河南龙源药业验证总计划.doc

1、验证总计划-VMP一、 计划起草部 门职 务签 名日 期质量科科 长二、计划审核部 门职 务签 名日 期提取车间车间主任发一车间车间主任发二车间车间主任设备科设备厂长生产办主 任药检中心主 任仓储中心主 任设备部经 理企管部经 理*厂质量厂长质监部经 理三、 计划批准部 门职 务签 名日 期厂厂 长四、文件副本分发明细部门副本编号部门副本编号部门副本编号提取车间01质量厂长07发一车间02设备部08发二车间03企管部09设备科04仓储中心10生产办05质监部11药检中心06*厂长12正 本质量科副本编号0112五、验证总计划方针:通过验证确立控制生产过程的运行标准,通过对已验证状态进行监控，控

2、制整个工艺过程，确保质量，并不断通过验证、建标、监控、再验证、再建标的循环动态控制为指导方针。六、验证总计划发布验证总计划（VMP）是*厂指导验证的纲领性文件，使具体的项目验证有组织、有计划、有步骤的实施，增加了公司及*厂对GMP的责任，提高了产品质量与安全的保证措施。为了规范*厂的验证管理工作，现予以批准实施.执行日期：2006-1215 厂长： 目 录一、简介1、公司及其设施简介2、验证总计划目的3、验证总计划范围4、依据的法律法规二、术语和定义三、生产区域概述1、厂房设施及公用系统说明2、人流及物流说明3、设备说明4、工艺说明四、验证组织机构及职责1、验证委员会2、验证组织机构图3、验证

3、组织机构组成部门及职责五、支持性文件六、验证方法1、验证的分类及适用条件2、厂房设施及公用系统验证3、设备验证4、检验方法验证5、设备清洁验证6、工艺验证七、可接受标准1、总要求2、厂房与设施验证可接受标准3、公用系统验证可接受标准4、设备验证可接受标准5、设备清洗验证可接受标准6、生产工艺验证可接受标准八、验证文件要求1、验证实施的程序1.1提出验证项目 1。2制订项目验证计划及编写要求1。3制订验证方案及编写要求1。4审批验证方案1.5组织实施1。6验证报告及编写要求1.7审批验证报告1.8发放验证证书1。9年度验证总结2、验证文件编号系统3、验证文件归档系统4、验证文件使用者培训九、附录

4、1、年度定期验证计划表2、验证立项审批表3、项目验证计划4、验证方案样张5、验证方案审批表6、阶段验证报告7、验证报告8、验证合格证书9、年度验证总结报告10、验证文件索引表一、简介：1、公司及其设施简介*2、验证总计划目的2。1验证总计划(VMP）是进行验证的纲领性文件，是指导*厂在各项验证过程中，有组织，有计划，有步骤的进行,使各项验证必须依据计划起草、审批和实施。3、验证总计划范围3。1*厂的产品生产验证范围分为六大类，分别为:3。1。1厂房设施及公用系统验证;3.1.2仪器校验与检验方法验证；3.1.3设备验证；3。1。4计算机系统验证；3。1。5设备清洁验证；3。1.6工艺验证.3。

5、2厂房设施及公用系统验证范围分为四类，分别为：3。2。1洁净厂房与设施的验证3.2。2 HVAC（空调净化系统）系统验证；3.2.3纯化水系统验证；3。2。4直接接触药品的压缩空气系统验证。4、依据的法律法规：4。1药品生产质量管理规范1998-国家食品药品监督管理局发布。4。2药品生产验证指南2003-国家食品药品监督管理局组织编写。4.3原料药的优良制造规范（GMP)指南ICH Q7A-人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH)4。4优良制造规范（GMP)辅助指南：验证-世界卫生组织发布。4.5食品安全管理体系适用于食品链中各类组织的要求-ISO22000：2005。4。6欧盟饲料添加剂和

6、预混合饲料厂商操作规范-FAMIQS。4.7中国药典2005版二部-对检验方法验证的指南.二、术语和定义:1、验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。2、合格证明:常指某一机器设备/设施安装后经检查和运行，或某项工艺的运行达到设计要求而准于交付使用的证明性文件。3、验证总计划(VMP）:是项目工程整个验证计划的概述。验证总计划一般包括：项目概述、验证的范围、所遵循的法规标准，被验证的厂房设施、系统、生产工艺,验证的组织机构,验证合格的标准,验证文件管理要求，验证大体进度计划等内容。4、验证计划：验证总计划需要将整个项目分成若干个系统，如空

