辛贝(吲哚布芬)临床试验综述,

1、辛贝(引朵布芬)临床试验综述，最新口引味布芬在治疗血栓形成国内外临床试验综述首都医科大学附属北京安贞医院神经内科100029【点睛】本文就口引喙布芬片在预防动脉硬化引起的缺血性心血管病变、 缺血性脑血管病变、静脉血栓形成和间歇性跛行研究中的优势、特点进行 综述。【摘要】呵口朵布芬片(indobufen tablets)通过可逆性、选择性的抑制 血小板黏附、活化和聚集过程中多个促血栓形成成分的生成、数量和活性， 达到快速有效阻止血栓形成的作用。本文对比分析33篇相关文献，对有 效性和安全性做出综述。【关键词】眄卩朵布芬；临床有效性；安全性；血管栓塞；卒中；1、临床试验总结1.1生物药剂学研究总结

2、急性毒性试验：ld50:380mg/kg(rat)700850mg/ke(mouse)；长期毒性试验：lm5g/kg 14mon (rat) 80mg/kg 52wks(baboo)；结果表明：卩弓|u朵布芬无致突变及生殖毒性，无溶血、过敏、肌肉及血 管刺激作用1,2 o1.2临床药理学研究总结1.2.1药代动力学(pk)研究：呵喙布芬片口服吸收快，2小时后血浆浓度达峰值小时，血浆蛋白结 合率99%,75%80%药物以葡萄糖酸结合物(glucuronide)形式随尿排泄，部分以原形排出；一次口服呵喙布芬片200mg后2小时达最大抑制作用，12 小时后仍有显著抑制作用（90%）, 24小时内恢复

3、；老年人和肾功能不 全患者口引喙布芬的清除明显延长，因此给药剂量应该减小4。122药效学（pd）研究总结口引味布芬是一种旋光性复合物，其中s对映体起主耍的抗血小板聚集 作用5,6o消旋体和s对映体抑制环氧化酶的能力没有明显差异。可逆性抑制血小板环氧化酶（cox）,减少血小板强效激活剂血栓素a2生成，增加前列环素生成，抑制血小板被活化；选择性抑制二磷酸 腺昔（adp）、肾上腺素、血小板活化因子、胶原和花生四烯酸诱导血小板 聚集作用，抑制血小板聚集；选择性降低血小板三磷酸腺昔、血清素、血 小板因子3、血小板因子4和b凝血球蛋白（b-tg）的水平，抑制血 小板黏附；抑制血小板膜糖蛋白gpilb-ii

4、ia抑制由多种途径所诱导的 血小板聚集；冇效改善红细胞变形能力1 0；显著改善微循环指标（皮脐、 静脉、小动脉血流）11> 12on引喙布芬适用于动脉硬化引起的缺血性心血管病变、缺血性脑血管病 变、静脉血栓形成，也可以于血液透析时预防血栓形成。1.3临床有效性总结1.3.1受试人群临床试验所报道的治疗患者共11583例，国外11019例，国内564例， 治疗患者例数如下：动脉粥样硬化5000例、非风湿性心房颤动1.3.2有效性研究结果及比较截止2013年3月25日临床试验文献33篇，欧洲（除意大利）和美 国8个，意大利11篇，韩国1篇，国内13篇。1）在危险中的患者的血栓栓塞事件二级预防

5、在对以前患过椎基底动脉系统短暂性脑缺血发作的患者所进行的小 规模（n二84）随机1年研究中13对于血栓栓塞事件的二级预防，每天200 毫克眄卩朵布芬比起不治疗明显更加有效（9.5%对28.6%, p< 0.025）o在 非盲、多中心嗥氯匹定口引口朵布芬卒中研究（tiss）中，对1632名患有新 发较小卒中、短暂性脑缺血发作或者一时性黑蒙的患者，进行了最长1年 的血栓栓塞事件预防试验，不管每天用药一次还是两次，200毫克口引味布 芬都不如250毫克嚎氯匹定有效14o任何脑血管事件或死亡的发牛率， 卩塞氯匹定组都明显比卩引喙布芬组低（2.9%对25.8%）o在患冇非风湿性心房颤动的患者中，在

