医学细胞生物学细胞分化

1、 医学细胞生物学医学细胞生物学medical cell biology第十四章第十四章 细胞分化细胞分化功能器官的形成包括了一下四种细胞的基本活动：功能器官的形成包括了一下四种细胞的基本活动：第一节第一节 细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念细胞分化：在个体发育中，由一种相同的细胞类型经细胞分化：在个体发育中，由一种相同的细胞类型经 细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形 成稳定性差异，产生不同的细胞类群的过成稳定性差异，产生不同的细胞类群的过 程称为细胞分化（程称为细胞分化（cell differentiation）。）。一、多细胞生物个体发育的一般过程与细

2、胞分化潜能一、多细胞生物个体发育的一般过程与细胞分化潜能 多细胞生物的发育一般包括胚胎发育和胚后发多细胞生物的发育一般包括胚胎发育和胚后发育两个阶段，前者包括卵裂、囊胚、原肠胚等几个育两个阶段，前者包括卵裂、囊胚、原肠胚等几个基本的发育阶段，脊椎动物还要经过神经轴胚期以基本的发育阶段，脊椎动物还要经过神经轴胚期以及器官发生等阶段。及器官发生等阶段。 细胞分化开始于原肠胚形成之后。细胞分化开始于原肠胚形成之后。全能干细胞：在一定条件下能够分化发育成为完整个全能干细胞：在一定条件下能够分化发育成为完整个 体的细胞，称为全能干细胞。两栖类动体的细胞，称为全能干细胞。两栖类动 物在囊胚形成之前的卵裂球

3、细胞、哺乳物在囊胚形成之前的卵裂球细胞、哺乳 动物桑椹胚动物桑椹胚8细胞期之前的细胞均属于细胞期之前的细胞均属于 全能干细胞。全能干细胞。多能干细胞：在三胚层形成后，由于细胞所处的空间多能干细胞：在三胚层形成后，由于细胞所处的空间 位置和微环境的差异，细胞的分化潜能位置和微环境的差异，细胞的分化潜能 受到限制，各胚层细胞只能向本胚层组受到限制，各胚层细胞只能向本胚层组 织和器官的方向分化发育，成为多能干织和器官的方向分化发育，成为多能干 细胞。细胞。单能干细胞：经过器官发生，各种组织细胞仅具有分单能干细胞：经过器官发生，各种组织细胞仅具有分 化形成某一种类型细胞的能力，称为单化形成某一种类型细

4、胞的能力，称为单 能干细胞，或称为定向干细胞。能干细胞，或称为定向干细胞。终末分化细胞：由单能干细胞最终分化形成的执行特终末分化细胞：由单能干细胞最终分化形成的执行特 定功能的特化细胞类型，称为终末分定功能的特化细胞类型，称为终末分 化细胞。化细胞。拟南芥终末分化细胞的细胞核具有全能性！终末分化细胞的细胞核具有全能性！爪蟾细胞核移植实验：爪蟾细胞核移植实验：克隆羊多莉（克隆羊多莉（dolly）二、细胞决定与细胞分化二、细胞决定与细胞分化细胞决定：在个体发育过程中，细胞在发生可识别细胞决定：在个体发育过程中，细胞在发生可识别 的分化特征之前就已经确定了未来的发的分化特征之前就已经确定了未来的发

5、育命运，只能向特定方向分化的状态，育命运，只能向特定方向分化的状态， 称为细胞决定。称为细胞决定。 在原肠胚的三个胚层形成时，虽然在形态上看在原肠胚的三个胚层形成时，虽然在形态上看不出有什么差别，但此时形成各器官的预定区已经不出有什么差别，但此时形成各器官的预定区已经确定，只能按一定的规律发育分化成特定的组织器确定，只能按一定的规律发育分化成特定的组织器官和系统。官和系统。胚胎移植实验胚胎移植实验细胞的分化去向源于细胞决定。细胞的分化去向源于细胞决定。在细胞决定中起重要作用的因素：在细胞决定中起重要作用的因素：1、卵细胞的极性与早期胚胎细胞的不对称分裂；、卵细胞的极性与早期胚胎细胞的不对称分裂

6、；2、发育早期胚胎细胞间的相互作用。、发育早期胚胎细胞间的相互作用。 细胞的不对称分裂细胞的不对称分裂是指存在于核酸蛋白颗粒中是指存在于核酸蛋白颗粒中的转录因子的转录因子mrna在细胞质中的分布是不均等的，在细胞质中的分布是不均等的，当细胞分裂时，这些决定因素被不均匀地分配到两当细胞分裂时，这些决定因素被不均匀地分配到两个子细胞中，结果造成两个子细胞命运的差异。个子细胞中，结果造成两个子细胞命运的差异。细胞决定具有遗传稳定性细胞决定具有遗传稳定性果蝇成虫盘细胞的移植实验果蝇成虫盘细胞的移植实验三、细胞的去分化和转分化三、细胞的去分化和转分化细胞分化具有高度的稳定性。细胞分化具有高度的稳定性。