7、调净化系统、制药用水系、配制系统、灌装系统、灭菌、包装等，并按其特点编写验证计划及验证方案。验证计划按验证总计划制订，每一系统制订验证计划,它们是验证总计划的细化和扩展.5、验证方案（VP）:一个阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划。验证方案通常由三大部份组成：一是指令，阐述检查、校正及试验的具体内容；二是设定的标准，即检查及试验达到什么要求；三是记录，即检查及试验应记录的内容、结果及评估意见.6、验证报告（VR)：对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核并作出评估的文件。7、CIP/在线清洁：通常指系统或较大型设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作。

8、8、HVAC/空调净化系统：在洁净厂房设计规范中称为净化空调系统。9、最差状况：系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态，它在正常运行时可能发生.如纯化水系统中，当数个使用点同时大量用水时对系统的压力最大，故可以此作为最差状况来考察系统的供水能力。10、确认：证明设备或辅助系统,安装正确、工作正常，确实产生预期结果,并以文件佐证的行为。确认是验证的一部份,但单独的确认步骤不构成工艺验证。11、校验:证明某个仪器或装置在一适当的量程范围内所测得的结果与一参照物,或可追溯的标准相比在规定的限度内。三、生产区域概述1、厂房设施及公用系统说明:*2、人流及物流说明2。1厂整个厂区分有人

9、流和物流通道,通道的路面平整已硬化。生产、行政、生活和辅助区已全部分开。对厂区的环境进行了绿化,种植了对环境、空气无污染的树木、灌木、花草，基本无露土.2。2提取车间的精烘包部份分为一、二、三、四层洁净区，每一个楼层洁净区有各自独立的人流及物流通道。人流通道分为一更、二更、绶冲间，再进入生产操作间。物流通道分物净间、绶冲间/传递窗,再进入洁净区。2.3提取车间的饲料添加剂生产部份按一般控制区要求划分了人流及物流通道。人流通道分为更衣、洗手、消毒等措施进入生产操作区.3、设备说明3。1生产主要设备3。1。1菌种站生产主要设备说明序号设备名称型号数量生产厂家用途010203040506070809

10、3。1。2发酵车间生产主要设备说明序号设备名称型号数量生产厂家用途0102030405060708091011123.1.3提取车间生产主要设备说明序号设备名称型号数量生产厂家用途01020304050607080910111213141516171819202122232425263。1。4动能车间生产主要设备说明序号设备名称型号数量生产厂家用途010203040506070809103.2实验室设备说明序号设备名称型号精度生产厂家数量01高效液相色普仪LC10A-岛津1台02气相色谱仪GC14A-岛津1台03红外光谱仪SPENCTRUM ONE-Perkinecwer1台04紫外扫描分光光

11、度计UV-2100-北京瑞利1台05紫外分光光度计UV751-GD-上海惠普1台06荧光分光光度计970CRT-上海分析1台07原子吸收光度计WFX120A-北京瑞利1台08水份测定仪KF1-浙大1台09自动旋光计W22-1S-上海精密2台10酸度计PHS3C-上海雷磁2台11熔点仪WSR1-上海精密1台12天平XS2050.01mg梅特勒1台13天平FA21040。1mg上海精密1台14天平AB204-S0。1mg梅特勒3台4、工艺说明4.1产品清单产品名称执行标准有效期贮存条件包装4。2工艺简介*四、验证组织机构及职责1、验证委员会：1。1厂成立验证委员会，验证委员会的成员主要由公司质监部

12、、药检中心、设备部、企管部、菌种站、仓储中心及*厂各部门、车间负责人构成。1。2验证委员会设主任一名，副主任二名，并设专职验证职能机构质量科负责日常验证组织管理工作，验证委员会下设5个验证小组。 2、验证组织机构图：验证委员会质量科厂房设施公用系统验证小组（1）设备验证小组（2）检验方法验证小组（3）设备清洁验证小组（4）工艺验证小组（5）3、验证组织机构组成部门及职责：3。1验证委员会组成：序号部门职务姓名验证委员会职务01主任02副主任03副主任04委员05委员06委员07委员08委员09委员10委员11委员12委员13委员14委员15成员16成员3.2验证委员会职责：3。2.1主要负责验

