晚期非小细胞肺癌的靶向治疗综

1、题库）综述（NSCLC）患晚期非小细胞肺癌的靶向治疗晚期非小细胞肺癌的靶向治疗（综述）2015-03-10 来源：丁香园 作者：张波曾几何时，晚期非小细胞肺癌（者只能接受化疗。但是，其疗效已经到了一 个瓶颈期，无法再进一步。可喜的是，随着 人们对分子遗传学认识的不断增强，NSCLC被细分为各种不同的分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用， 明显改善了 NSCLC患者的预后。带有表皮生长因子受体（EGFR）突变和间 变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的肿瘤患者的 一线治疗中，化疗并没有一席之地，除非该 患者的“可药化驱动基因（druggabledriver oncogene ) ”缺

2、失。2015 年 2 月17日Kumarakulasinghe 等在respirology上发全面讨论临床相关的驱动基因突变的情布综述，况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶 向药物在治疗中的地位及其耐药机制。肺癌是肿瘤世界的头号杀手2014年预计将 224210 名新确诊的肺癌患者而其中大部分为晚 NSCL 在很长一段时间里人类面对晚 NSCLC 只能使 含铂类药的化 这一招这招与最佳支持治疗相比然一定程度上增加了患者总生存期O) ，它的上限也仅限20% 的反应率 8-10 月的中位生存期随着分子遗传学研究的不断进展人们慢慢试识别导 NSCLC 的关键基因突变。这些在于癌基因上的遗传变异能编

3、码调控细胞增殖和存活的信号蛋白。 癌基因依赖这个概念应运而肿瘤的生存非常依赖“生，而它存在的基础，是于单一的癌基因表达”这一观点。具体到NSCLC,其癌基因依赖特性已被证明，也因此诞生了各种特异性的分子靶向药物 肺腺癌作为占NSCLC总50%以上大户是 最常见的组织亚型这样分型的意义于，随机试验结果表明，非鳞 NSCLC使-培美曲塞 效果优于-吉西他滨肺腺可以根据相关驱 动基因突变进一步细分成更的亚群（）截止目前，这些驱动基因 EGFKRAHERPIK3CBRAMET 基因突变 ALROS1 RET 基重鳞状细胞癌NSCLC中排名第二，大约占20-30%的病例。在鳞状细胞癌中，只有成 纤维细胞

4、生长基因突变非常罕见, EGFR因子受体-1(FGFR1)的基因扩增，盘状结构域受体2 (DDR2)基因突变和PI3KCA 基因的扩增和突变比较常见(图1 )。针对上述变异的靶向治疗药物在临床上也确实非常 有效。AdpnrKarcinnmSquamoiu cpII carcinoma就am?Utner0tk.ir 20%F1K3CA.PTEN国皿足力 ifrfetiimDDR21g 前AniplilhE.db(>nPkrtutflbcr: m图1.非小细胞肺癌遗传变异的简要情况突变EGFREGFR 又叫 HER1 或者 ErbBI ,是 ErbB受体家族四大成员之一。EGFR过分频繁表达

5、能激活下游重要的信号通路(如 ALK),从而导致细胞增殖，存活，转移及血 管生成等。因此，在 NSCLC的研究中， EGFR 一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛 替尼这样早期的小分子 EGFR酪氨酸激酶 抑制剂(TKI )在刚问世时是面向所有既往 接受过化疗的NSCLC患者的。而像阿法替 尼(afatinib )和达克替尼(dacomitinib )这样新推出的 EGFRTKI则在此基础上有了长足的发展 回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往 少量/无吸烟史等临床特点可以增加 EGFRTKI治疗的敏感率。这个结论的分子基础是, 号外显19 （最常见的是号外显子突变 18-21子的缺失和21号外显

6、子上的L858R 位 点突变）能编码出大量 EGFR酪氨酸激酶, 上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40% 。另外还有 18 号外显子的突变及20 号外显子的插入突变， 占总突变情况的 5%-10%18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而20 号外显子的突变却会导致EGFRTKI 原发耐药。 EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达50-60% 。多项研究表明，对于初发的敏感性 EGFR突治疗在反应率TKI 患者，应用 NSCLC变

7、的（ ORR） 、无进展生存期（PFS ）和生活质量上均优于化疗。 易瑞沙泛亚洲研究 （ IPASS ）结果表明，对于经选择的NSCLC患者，吉非替 尼效果优于紫杉醇+卡钳的化疗。但对于EGFR野生型患者，TKI治疗效果 并不理想，1.5 个月的PFS完败于化疗组 的6.5 个月。在其他随机研究中，吉非替 尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的 ORR和PFS。这些研究为 晚期NSCLC的合理治疗提供了依据。因此， 晚期NSCLC患者应常规进行EGFR基因 检测，并根据突变情况选择是否行EGFRTKI 一线治疗 一般情况下患者对 EGFR TKI 耐受性良好。EGFR TKI常