7、细胞分化的稳定性是指在正常生理条件下，已细胞分化的稳定性是指在正常生理条件下，已经分化为某种特异的、稳定类型的细胞一般不可能经分化为某种特异的、稳定类型的细胞一般不可能逆转到未分化状态或者称为其他类型的分化细胞。逆转到未分化状态或者称为其他类型的分化细胞。去分化去分化 在某些条件下，分化了的细胞也不稳定，其基因在某些条件下，分化了的细胞也不稳定，其基因活动模式也可发生可逆性的变化，而又回到未分化状活动模式也可发生可逆性的变化，而又回到未分化状态，这一变化过程称为去分化（态，这一变化过程称为去分化（dedifferentiation）。）。转分化转分化 在高度分化的动物细胞中在高度分化的动物细胞

8、中还可以见到另一种现象，即从还可以见到另一种现象，即从一种分化状态转变为另一种分一种分化状态转变为另一种分化状态，这种情况称为转分化化状态，这种情况称为转分化（transdifferentiation）。）。 细胞分化的稳定性是普细胞分化的稳定性是普遍存在的；而细胞的转分化遍存在的；而细胞的转分化和去分化是有条件的。和去分化是有条件的。四、细胞分化的时四、细胞分化的时-空特性空特性 一个细胞在不同的发育阶段可以有不同的形态结一个细胞在不同的发育阶段可以有不同的形态结构和功能，即时间上的分化；构和功能，即时间上的分化； 同一种细胞的后代，由于每种细胞所处的空间位同一种细胞的后代，由于每种细胞所处

9、的空间位置不同，其环境也不一样，可以有不同的形态和功能，置不同，其环境也不一样，可以有不同的形态和功能，即空间上的分化。即空间上的分化。五、细胞分裂与细胞分化五、细胞分裂与细胞分化细胞在增殖（细胞分裂）的基础上进行分化，而细胞在增殖（细胞分裂）的基础上进行分化，而 早期胚胎细胞的不对称分裂所引起的细胞质中转早期胚胎细胞的不对称分裂所引起的细胞质中转 录因子的差异制约着细胞的分化方向和进程。录因子的差异制约着细胞的分化方向和进程。细胞分化发生于细胞分裂的细胞分化发生于细胞分裂的g1期。期。细胞分裂旺盛时分化变缓，分化较高时分裂速度细胞分裂旺盛时分化变缓，分化较高时分裂速度 减慢是个体生长发育的一

10、般规律。减慢是个体生长发育的一般规律。第二节第二节 细胞分化的分子基础细胞分化的分子基础一、分化细胞基因组的活动模式一、分化细胞基因组的活动模式 少数分化细胞的染色体丢失现象使人们错误地认少数分化细胞的染色体丢失现象使人们错误地认为细胞分化的本质是源于遗传信息的丢失或突变。为细胞分化的本质是源于遗传信息的丢失或突变。 体细胞核移植实验（克隆爪蟾、克隆羊）等证明体细胞核移植实验（克隆爪蟾、克隆羊）等证明细胞分化不伴随基因组的改变。细胞分化不伴随基因组的改变。细胞分化的本质是基因的选择性表达。细胞分化的本质是基因的选择性表达。 差异表达：多细胞生物个体发育与细胞分化过差异表达：多细胞生物个体发育与

11、细胞分化过程中，其基因组程中，其基因组dna并不全部表达，而呈现选择性并不全部表达，而呈现选择性表达，它们按照一定的时表达，它们按照一定的时-空顺序，在不同细胞和同空顺序，在不同细胞和同一细胞的不同发育阶段发生差异表达。一细胞的不同发育阶段发生差异表达。 编码组织细胞特异性蛋白的基因称为奢侈基因，编码组织细胞特异性蛋白的基因称为奢侈基因，其编码的蛋白质为奢侈蛋白；其编码的蛋白质为奢侈蛋白； 编码维持细胞生存所必需的蛋白的基因称为管编码维持细胞生存所必需的蛋白的基因称为管家基因，其编码的蛋白质为管家蛋白。家基因，其编码的蛋白质为管家蛋白。基因组改变是细胞分化的特例。基因组改变是细胞分化的特例。