13、证的总体策划与协调，验证文件的审核与批准，并为验证提供足够的资源。3.3验证委员会主任职责:3。3。1负责验证计划、验证立项的批准、验证方案的批准、验证报告批准、验证合格证书批准。3。4验证委员会副主任职责：3.4.1负责验证计划、验证立项的审核、验证方案的审核、验证报告审核。3。5验证委员职责:3。5。1执行验证总体规划和阶段性验证计划，组织各项验证工作的实施，协调验证过程；3.5。2参与起草、审核、评估和批准特定部门的验证文件，对有关验证小组成员进行验证知识培训。3.6验证专职管理机构-质量科职责：3.6.1有关验证管理及操作规程的制订及修订；3.6.2变更计划的审核；3。6。3验证计划编

14、制、参与验证方案的制订与审核和监督实施；3。6。4验证报告的审核；3.6。5日常验证活动组织及协调；3。6.6参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证;3.6.7验证的文档管理工作。3.7验证小组组成及职责：3.7.1验证小组组成：3。7。1。1各个验证小组设组长一名、副组长一名，分别由待验证的对象职能主管部门负责人担任为原则,其余来自验证相关部门人员（如设备、质量、检验、生产、物料等部门）组成一个验证小组。 3。7.1.2每一个验证小组必须有质量管理部门人员参与，并参与验证的全过程。3。7。1。3验证小组部门及成员如下表：序号部门职务姓名小组1小组2小组3小组4小组501组长组长

15、-成员成员02副组长副组长组长成员副组长03成员成员-04成员成员-成员成员05成员成员成员组长成员06成员成员-成员组长07成员成员副组长成员成员08成员成员成员成员成员09成员成员-副组长成员10成员成员-成员成员11-成员-成员12-成员-成员13-成员-成员14-成员15-成员3。7。1.4验证小组分类如下：-小组1：厂房设施公用系统验证小组。-小组2：设备验证小组。-小组3：检验方法验证小组。小组4：设备清洁验证小组。小组5:工艺验证小组。3.7。2验证小组职责：3.7.2.1负责承担具体验证项目的实施工作，包括验证立项提出、验证方案的起草、验证的实施、验证报告编写等工作。3。7。3

16、验证小组组长职责:3。7。3。1根据验证计划安排，负责项目验证立项提出,组织验证小组人员起草验证方案并按方案要求实施验证。各阶段验证结果汇总及评价，起草验证报告，对整个项目验证负责.3。7。4验证小组副组长职责:3。7.4。1协助组长工作，组织技术人员起草验证方案，并对验证方案中验证方法、有关试验标准、验证过程及实施结果符合GMP规范及有关标准进行审核，有关检验记录的审核、偏差的审核,验证报告的审核,根据验证报告及小结并提出项目总结。3。7。5验证小组成员职责:3。7。5。1在验证小组的领导下，负责按各自的职责范围内完成验证方案的起草、会审，验证具体的实施，对验证的结果进行记录，对实施验证的结

17、果负责。五、 支持性文件序号文件名称文件编号01产品安全质量/环境管理手册QM-00102文件管理制度SMP-00103人员培训管理制度SMP0-00404人员培训工作程序SOP-000105设备维修保养与故障的处理制度SMP-2-00506设备的验收与安装调试管理制度SMP-200407设备的选型申购管理制度SMP200208计量管理制度SMP-8-00109仪器仪表的检定与校验管理制度SMP800310检验设备、仪器管理办法SMP601211变更控制程序SOP-601112偏差处理程序SOP6-01013六、验证方法1、验证的分类及适用条件:1。1按照产品和工艺的要求以及设备变更、工艺修订

