国产达沙替尼治疗慢性粒细胞白血病加速期和急变期患者疗效观察

1、国产达沙替尼治疗慢性粒细胞白血病加速期和急变期患者疗效观察岳阳市第一人民医院血液科414000【摘要】目的虽然伊马替尼能诱导部分慢性粒细胞白血病急变期、加 速期患者达到缓解，但是此类患者会因为bcr-abl激酶区突变、克隆演变、 bcr-abl过表达、src家族激酶激活等原因迅速出现耐药，病情进展。治疗的效 果很有限。对第二代tki国产达沙替尼对慢性粒细胞白血病加速期和急变期患者 的疗效进行评估。方法以一年时间为随访期，观察口例国产达沙替尼治疗的 患者，分别从血液学指标、骨髓细胞形态学和分子遗传学方面指标进行比较结 果达沙替尼治疗组，一年存活率81.82%,血液学指标改善54.5%,骨髓完全缓

2、 解或部分缓解45.5%, bcr-abl基因突变转阴9.09%。结论慢性粒细胞口血病加 速期和急变期作为慢粒的终末期，生存期一般不超过半年。国产达沙替尼能显著 提高病人的生存时间，它的疗效与国外同类产品相当。【关键词】达沙替尼 慢性粒细胞口血病加速期急变期clinical observation of domestic dasatinib treatment of chronic myeloid leukemia accelerated and blastic phase patientsabstract： purpose treatment options are limited for

3、patients with accelerated phase and blastic phase chronic myeloid leukemia(cml-ap).1 matinib can induce transient remission.the patients will be relapse for the bcr-abl mutations>clone evolution> bcr-ablover expression>activity of sfko clinical observation will be held for the treatment dom

4、estic dasatinib to the pati en ts.method for on eyear. 11 patie nts have bee n observed.the blood in dexes> bone marrow morphology genetics have been compared.results one year survivalrate 81.82%, the rate of bone marrow complete or partial remission 45.5%.bcr-abl mutations negative rate 9.09%.co

5、nclusion： theaccelerated phase and blastic phase chronic myeloid leukemia is the final stage.the survival period is nomore than half a year.domesticdasatinib induced significant hematologic and cytoge netic responses in patie nts with imati nib resista nee or in tolera nee, was well tolerated, and t

6、he efficiency are same as the foreign products.keyword： dasatinib accelerated phase blastic phase chronic myeloid leukemia【中图分类号】r733.7【文献标识码】a【文章编号】2096-0867 (2015 ) -09-074-02伊马替尼从根本上改变了慢性粒细胞白血病的治疗，是靶向治疗的里程 碑。但是对于慢性粒细胞白血病加速和急变期疗效差，美国fda推荐方案有加 大剂量伊马替尼治疗慢粒加速期和急变期，仅有不到15%病人能取得血液学改善, bcr-abl基因突变转阴更低，其

7、原因在于伊马替尼的对加速期急变期的原发耐药。 慢粒bcr-abl基因突变因为长期氧化应激与活性氧的作用，造成dna损伤使基 因组不稳定，出现基因倍增，易位，染色体断裂。基因检测显示bcr-abl激酶 区突变、克隆演变、bcr-abl过表达、src家族激酶激活等，其中bcr-abl激 酶区突变最为常见，导致伊马替尼不能与之结合或结合力下降，表现原发的耐药。达沙替尼作为多靶点治疗药物，能针对bcr-abl和sre家族激酶进行治 疗，克服伊马替尼的耐药机制，且口服耐受性好。国产达沙替尼价格仅为同类 进口药物的八分之一左右，我们用于治疗慢粒加速期和急变期的病人，以了解国 产达沙替尼的疗效。1资料和方法

8、1.1 一般资料按照who慢粒的分期标准选取慢粒加速期病人3人，慢粒急变期病 人8人，其中男性9人，女性2人。中位年龄54岁(4765岁)，在慢性期应 用过疑基腺、干扰素或者伊马替尼治疗，未用过达沙替尼治疗。在治疗前给予了骨髓细胞形态学、bcr-abl基因检测、bcr-abl激酶区 突变检测，骨髓细胞形态学、bcr-abl基因均符合慢粒加速期和急变期的诊断， bcr-abl1激酶区检测t315i突变1例,e255k/v突变2例 y253h突变1例， f317l/v/i/c突变1例。其余患者bcr-abl1激酶区检测均为阴性。检测方法采 用pcr法，检测激酶区常见的22个位点。1.2治疗方法达沙

9、替尼(国产正大天晴药业公司)70mg 口服，每天两次。在治疗过 程中，根据血液和非血液毒性调整达沙替尼剂量。减低剂量分为50 mg 口服， 每天两次和50 mg 口服，每天一次两个等级。nci毒性分级出现23级反应，达沙替尼减低剂量，岀现3级毒性反 应，如肾脏、心脏qt间期延长大于530ms.中枢神经系统相关反应，或者4级 毒性反应则停止用药。在治疗后出现4级毒性反应(anc<0.5×109/l),行骨髓检查， 如骨髓增生明显低下，中断达沙替尼用药，直到anc>1.0×109/l,再重 新开始用药。如用药过程反复出现粒细胞缺乏