12、一些分化的细胞在其分化过程中基因组发生一些分化的细胞在其分化过程中基因组发生了量的变化，表现为特定基因的选择性扩增、基了量的变化，表现为特定基因的选择性扩增、基因组的丢失、基因重排等，这些现象并不是细胞因组的丢失、基因重排等，这些现象并不是细胞分化的普遍规律，而是细胞分化的特例。分化的普遍规律，而是细胞分化的特例。二、胞质中的细胞分化决定因子与传递方式二、胞质中的细胞分化决定因子与传递方式 成熟的卵细胞中储存有成熟的卵细胞中储存有2000050000中中rna，其，其中大部分为中大部分为mrna。这些。这些mrna直到受精后才被翻译直到受精后才被翻译为蛋白质。其中部分为蛋白质。其中部分mrna

13、在卵质中的分布不均，在在卵质中的分布不均，在细胞发育命运的决定中起重要作用。细胞发育命运的决定中起重要作用。 通常将在卵质中呈极性分布、在受精后被翻译为通常将在卵质中呈极性分布、在受精后被翻译为在胚胎发育中起重要作用的转录因子和翻译调节蛋白在胚胎发育中起重要作用的转录因子和翻译调节蛋白的的mrna分子称为分子称为母源效应基因母源效应基因。母源母源bicoid mrnabicoid蛋白蛋白母源母源nos mrnanos蛋白蛋白胚胎细胞分裂时胞质的不均等分配影响细胞的分化。胚胎细胞分裂时胞质的不均等分配影响细胞的分化。三、基因选择性表达的转录水平调控三、基因选择性表达的转录水平调控细胞分化的基因表

14、达调控主要发生在细胞分化的基因表达调控主要发生在转录水平转录水平。（一）组织细胞特异性转录因子和活性染色质结构（一）组织细胞特异性转录因子和活性染色质结构 区决定了细胞特异性蛋白的表达区决定了细胞特异性蛋白的表达 在个体发育或细胞分化期间被激活的基因通常在个体发育或细胞分化期间被激活的基因通常有复杂的调控区域，其中含有转录因子和转录因子有复杂的调控区域，其中含有转录因子和转录因子调节蛋白的结合位点。调节蛋白的结合位点。 与基因表达的调控区相互作用的转录因子有通与基因表达的调控区相互作用的转录因子有通用转录因子和组织细胞特异性转录因子。用转录因子和组织细胞特异性转录因子。 血红蛋白是能够运输氧气

15、的蛋白质，是红细胞血红蛋白是能够运输氧气的蛋白质，是红细胞分化的主要特征。脊椎动物的血红蛋白有分化的主要特征。脊椎动物的血红蛋白有2条条-珠珠蛋白链和蛋白链和2条条-珠蛋白链组成。珠蛋白链组成。-珠蛋白和珠蛋白和-珠珠蛋白基因分别定位于不同染色体上，都由一个基因蛋白基因分别定位于不同染色体上，都由一个基因簇构成。簇构成。 人人-珠蛋白基因簇包括五个基因，它们在发育珠蛋白基因簇包括五个基因，它们在发育的不同时期表达。的不同时期表达。基因座控制区（基因座控制区（lcr）（二）转录因子的顺序表达启动特定谱系细胞的分化（二）转录因子的顺序表达启动特定谱系细胞的分化 在细胞分化与发育过程中，转录因子比较

16、普遍在细胞分化与发育过程中，转录因子比较普遍的作用方式是：一个表达的转录因子能同时调控几的作用方式是：一个表达的转录因子能同时调控几个基因的表达，表现为同时发生的某些基因的激活个基因的表达，表现为同时发生的某些基因的激活和某些基因的关闭。和某些基因的关闭。 细胞分化中基因活化的另一种方式是，作为转细胞分化中基因活化的另一种方式是，作为转录因子的基因产物本身起正反馈调节蛋白作用。录因子的基因产物本身起正反馈调节蛋白作用。 具有正反馈作用的起始基因通常称为细胞分化具有正反馈作用的起始基因通常称为细胞分化主导基因。主导基因。（三）染色质成分的共价修饰制约基因的转录（三）染色质成分的共价修饰制约基因的

17、转录染色质成分的共价修饰包括：染色质成分的共价修饰包括： 1 1、dna的甲基化的甲基化 2 2、组蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素组蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素 化、糖基化、羰基化化、糖基化、羰基化 dna甲基化在转录水平上调控细胞分化的基因甲基化在转录水平上调控细胞分化的基因表达。表达。dna甲基化对基因活性的影响之一是启动子甲基化对基因活性的影响之一是启动子区域的甲基化。区域的甲基化。（四）同源盒基因规划机体前（四）同源盒基因规划机体前-后体轴结构的分化后体轴结构的分化 与发育蓝图与发育蓝图第三节第三节 细胞分化的调节因素细胞分化的调节因素一、细胞间相互作用在细胞分化中的作用一、