18、等均需通过验证的规定，可以把验证类型分为四种，分别是前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。每类验证又有其特定的适用条件，*厂在开展验证工作时，应严格按照验证的分类及其适用条件进行。1。1.1前验证: 1.1。1。1前验证定义：是系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等在正式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验证。1.1.1。2前验证是考察并确认工艺或过程的重现性和可靠性，不是优选工艺条件和优选处方，必须要求进行前验证时,有比较充份和完整的产品和工艺的开发资料。1.1。1。3适用条件：-一般适用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，单靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产

19、工艺或过程。例如，大容量注射剂产品的灭菌、冻干剂的除菌过滤及无菌灌装都必须进行前验证，因为药品的无菌不能只靠最终成品的无菌检查结果来判断，必须以物理实验及生物指示剂实验来证实工艺或过程的可靠性和稳定性.-引入新产品、新设备以及新的生产工艺时应用前验证的方式.前验证的成功是实现新工艺从研究阶段向生产阶段转移的必要条件,是一个新产品、一项新工艺研究开发的终点,也是交付常规生产的起点。1。1。2同步验证：1.1.2。1同步验证定义：指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据,以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。1.1。2。2同步验证实际上是特殊监控

20、条件下的试生产，于此既可获得合格产品又可得到验证结果，即“工艺的重现性及可靠性”的证据,从而证实工艺条件的控制达到预计要求。但由于这种验证方式在一定程度上存在产品质量的风险，因而应结合实际产品和工艺的特点慎重选用。1。1.2。3适用条件：-已设计了完善的取样计划，对生产工艺条件能充分地监控；-检验方法已经过验证，方法的灵敏度及选择性比较好；对所验证的产品或工艺过程已有比较成熟的经验与把握。-由于同步验证对产品质量风险很大，只适用于非无菌产品的验证；1.1。3回顾性验证：1。1。3。1回顾性验证定义：指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证.1。1。3.2当某一生产工艺

21、有较长的生产稳定历史，通过监控已积累了充分的历史数据时，可采用回顾性验证的方式,通过对丰富的历史数据的回顾分析找出工艺控制受控、达到设定标准的文件依据。1.1。3。3同步验证，回顾性验证一般用于非无菌产品生产工艺的验证，二者通常可结合使用。以同步验证为起点，运行一段时间然后转入回顾性验证阶段，经过一定时间的正常生产后，将按验证方案所收集的各种数据进行统计分析以判断生产工艺的可靠性和稳定性。1.1.3.4适用条件：至少应有20个连续批号的数据,批次越多，所收集的数据越多，越有助于验证结果的可靠性；-检验方法应经过验证，检验结果应当定量化以供统计分析；-批记录应符合GMP的要求，记录中有明确的工艺

22、条件;工艺条件及工艺变量已经明确,并始终处于控制状态。-已确立了合适的中间控制和认可标准:-从来没有因为除人的操作失误或设备故障这些与设备适应性无关的因素之外的原因而造成值得注意的工艺/产品的不合格;-现有原料药的杂质概况已确定；1.1。4 再验证:1.1。4.1再验证定义：系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的,旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。关键工艺需要进行再验证。1.1.4。2根据再验证原因，可以分为三类：药品监管部门或法规要求的强制性再验证、发生变更时的“改变”性再验证、每隔一段时间进行的“定期”再验证。1.1。4。3适用条件：a) 药品监

23、管部门或法规要求的强制性再验证,至少包括下述几种情况：-无菌操作的培养基灌装试验（WHO的GMP指南的要求）;-计量器具强制检定，包括:计量标准，用于贸易结算、安全防护、环境监测等方面。-压力容器的检定，如锅炉。b） 发生变更时的“改变"性再验证。实际运行当中，需要对设备、系统、材料、及管理或操作规程作某种变更，有时很小的改变就有可能对产品质量造成相当重要的影响，因此需要进行再验证.这些改变包括：-原料、辅料、包装材料质量标准的改变；-工艺方法参数的改变或工艺路线的改变;-设备的改变;-生产处方的修改或批量数量级的改变；-常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象。c) 每隔一段时间进