6、对196名冇较高心源 性栓塞风险的心脏病患者（50%有心房颤动）进行的双盲28个月的试验中, 发现使用每天两次100毫克“引口朵布芬比起使用安慰剂明显降低了 （3倍） 卒中风险15、16o关于脑缺血发作、全身或肺部栓塞以及致命的心肌梗 塞（ml）的复合终点发生率，使用口引味布芬治疗明显比使用安慰剂要低15 （6%对17%, p<0.05）o此外，在意大利心房颤动研究室（sifa）进行的 试验中，对于916名患有非风湿性心房颤动和新近发生（w15天）脑缺血 事件的患者所进行的血栓栓塞事件二级预防，每天两次100或200毫克卩引 u朵布芬与华法林有效性相同16（滴定，以达到国际标准化的比率2

7、.0：3.5）o 在12个月研究中非致命卒中或心肌梗塞、全身或肺部栓塞以及血管病致 死的复合终点发生率(10.6%对9.0%),或者后续追踪复发卒中的发生率(5% 对4%),没有显著差异。国内内蒙古医科大学附属医院杨琨，孙佳凡探讨了眄i"朵布芬治疗急性 脑梗死患者的临床疗效，入选的170例急性脑梗死患者随机分为试验组 (n=82)和阳性药物对照组(288),试验组给予卩引嗥布芬治疗，对照组 给予阿司匹林治疗，余治疗同急性脑梗死常规治疗。对两组治疗前后血小 板聚集率和不良反应发生率进行比较。结果试验组、对照组治疗后14天、 6周时血小板聚集率均显著低于治疗前(p&lt;0.01

8、)；两组在治疗后神经功 能缺损评分均有显著性好转(p&lt;0.01);两组间治疗后血小板聚集率、临 床疗效无明显差别(p&gt;0.05)；试验组未出现严重的不良反应。结论: 阿味布芬能显著降低血小板聚集率，与阿司匹林相当，在脑梗死急性期时 使用安全性高。山东齐鲁大学、山东省立医院、青岛大学附属医学院神经内科探讨眄| 喙布芬对缺血性脑血管病患者的抗血小板疗效及安全性17o方法：选择 缺血性脑血管病患者55例，采用随机双盲双模拟对照研究，随机进行分 组。(1)治疗组20例：卩弓|口朵布芬，200 mg, bid,持续6周。(2)对照组 20例：晨盐酸曝氯匹定一片(250 mg)

9、，晚空白片1片，持续6周。开放 组15例：眄卩朵布芬，200 mg, bid,持续6个月。治疗、对照组治疗前、 治疗6周后(约42d)各一次；开放组治疗前、治疗6个月后各一次，监测 血小板凝聚及血常规，出凝血时间等指标。结果治疗组、对照组以及开放组 治疗后血小板聚集率均显著低于治疗前，差异有统计学意义(p&lt;0.05)；治疗组和对照组降低血小板聚集率的总有效率差异无统计学意义(p&gt;0.05)； 口弓|3味布芬组与盐酸卩塞氯匹定组可能与用药有关的不良反应发生率差异 无统计学意义(p&gt;0.05)；治疗组和对照组，开放组治疗后出、凝血时间 较治疗前延长，差异有

10、统计学意义(p&lt;0.05),但数值在正常范围内。 治疗组，对照组及开放组治疗前后肾功、肝功及血、尿常规均无统计学意 (p&gt;0.05)o结论:卯朵布芬片能显著降低血小板聚集率，其抗血小板聚 集作用与盐酸卩塞氯匹定片相当，眄卩朵布芬片不良反应少且轻微，安全性高。2) 保持移植桥通畅性在 studio indobufene nel bypass aortocoronarico sinba (n = 569)和 英国研究(n = 803)的大规模、很好控制的12个月试验中，对于预防冠 状动脉旁路移植的早期和晚期闭塞来讲，每天两次200毫克眄i味布芬与每 天三次300或325

11、毫克阿斯匹林加上75毫克潘生丁的标准服法的冇效性 相同18、19o尽管在其他试验中结果不一致，但是在1年研究期中对于 预防早期和晚期股胭聚四氟乙烯移植闭塞来讲，每天两次200毫克“引喙布 芬与每天三次300毫克阿斯匹林加上75毫克潘生丁的有效性也相同20。国内温继梨，崔晓迎探讨口引喙布芬对pci术后患者的冠状动脉再狭窄 的预防疗效。方法：对入选的64例pci术后患者随机分为观察组(n=32) 和对照组(n=32),观察组给予口引喙布芬和氯毗格雷，对照组给予阿司匹 林和氯毗格雷，进行为期6个月的观察。6个月后行冠脉造影，对两组患者 的再狭窄率进行比较，对两组间的临床安全性进行比较。结果：观察组和