10、，则减低达沙替尼的用量。原则上 要求停达沙替尼吋间不超过21天。根据白细胞计数情况，调整应用粒细胞集落 刺激因子剂量。出现非感染性发热，考虑与达沙替尼有关，联合应用dxm 5mg/ 天，病情稳定后逐渐减量。1.3疗效评估每5-7天检查一次血常规,血液学改善要求最少能持续4周以上的吋间o 病情进展定义为最大量达沙替尼治疗4周以上，骨髓或者外周血原始细胞比例 没有减少。治疗前三个月每月进行一次骨髓检查，以后每3月进行一次骨穿检 查,骨穿时检测bcr-abl转录水平和bcr-abl/abl比例，和pcr方法检测 bcr-abl1激酶区。1.4病人安全性评估根据美国nci标准对血液和非血液不良事件(a

11、es)进行评估，前两个 月每2周进行一次，以后每月进行评估一次。2结果2.1病人和治疗情况选取我院2014年24月期间诊断慢粒加速或急变期病人12人，追踪 一年吋间，其中1人因经济原因疗程开始2周后退出。其余病人均完成临床观 察，无病人因药物不良反应退岀临床观察项目。2.2疗效在治疗过程中，1例病人因合并t315i突变，骨髓及外周血原始细胞比 例进行性增高，病情进展，出现败血症死亡。1例病人因血小板减少，出现颅内 出血死亡。3例病人在治疗前810月出现血液学改善后，出现复发病情进展， 需要输血维持治疗。6例患者血液学方面明显改善，不需要输血维持治疗。其中 5例患者复查骨穿处于完全缓解或者部分缓

12、解。1例病人bcr-abl和 bcr-abl/abl均为阴性。2.3不良反应非血液学不良反应最常见的是发热、胸腔积液和肝功能损伤。非感染性 发热的发生率为36.3%,给予dxm5mg/天治疗后，发热能缓解。胸腔积液发生 率为27.2%,胸腔积液量一般为少量，不影响呼吸，均未作特殊处理。肝功能异 常发生率36.3%,其中发生严重3级肝功能损伤1例，病人出现重度黄疸，经 过输血浆、护肝及皮质激素冲击治疗后好转，肝功能恢复正常。停药后减低剂量 加用护肝药物继续治疗。血液学不良反应发生率81.8%o其中白细胞减少发生率72.7%,均发生 时间在达沙替尼治疗的前三个月。其中3级白细胞减少毒性发生率9.0

13、9%, 4级 毒性反应为63.6%。经过停药、应用粒细胞刺激因子或者达沙替尼减低到50mg/ 天后，均能继续治疗，3讨论达沙替尼作为第二代tki制剂，是目前国内治疗慢粒急变和加速期治疗 最有效的药物。，慢粒急淋变的机制可能与sfk活性有关，达沙替尼具有bcr/abl 和sfk家族激酶双重抑制剂，对急淋变的病人产生作用，而u,它对bcr/abl激 酶区的突变也产生作用，包括对伊马替尼产生耐药抵抗的突变。丫253h、f359c/v/l g250e、e255k突变等对达沙替尼均敏感。国外报道应用达沙替尼治疗慢粒加速和急变期病人的血液学指标改善 率53%,部分或者完全缓解率40%, bcr/abl转阴

14、率10%。与国产达沙替尼疗效 相当。而口在应用过程中，药物相关的不良反应均能耐受。但是发热的发生率较 国外报道高(20%),而u出现了较为严重的肝脏损伤。所以在用药过程中，需 要严密观察肝功能指标。除此之外，粒细胞缺乏后感染的治疗也是临床上需要注 意的一个重要环节。综上所述，国产达沙替尼是治疗慢粒加速和急变期病人的有效的方法, 开辟了除异基因干细胞移植之外，另一个治疗的新途径。参考文献：1 chahardouli b, zaker f, mousavi sa, detection ofbcr-abl kinase domain mutations in patients with chroni

15、cmyeloid leukemia on imatinib hematology. 2013 nov； 1&6)： 328-332金洁阴秀峰 慢性髓性白血病患者bcr-abl激酶区突变的检测及临 床意义中华血液学杂志2014年第2期3 chen r chen b the role of dasatinib in the management ofchronic myeloid leukemia drug des devel ther. 2015 feb 9； 9： 773-94 jorge cortesl , philippe rousselot don g-wook kimdasat

16、inib in duces complete hematologic and cytogenetic responsesin patients with imatinibresistant or-intolerant chronic myeloidleukemia in blast crisisblood 2007 april 15 109(8)5 teruhiko terasawa, issa dahabreh, thomas a trikali no sbcr-abl mutati on testing to predict response to tyrosine kinaseinhib

17、itors in patients with chronic myeloid leukemia version 2plos curr.2010 december 76 marcé si, zamora l, cabezón m, frequencyofablgene mutati ons in chr onic myeloid leukemia patie nts resista nt toimatinib and results of treatme nt switch to sec on d-ge nerati on tyrosi ne kin ase