24、行的“定期”再验证。由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用,因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证.如：-无菌药品生产过程中使用的灭菌设备;-洁净区的空调净化系统,纯化水系统;喷雾干燥系统、与药物直接接触的压缩空气。2、厂房设施及公用系统验证2.1洁净厂房与设施的验证2。1.1洁净厂房与设施的设计确认-DQ2.1.1.1洁净厂房与设施的立项审查资料，包括如下:-项目的可行性报告-企业和车间的地理位置图，应标明企业和车间的周围的建筑物及环境状况;-企业的平面布局图，应标明企业的生产区、行政区、生活区和辅助区的布局,厂区的人流、物流通道等；-生产车间平面

25、布局图，应标明人流、物流通道方向，洁净区洁净级别，洁净厂房内部天花板、墙壁及地面拟采用的建筑材料等；2.1.1。2立项审查通过验收后,应具有医药洁净厂房设计资格的设计院设计方案，并有各类设计图纸，包括：建筑设计图、防火设计图、给排水图、管线仪表图、车间平面图、设备设施布局图、空气净化送回风管图、防虫防鼠设施图、电器线路图等及各类技术参数表.2.1。1。3公司组织工程技术、质量管理、生产工艺及生产管理、消防安全等管理部门按医药工业洁净厂房设计规范、GMP1998、建筑设计防火规范、给水排水设计规范、照明设计标准、采暧通风空调设计规范、工业企业设计卫生标准、药品生产工艺等对设计图纸及方案进行确认。

26、2.1.2洁净厂房与设施的安装确认-IQ2.1。2.1具有医药工业洁净厂房建设资格的单位合格证明文件及招标文件的审查与批准。2.1.2.2具有医药工业洁净厂房的空气净化系统建设资格的单位合格证明文件及招标文件的审查与批准。2。1。2。3具有医药工业洁净厂房的纯化水系统建设资格的单位合格证明文件及招标文件的审查与批准。2.1.2。4企业组织工程技术、质量管理、生产工艺及生产管理、消防安全等管理部门组成的验证小组对照各类设计图纸及技术规范的要求进行验收。2.1.2。5在验证过程中所形成的各类记录、材料、图纸等归入档案。2.1。2洁净厂房与设施的运行确认-OQ2。1.2.1洁净厂房与设施的运行确认必

27、须结合HVAC系统、纯化水系统等公用系统及设备全部安装完毕后，进行生产运行确认。2.1。3洁净厂房与设施的日常监控和再验证:2.1。3。1洁净厂房与设施验证合格，投入正常使用后，应进行监控。洁净厂房的使用、维护保养都不得影响已验证的状态.2。1。3.2洁净厂房与设施的变更都应经过评估，是否进行再验证。2。1。3.3车间应监控厂房与设施的使用情况、维护保养情况，质量科应组织车间、设备科每月定期对洁净厂房与设施进行监督检查，以确认厂房长期处于良好的运行状态.2。2HVAC系统验证2。2。1HVAC系统测试仪器的校准：2.2。1。1用于HVAC系统的验证、监控等的测量仪器在安装前和验证后必须进行校准

28、，以证实测量数据的准确性。2.2.1。2测量温度仪表有:温度计；2。2.1。3测量湿度仪表有：湿度计；2.2。1。4测量照度仪表有：照度计；2.2.1.5测量压差仪表有：压差计；2.2.1.6测量风速仪表有：风速仪；2.2。1.7电工仪表有:转速表(测量电机转速）、万用表、电压表、电流表等。2.2。1.8测量尘埃粒子仪表有：尘埃粒子计数器;2.2.1.9测量微生物仪表有：采样器、培养基、培养箱、灭菌柜等。2。2.2安装确认-IQ:2。2.2。1安装文件确认:-确认由验证委员会认可、批准的环境控制区平面布置图、设备安装图空气流向图等，包括各房间的洁净度、气流流向、压差、温湿度要求、人流、物流流向

29、等.-确认受控环境空气净化系统划分的描述及设计说明（包括环境控制参数）;-测试记录和操作规程，包括：空调设备及风管的清洁规程和记录、高效过滤器合格证明、仪器仪表检定记录、空气净化系统操作规程及控制标准。-法规文件收集及确认:企业应根据国家对HVAC系统完整的施工验收规范中选取验收项目，必须有专人负责收集法规文件,如通风与空调工程施工及验收规范、通风与空调工程质量检验评定标准、洁净室施工及验收规范等。2.2。2。2空气处理设备的确认：对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查空气处理设备的安装是否符合设计要求及安装规范。检查项目有：电、管道、蒸汽、自控、过滤器、冷却和加热盘管。2.2。2。3风管制