12、对照组pci术后6个月的冠脉再狭窄率相当(p&gt;005),两组间比较临床 安全性，观察组的安全性优于对照组。结论:布芬与氯毗格雷联合使用预防冠状动脉再狭窄与阿司匹林联用氯毗格雷疗效相当，具有更好的临 床应用安全性。韩国全南国立大学医院成功接受经皮冠状动脉介入治疗的三十名患 者被分成两组21o第一组(男性口名，女性4名，年龄60 + /-8岁)在 经皮冠状动脉介入治疗后服用卩引味布芬，第二组(男性10名，女性5名， 年龄61+/-9岁)服用阿司匹林。在这两组中比较临床症状、血液和尿液 检查结果以及凝血试验结果。临床表现如下：在第一组上，2名患者为稳 定型心绞痛(sa), 7名患者为不

13、稳定型心绞痛(usa), 4名患者为急性心 肌梗死(ami)和2名患者为陈ih性心肌梗死(omi)；在第二组上，3名 患者为稳定型心绞痛(sa), 7名患者为不4稳定型心绞痛(usa), 4名患者为急性心肌梗死(ami)和1名患者 为陈旧性心肌梗死(omi) (p = ns)o在这两个治疗组之间，冠状动脉造影 病变特性的发现、涉及的血管数量、病变的位置以及在心肌梗死溶栓流量 上都没有显著性的差异(p = ns)o在经皮冠状动脉介入治疗的过程中，第 一组有5名患者以及第二组有4名患者采用了球囊成形术，而第一组有10 名患者以及第二组有11名患者采用了支架置入术。在经皮冠状动脉介入 治疗z后4周时

14、间的随访中，这两组在全血细胞计数、尿液分析、肝和肾 功能试验以及凝血试验上都不存在显著性的差异。虽然第一组中有一名患 者出现了亚急性支架血栓，但这两组患者并没有出现其他并发症。作为抗 血小板剂的眄1卩朵布芬，在经皮冠状动脉介入治疗后代替阿司匹林是可以具 有安全和有效性。3）间歇性跛行在对间歇性跛行患者的随机试验中，每天两次200毫克口引味布芬，用 药6个月z后，和使用安慰剂的患者相比，显著提高了（在2次试验中） 无疼痛行走距离22、23以及（在1次试验中）总的行走距离22（p<0.01）o 在2次比较研究中，每天两次200毫克阿朵布芬，用药6个月或12个月 之后，在无疼痛行走距离和总的行

15、走距离上，比起每天两次300毫克己酮 可可碱或者500毫克阿斯匹林（它们使这些参数变得更差），有了更显著 的提高。1.3.3主要临床终点非致命性中风（包括颅内出血）、非致死性心肌梗死、全身或肺部栓 塞和血管性死亡、血栓栓塞事件。1.4临床安全性总结在对涉及5000名以上动脉粥样硬化疾病患者的售后监督研究中，u 服n引口朵布芬（最高200毫克，每天两次，服药$2个月），一般都能很好地 容忍24o 3.9%的患者中报告了不良事件，这些不良事件主要是胃肠方面 的（占事件数的78%）,例如：消化不良、腹痛、便秘、恶心和呕吐。其 他不良事件涉及止血和血液凝固障碍（占事件数的7.8%）、皮月夫病症（7.1

16、%） 以及cns效应（4.1%）0 103名患者因为不良事件停止了治疗。141不良事件与阿司兀林的比较 1）与阿司匹林相比 在对1000名以上患者使用口引i朵布芬与阿斯匹林加潘生丁预防cabg（心脏搭桥术）闭塞而进行的2次疗效比较研究中18、19,使用每天 400毫克的卩引喙布芬时，比起每天2900毫克的阿斯匹林加上每天225毫 克的潘生丁，所发生的不良事件明显（p&it; 0.05）更少（9%对18%18和 38%对45%19）o在这两次试验的较大一次试验中，卩引嗥布芬和阿斯兀林 的容忍度特征，如图1所示；通常，使用眄卩朵布芬时不良事件没有使用阿斯 匹林时不良事件严重。报告显示，胃肠