8、见的副作用包括瘗疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现3级-4级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受 TKI治疗的患者 最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死 亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现了 TKI 治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有 50% 的获得性耐药患者身上出现了前文提及的 20 号外显子（ T790M ）变异。此外， MET 扩增 （ 5%） 、 HER-2 扩增 （ 8%） 、PI3K 突变（5%）及 NSCLC 转变为小细胞肺癌（ 18% ）等也是常见的耐药机制。基于此， 新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如 T790M 、

9、 HER2、 MET 及 PI3KCA 等。比如第二代的不可逆 EGFR TKI 阿法替尼 和达克替尼是泛ErbB 抑制剂。这意味着 他们能在抑制EGFR突变表达的同时还能 抑制T790M耐药变异。虽然临床前研究显 示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗 一代EGFR TKI耐药的临床研究却并不尽 如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一 代 EGFRTKI治疗过的晚期非小细胞肺癌患者 OS与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新 的指南中，阿法替尼已被推荐作为EGFR突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。.第三代 EGFR TKI (CO-1686 和 AZD9291 ) 对T790M

10、的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早 期的研究表明，CO-1686 和AZD9291 对 经一代EGFR TKI 治疗过，且 T790M 变 异的晚期非小细胞肺癌患者， ORR 分别达到58% 和 64% 。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。棘皮动物微管相关蛋白样 4 与间变淋巴瘤激酶融合基因( EML4-ALK )基因重组EML4 和 ALK 两个基因分别位于人类2号染色体的 p21 和 p23 上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合，这种融合基因能通EML4-ALK 蛋白过 PI3K-AKT ， MAPK 和 JAKSTAT

11、途径 导致肿瘤的发生。因此，EML4-ALK是新发现的肺腺癌驱动基 因。ALK基因重组并不多见，仅占非小细胞 肺癌的4%-7%。它更容易出现在既往少量 /无吸烟史和年轻的患者身上。其病理类型 常常是腺癌，更具体而言是腺泡癌和印戒细 胞癌。约33% 非EGFR 和KRAS 突变的 NSCLC患者会出现EML4-ALK 突变。而且, EML4-ALK 突变有很强的排他性，即当它突 变时，其他驱动基因往往不会发生变异。ALK抑制剂包括克嚏替尼(crizotinib )、 色瑞替尼(ceritinib ) 和 alectinib 。在一项III期研究中，与化疗相比，克噬替尼用于初患者，NSCLC基因突

12、变的晚期 ALK治的.其 ORR (45%: 74%)和 PFS (7 个月:10.9个月)均有显著提高。在另一项III期研究中，克嚏替尼用于经治的 ALK基因突变的晚期 NSCLC 患者的临床疗效也明显优于单药化疗（ ORR65%： 20%； PFS 7.7 个月：3 个月） 。克唑替尼的多种耐药机制也慢慢被报道。 如二次突变的 ALK 酪氨酸激酶结构域（最常见的是 L1196M 突变） ， ALK 拷贝数增加，以及新的驱动基因出现 （如 EGFR 和 KRAS突变）等。对耐药机制的理解决定着未来靶向药物发展的方向。色瑞替尼是第二代的 ALK 抑制剂，可用于初治的或克唑替尼治疗失败的 ALK

13、 阳性肿瘤。其分 ORR 对初治和克唑替尼治疗失败的患者的别为 66% 和 55% 。最近，美国药品食品管理局（FDA）批准色瑞替尼用于 ALK阳性的转移性非小细胞肺癌和克口坐替尼治疗失败的非 小细胞肺癌患者。在另一项临床试验里， alectinib 治疗ALK阳性的初治患者， ORR可达惊人的93.5% 。ROS1染色体易位ROS1全称c-ros原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。 ROS1染色体的易 位可以激活ROS1激酶活性。ROS1常常出 现在从不吸烟的年轻人身上。通常的病理类 型为腺癌。突变者约占NSCLC总数的3% 临床研究显示，克嚏替尼对 ROS1阳性的NSCLC 有效，。

14、56% 达 ORR 其.BEAF基因突变BRAF基因能编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是RAF家族的一员。BRAF能通过磷 酸化MEK和激活下游的ERK信号通路介 导肿瘤发生。只有1%-3%的非小细胞肺癌 会出现BRAF基因突变，这其中有50%是 BRAFV600E位点突变。BRAF基因突变更容易出现腺癌中，而BRAF V600E 在女性和不吸烟的患者中更 常见。BRAF抑制剂有达拉菲尼(dabrafenib )和威罗菲尼 (vemurafenib ),他们对 BRAF 患者有效。NSCLC突变的V600E在I/II 期研究中，达拉菲尼用于经治的BRAF V600E 基因突变的NSCLC患者可以有

15、 40% 的反应率和 60% 的疾病控制率。 基于如此令人震惊的结果， FDA 授予达拉菲尼突破性疗法认定， 用于既往接受过至少一次含铂化疗方案的BRAF V600E 突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者。MET 过表达MET 是一种络氨酸激酶受体， 它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关，酪氨酸激酶的过度激活， 导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、 促进细胞生存、 引起肿瘤转移、血管生成及上皮- 间充质转化（ EMT） 等。大约7% 的 NSCLC 患者可出现MET 的过表达。 初步数据表明，克唑替尼治疗MET 过表达的非小细胞肺癌可有33% 的反应率。而对