30、作和安装确认:对照设计流程图检查风管材料、保温材料、安装紧密程度、管道走向是否符合设计要求及安装规定。2.2.2.4风管及空调设备清洁确认：风管制作好后，应在安装前进行清洁，并对空调器内部进行清洁，再将风管安装与空调器连接，再安装初效、中效后,对洁净室内进行清洁，空调运行一段时间，再对洁净室进行清洁，最后安装高效。2。2.2。5风管气密性检查确认：应对风管的漏风量、漏风部位、修复后漏风复测进行记录并符合验收规范要求。2.2.2。6洁净室建材及施工质量确认：必须符合GMP规范及相关法规技术标准要求。2。2。2。7产尘工序的捕尘设施安装确认：必须符合GMP规范要求。2。2.2。8空调设备仪表、测试

31、仪表确认：必须有检定合格证书、各仪表的精度、用途、型号、检定周期、校准记录等，并应有空调设备的监控仪表安装位置图。2.2。2。9收集制造商的空调器、除湿机等设备的操作手册、技术数据，起草HVAC系统操作手册、SOP及控制标准。2.2。3运行确认OQ： 2。2。2。1 HVAC系统运行确认是为证明系统是否达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际实验。2。2。2。2 HVAC系统的运行确认项目有空调设备的测试、高效过滤器的风速及气流流向、空调调试和空气平衡、压差测定、温湿度测定、照度测定以及尘埃粒子和微生物预检.-空调设备的测试项目有：l 风机的转速、电流、电压;l 初、中效过滤器的初阻力；l 盘管

32、进出口压力及温度-高效过滤器的风速及气流流向、空调调试和空气平衡:l 高效过滤器的风速应结合空气平衡调节多次测定、调整，反复进行,直至风速合格及空气调节平衡。l 气流流向的原则为气流经过最短流程尽快履盖整个工作区,气流方向应与尘埃粒子的重力沉降方向一致;-压差测定与调节:l 换气次数、空气平衡调节合格后,应在每个送风总管、支管、高效过滤器的前端控制阀门位置上做出标志，并应有阀门位置图。l 按产品生产工艺和洁净室对压差的要求，进行压差测定，并不断的通过调节每一个洁净区房间的回风管道上的阀门，使压差符合要求.l 压差调节合格后，所有的风管上阀门位置应全部固定，并做出位置标识。-温湿度测定：l 应用

33、已校正的温湿度计测量洁净区房间的温湿度，并使测点的位置以正中心为分布的原则选择至少五个测点.l 测点的高度应不低于1M。l 根据测量数据情况，调节冷媒水降温降湿、蒸汽加热加湿措施,使房间的温湿度应符合工艺和GMP要求。-照度测定：l 应用已校正的照度测量，并使每个房间布点为五个，呈均匀分布。l 测点的高度应不低于8090cm.l 测量照度时，应使灯至少开启30min。l 应计算照度的平均值以及测点的最高和最低照度值.-诱导泄漏测试l 诱导泄漏测试是确定是否有未经过滤的空气通过砖、墙壁、天花板、灯具、风口等的相互接合处和裂缝处，而不是通过正压送风系统，从洁净室外面的四周流入洁净工作室内（即倒灌）

34、,确定是否有未经过滤的空气从敞开的大门通道处流入洁净室。l 可通过尘埃粒子计数器扫描，对以上接合处、裂缝处、人流物流通道处进行尘埃粒子扫描.l 应根据测量的结果对以上有可能泄漏部位进行密封，并重新测试，直至泄漏率合格.尘埃粒子和微生物预检：l 尘埃粒子和微生物预检是为最终洁净度确认准备，以便在测定时发现问题及时解决，为空气平衡及房间消毒方法改进提供依据。l 尘埃粒子和微生物预检的测定方法与洁净度测试相同。-运行确认项目中，高效过滤器的风速及气流流向、空调调试和空气平衡、压差测定、温湿度测定至少进行三个周期的测量，以确保具有稳定性.2。2。4洁净度确认：2.2.4。1 HVAC系统运行确认合格后