18、细胞间相互作用在细胞分化中的作用1、胚胎细胞间相互作用的主要表现形式是胚胎诱导、胚胎细胞间相互作用的主要表现形式是胚胎诱导 胚胎发育过程中，一部分细胞对邻近细胞产胚胎发育过程中，一部分细胞对邻近细胞产生影响并决定其分化方向的现象，称为诱导或胚生影响并决定其分化方向的现象，称为诱导或胚胎诱导。胎诱导。 起诱导作用的细胞或组织称为诱导细胞或诱起诱导作用的细胞或组织称为诱导细胞或诱导组织，被诱导而发生分化的细胞或组织称为反导组织，被诱导而发生分化的细胞或组织称为反应细胞或反应组织。应细胞或反应组织。 胚胎诱导是胚胎诱导是通过诱导组织释通过诱导组织释放的各种旁分泌放的各种旁分泌因子实现的。因子实现的。

19、2、胚胎细胞间的相互作用还表现为细胞分化的、胚胎细胞间的相互作用还表现为细胞分化的 抑制效应。抑制效应。 抑制是指在胚胎发育中已分化的细胞抑制邻近抑制是指在胚胎发育中已分化的细胞抑制邻近细胞进行相同分化而产生的负反馈调节作用。已分细胞进行相同分化而产生的负反馈调节作用。已分化的细胞通过产生抑素，抑制邻近细胞向其相同方化的细胞通过产生抑素，抑制邻近细胞向其相同方向分化。向分化。 侧向抑制表现为，在具有相同分化命运的胚胎侧向抑制表现为，在具有相同分化命运的胚胎细胞中，如果一个细胞试图向某个特定方向分化，细胞中，如果一个细胞试图向某个特定方向分化，那么这个细胞在启动分化指令的同时也发出另一个那么这个

20、细胞在启动分化指令的同时也发出另一个信号去抑制邻近细胞的分化。信号去抑制邻近细胞的分化。二、激素对细胞分化的调节作用二、激素对细胞分化的调节作用 激素所引起的反应时按预先决定的分化程序进激素所引起的反应时按预先决定的分化程序进行的，是个体发育晚期的细胞分化调控方式。行的，是个体发育晚期的细胞分化调控方式。 激素影响细胞分化和发育的典型例子是动物发激素影响细胞分化和发育的典型例子是动物发育过程中的变态效应。育过程中的变态效应。 所谓变态是指动物从幼体变为在形态结构和生所谓变态是指动物从幼体变为在形态结构和生活方式上有很大差异的成熟个体的发育过程。活方式上有很大差异的成熟个体的发育过程。叶足啄缘蝽

21、叶足啄缘蝽 第四节第四节 细胞分化与肿瘤细胞细胞分化与肿瘤细胞 肿瘤细胞是从何生物体内正常细胞演变而来的，肿瘤细胞是从何生物体内正常细胞演变而来的，正常细胞转变为恶性肿瘤的过程称为癌变或恶性病正常细胞转变为恶性肿瘤的过程称为癌变或恶性病变。临床上把具有恶性增殖和广泛侵袭转移能力的变。临床上把具有恶性增殖和广泛侵袭转移能力的肿瘤细胞称为癌细胞。肿瘤细胞称为癌细胞。肿瘤细胞的特征：低分化、高增殖肿瘤细胞的特征：低分化、高增殖 接触抑制（密度依赖性抑制）：一般情况下，接触抑制（密度依赖性抑制）：一般情况下，体外培养的大部分正常细胞需要黏附于固定的表面体外培养的大部分正常细胞需要黏附于固定的表面上进行

22、生长，增殖的细胞达到一定密度，汇合成单上进行生长，增殖的细胞达到一定密度，汇合成单层以后即停止分裂，此过程称为接触抑制。层以后即停止分裂，此过程称为接触抑制。 肿瘤细胞缺乏接触抑制性，甚至可以在半固体肿瘤细胞缺乏接触抑制性，甚至可以在半固体琼脂中呈悬浮生长，不需要依附于固体表面，不受琼脂中呈悬浮生长，不需要依附于固体表面，不受密度限制，可持续分裂，达到很高密度而出现堆积密度限制，可持续分裂，达到很高密度而出现堆积生长，形成高出单层细胞的细胞灶。生长，形成高出单层细胞的细胞灶。肿瘤迁移肿瘤迁移肿瘤细胞的分化起源肿瘤细胞的分化起源肿瘤细胞群体大致可分为四种类型：肿瘤细胞群体大致可分为四种类型： 1 1、干细胞、干细胞 2 2、过渡细胞、过渡细胞 3 3、终末细胞、终末细胞 4 4、g0期细胞期细胞第五节第五节 细胞分化与再生细胞分化与再生 组织再生：一些发育成熟的成年动物的整体或组织再生：一些发育成熟的成年动物的整体或器官收外界因素发生创