16、于那些MET高度过表达的患者，反应率为67% KRAS基因突变KRAS是RAS 家族的一员。 KRAS的突变 会持续刺激细胞生长，并阻止细胞死亡，从 而导致肿瘤的发生。伴有KRAS基因突变的 NSCLC患者会有更高的复发和转移几率。 腺癌、吸烟史及白色人种是 KRAS突变的 危险因素。目前并没有治疗 KRAS基因突 变的晚期非小细胞肺癌药物，各大公司的研究重点也都集。MEK的下游通路上，如KRAS中在.在一项随机研究中，口服的 MEK抑制剂司 美替尼(selumetinib )联合化疗用于经 治的KRAS突变非小细胞肺癌患者。与单纯 化疗相比，其 ORR(37% : 0%)、PFS (5.3

17、个月：2.1 个月)、OS (9.4 个月：5.2 个 月)均有了长足的进步。HER-2基因突变HER-2 （又名 ErbB2 ）和 EGFR 一样，也 是ErbB 受体家族四大成员之一。HER-2是一个增殖驱动，它在 NSCLC中的异常表 现为扩增、过表达和突变。在 NSCLC中, HER-2扩增和HER-2 过表达大约占 20% 和大部分出。1%-2%突变占HER-2 , 6%-35% .现HER-2基因突变的NSCLC患者是女 性、不吸烟者和腺癌患者。虽然在乳腺癌中， HER-2 抑制剂（如曲妥珠单抗、帕托珠单抗和拉帕替尼等）对于HER-2 阳性的患者有效，但是这并不适用于肺癌。 一项研

18、究对比了单独化疗与化疗联合曲妥珠单抗治疗 HER-2 阳性的非小细胞肺癌，结果差异并没有统计学意义。目前仍有曲妥珠单抗和阿法替尼治疗HER-2 阳性非小细胞肺癌患者的研究在进行，我们只能拭目以待。RET 易位RET 基因可以与 CCDC6 ， KIF5B ，这种现象可等易位融合。 TRIM33 和 NCOA4以在 1% 的腺癌患者中发生。 但对于年轻的，不吸烟的患者来说，概率可以提升到7%-17%。卡博替尼(cabozantinib )、凡德他尼 (vandetanib )、舒尼替尼(sunitinib )和普纳替尼(ponatinib )等酪氨酸激酶 抑制剂早已被批准应用于RET阳性的其他肿

19、瘤。而对于非小细胞肺癌的临床试验也正 在紧锣密鼓的进行当中。另外，瑞戈非尼(regorafenib )和 lenvatinib 也是RET抑制剂。NTRK1 (神经营养酪氨酸激酶 1型受体) 基因融合NTRK1基因能编码高亲和力的神经生长 因），从而促进细胞分化。TRKA子受体（.MRRIP-NTRK1 及 CD74-NTRK1 融合者 B 可以导致结构性的 TRKA激酶活性的改变, 从而发挥癌基因的作用。据报道，约有3%的 没有其他已知癌基因突变的 NSCLC患者 肿瘤中可以发现 NTRK1基因融合现象。NTRK1抑制剂正在临床试验阶段，如克口坐替尼、 ARRY-470 和来他替尼( les

20、taurtinib ) 。FGFR1 (成纤维生长因子受体1 )扩增FGFR1 是一种受体型酪氨酸激酶，它通过MAPK 和 PI3K 通路介导肿瘤发生。13%-25% 的肺鳞癌可以检测出该种突变，肺腺癌中罕见。吸烟史 FGFR1 突变的危险因素。 FGFR1突因为各项报道的结论变对预后的影响仍不可知，并不一致。 用 FGFR 抑制剂来治疗肺鳞癌的研究刚刚起步。初步研究的数据表明，用BGJ398（一种广泛的FGFR抑制剂）来治疗 FGFR1阳性的肺鳞癌，反应率为 11.7% DDR2 （盘状死亡受体2 ）基因突变 DDR2是一种只能被胶原激活而非肽类生 长因子激活的酪氨酸激酶受体，它能促进细胞迁

21、移、增殖和存活。4%-5%的肺鳞状细 胞癌中可以出现DDR2突变。达沙替尼（dasatinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，曾经被用于慢性粒细胞性白血病。最新研究发现，达沙替尼治疗 DDR2突变的肺鳞癌同步慢性粒细胞性白血病有效。而达沙替尼 治疗DDR2突变的肺鳞癌的临床研究仍 在进行中。.PI3K 信号通路异常PI3K信号通路是肿瘤存活和增殖的核心通路。PI3KCA和AKT1基因功能的放大、PTEN基因功能的丧失都会引起 PI3K 信 号通路的改变。据报道，PI3KCA扩增和突变分别占非小细胞肺癌的 37% 和 9% 。PI3KCA 突变是肺鳞状细胞癌的不良预后因素。PI3KCA 抑制剂目前尚未问世。展望肿瘤的EGFR 和 ALK 基因检测正逐步成为常规检测项目， 而更多的检测也亟待进行。现在的