35、,可进行三个周期的洁净度确认,以确保系统具有稳定性。2.2。4。2 HVAC系统洁净度(30万级）确认项目有尘埃粒子和沉降菌。2。2。4.3尘埃粒子的采样点数目、采样位置、采样量、采样次数等应符合医药工业洁净室尘埃粒子的测试方法GB/T162921996中规定要求.2。2.4。4沉降菌的采样点数目、采样位置、沉降时间、培养皿个数及规格等应符合医药工业洁净室沉降菌的测试方法GB/T16294-1996中规定要求。2.2.4.5沉降菌的检测必须在洁净室消毒后进行，并定期进行动态和静态测试。2。2.5HVAC系统的日常监控与再验证：2。2。5。1HVAC系统验证合格,投入正常使用后,应进行监控。系统

36、的使用、维护保养都不得影响已验证的状态.2。2.5。2HVAC系统日常应监控温湿度、压差数据、初中效过滤器压差数据及清洗更换频率、空调机组温湿度调节控制、风机运行频率控制，空气系统消毒频率、并定期监测照度、风速风量、尘埃粒子、沉降菌（要求动态也应定期监控尘埃粒子、沉降菌）.2。2.5.3应根据HVAC系统日常监控的数据，评价HVAC系统的操作规程、过滤器更换频率、风机运行频率、空气消毒方法及频率等是否有效,以及是否再验证。2。2.5。4HVAC系统在无任何变更的情况下，应定期进行再验证。2.2.5.5HVAC系统如增加了高级别的洁净度房间、或系统更换了50%以上的高效送风口、或影响洁净区的环境

37、质量的运行参数的改变等，应进行再验证。2.3纯化水系统验证2。3.1安装确认-IQ:2.3.1。1纯化水系统安装确认所需文件:-由验证委员会认可的流程图、系统描述、设计参数、用水点图;-水处理设备及管道安装的调试记录；-仪器仪表的检定记录；设备操作手册及标准操作、维修规程SOP。2.3。1。2纯化水系统安装确认的主要内容：-纯化水系统的安装确认主要是根据生产要求,检查水处理设备和管道系统的安装是否合格,检查仪表的校准以及操作、维修规程的编写。-纯化水制备装置的安装确认：l 依据设备的装箱清单、设计图纸、工艺流程图及供应商提供的技术资料检查纯化水系统安装是否符合设计规范。l 检查项目主要有原水箱

38、、机械过滤器、活性炭过滤器、保安过滤器、一级二级反渗透、中间水箱、纯水箱、加药装置、清洗消毒装置、泵、电气、连接管道、仪表、阀门等安装连接情况。-管道分配系统的安装确认：l 包括管道及阀门的材质确认、管道的连接与试压、贮罐及管道清洗、钝化与消毒、呼吸过滤器的完整性实验等。l 对照用水点图确认使用点安装情况，并确保系统能完全进行排空。仪器仪表的校准：l 纯化水处理装置上的所有仪表以及验证用的仪器或仪表必须进行校验或认可，使误差控制在允许的范围内，以保证测量的准确性；l 验证完毕后必须重新校验一次，以使测量数据有效.l 纯化水系统安装和验证的仪器仪表有:电导率仪、流量计、温度计、压力表、计时器、P

39、H计等以及化学分析和微生物分析的仪器仪表。-收集纯化水系统所有设备的操作手册以及证明材料并建立档案，编制系统运行、维修、监测的SOP文件。2。3.2运行确认-OQ:2.3.2。1纯化水系统的运行确认是为证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行实验，所有的水处理设备均应开启。2.3。2。2系统的操作参数检测：-检查纯化水系统各个设备运行情况，包括原水泵、机械过滤器、活性炭过滤器、保安过滤器、一级反渗透、二级反渗透、清洗装置、加药装置、一/二级高压泵、纯水泵、紫外灭菌、输送/回路系统.-检查动力设备的电压、电流及供水压力。 -测定各设备的运行参数，包括：l 原水压力、电导率、水温

