 12 o这些原发疾病有些可能为自身免疫性TTP或散发性aHUS的 诱因，但多数病理生理机制尚未明确，需要进一步的临床和实验室 研究。根据发病机制的不同，TMA具体分类见表1。表1TMA分类致病因子致病机制病因TTPADAMTS-13抗ADAMTS-13 抗体唾氯毗唳、HIV感染、特发性(占大多数)ADAMTS-13基因突变遗 传性(AR1)感染后HUSD+HUS志贺毒素细菌感染产志贺毒素大肠埃希 菌或痢疾志贺菌1型SP-HUS2) TF抗原细菌感染肺炎链球菌D- HUS (aHUS) CFHCFH基因突变遗传性3) (AD4)抗CFH抗体获得性 MCPMCP基因突变遗传性3) (AD)CFICFI基因突变遗传性 3) (AD)CFBCFB基因突变遗传性3) (AD)C3C3基因突变遗传性 3) (AD