17、反应（例如：恶心、消化不良、腹 痛、胃溃疡和胃炎）的复合发生率，在两次比较试验中，使用卩引味布芬都 比使用阿斯匹林耍低（9.3%对17.9%和25%对35%）o在其中一次研究屮， 使用毎天400毫克的卩引嗥布芬比起使用每天975毫克的阿司匹林，胃肠出 血也要少发生（0.7%对6.1%） 18,虽然在另一次研究中发生率（w2.5%） 19o在两次研究中，死亡率在不同治疗方法之间没有显著差异，大多数 是围手术期死亡。恶心腹痛便秘多汗厌食图1、口引喙布芬和阿斯匹林（乙酰水杨酸）加 潘生丁在英国研究中用于预防隐静脉冠状动脉旁路移植桥闭塞时的容忍 度。患者随机接受口服每天两次200毫克口引味布芬（n =

18、 290）或者每天三 次300毫克阿斯匹林加75毫克潘生丁（n二279）,共用药12个月。当对患有非风湿性心房颤动和新近脑缺血发作的患者在sifa试验中进 行12个月给药时，100或200毫克每天两次口服阿口朵布芬（n = 462）比华 法林（滴定到产生2.0到3.5的inr） n二454能更好地被容忍（见图1） 17o只在华法林组发生了重大的出血事件（0.9%,患者数量如图2中所 示），并且在接受卩引喙布芬的治疗者中所有的非大脑出血事件显著低于接 受华法林的治疗者（0.6%对5.1%, p<0.01） 17o此外，口引卩朵布芬组中不 良事件总数（主要是胃肠方曲的）低于华法林组中不良事件

19、总数，主要报 告为出血并发症（21对33）。还有，不良事件导致治疗停止的情况，在卩引 口朵布芬治疗的患者屮也比华法林治疗的患者屮少（9对21）o6图2、在意大利心房颤动研究室（sifa）的试验中，眄|口朵布芬和华法 林治疗组中非大脑出血事件的数量。非风湿性心房颤动和新近（w15天） 脑缺血发作的患者，随机进行口服100或200毫克每天两次的卩引喙布芬（n = 462）或者滴定到国际标准比率为2.0到3.5的华法林（n = 454）1.4.2特殊人群的安全性卩引味布芬的处置在年轻人和患有肾脏疾病的老年患者之间有所不同, 要保证做剂量调整，防止在这些患者体内药物过多积聚。在单次或多次服 药之后，卩

20、引口朵布芬的平均tl?2b,在年龄54到81岁的老年患者（n=18） 中比健康的年轻志愿者（n=18）延长大约13小时对大约6到7小时。在 老年患者中较低的卩引喙布芬消除率是由年龄相关的肾功能下降引起的。在 有肾脏疾病的患者中，口引喙布芬的消除与肾机能不全程度有关。在门名 患有中度到严重肾衰弱的患者中，药物的清除率肌酊清除率（clcr） < 1.2升/小时是0.43升/小时，而6名健康人员是2.3升/小时（clcr>6 升/小时）。在中度到严重肾衰弱的患者中,tl?2b也延长（15到48小时）。2、临床试验文献总结卩引喙布芬属于老四类药品注册，注册试验由齐鲁医院、山东省立医院、青岛

21、大学附属医院做的65对试验，美国胸科协会指南提岀卩引卩朵布芬是很 有效的血小板coxl抑制剂，并且无论是生物化学、功效还是临床有效性 方曲都与标准剂量的阿司匹林具有可比性25-27o布芬在预防患有非风湿性心房颤动的在危险中的患者的血栓栓塞事件方面与华法林有效性 相同28o布芬的相当好的不良事件特征，包括除了类似的抗血小板作用之外，其较小胃肠症状发牛率比高剂量阿斯兀林低并且出血风险比华 法林低(没有血液监测的不方便)，这间接表明口引味布芬可以认为是对治 疗动脉粥样硬化血栓形成事件有一定作用的药物29-31o特别7地，口引喙布芬也许可以作为一种有效的替代药物，用于治疗抗凝血剂 治疗不适当或者有较高

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