40、、PH以及贮存到原水箱中位水位所需时间；l 机械过滤器进水压力、流量、絮凝剂加药装置联动运行、浓度、流量、机械过滤器的正反洗压力、流量、时间.l 活性炭过滤器进水压力、出水压力、进水水质、出水水质（如检测污染指数、余氯、余铁等项目）、电导率、产水量、PH、微生物等；l 保安过滤器进水压力、出水压力、出水水质、电导率、出水流量；l 一级反渗透进水压力、浓水排放流量、淡水流量、浓水压力、淡水压力、PH、电导率、一级回收率、产水量、出水水质（按纯化水项目选择检测）、中间水箱充水时间；l 二级反渗透进水压力、浓水排放流量、淡水流量、浓水压力、淡水压力、PH、电导率、二级回收率、产水量、出水水质(按纯化

41、水项目检测）、纯水箱充水时间；l 输送/回路系统输送压力、回路压力、流量、PH、电导率等项目;l 检查管路情况，堵漏、更换有缺陷的阀门和密封圈；l 检查水泵，保证水泵按规定方向运转；l 检查自控装置、手动控制装置操作正常,动作准确.-纯化水水质预先测试分析l 在正式开始进行初期监控前，应对纯化水的几个关键取样点取样，检测化学项目和微生物项目,以便发现问题及时解决，以使三个周期的监控正常进行。l 取样点包括一级反渗透出水口、二级反渗透出水口、纯水箱、总送水口、总回水口。l 检测结果符合标准后，可以进行三个周期的监控。2.3。3性能确认-PQ（初期监控）:2。3。3。1纯化水系统按设计安装、调试、

42、运转正常后，可进行初期监控，初期验证分为3个周期,每个周期为7天，在监控时间内，循环水泵不得停止工作。2.3。3.2取样点及取样频率要求：l 纯化水贮水罐，在三个验证周期内天天取样,并记录水温;l 总送水口,在三个验证周期内天天取样，并记录水温；l 总回水口，在三个验证周期内天天取样，并记录水温;l 各使用点，每个验证周期取水一次，共三次,记录使用点水温。2.3.3.3纯化水标准:l 全部取样点每次取样必须检测化学项目和微生物项目、温度、电导率，化学项目和微生物项目必须符合药典标准要求。2。3.3.4重新取样:l 由于取样、分析等的因素，有时会出现个别点不合格情况,这时应重新取样检测。l 在不

43、合格的使用点再取样一次；l 重新化验不合格指标;l 重测这个指标必须合格。2。3。3.5确定系统操作、维护保养、监控程序、取样计划、警戒限、纠偏限度、清洗、消毒程序、预防维修计划等文件批准。2.3.4性能确认-PQ（后期监控）:2。3。4.1纯化水系统安装确认、运行确认、初期监控合格后，应制订日常监控程序，完成监控的取样、测试，此阶段应持续一年时间，而且是紧接着初期验证进行.2。3。4。2纯化水系统的后期验证实际上是按SOP运行，系统能在相当长的时间内始终生产出符合质量要求的水。即能经过一年四季运行,找出原水水质变化、水系统处理能力和水质标准的相关性.并通过日常监控，修订清洗、消毒周期.2。3

44、.4。3应定期监测原水水质变化情况，并按饮用水标准检验；2.3.4。4应按规定的监控程序和频率监测各取样点水质情况，包括制水工和QC检测并按月汇总评价;2.3。4。5应对预过滤系统清洗、消毒效果进行定期监测和评价,为修订清洗、消毒周期提供依据；2.3.4。6应对反渗透装置清洗、消毒效果进行定期监测和评价，为修订清洗、消毒周期提供依据；2.3.4。7应对纯水输送/回路系统清洗、消毒效果进行定期监测和评价,为修订清洗、消毒周期提供依据；2。3.4.8应每月对纯化水系统各处理设备的运行参数进行监控和评价,以评价水处理系统运行能力;2。3。4.9一年内应汇总纯水系统所有偏差进行分析,对系统可靠性评估。

45、2.3。5纯化水系统的再验证:2。3.5。1纯化水系统的关键设备或使用点的改动,必须进行再验证。2.3。5.2纯化水正常运行后，纯水循环水泵不得停止工作，若较长时间停用，在正式生产前的三个周期内开启纯化水系统并做三个周期的再验证。2.3.5。3纯化水贮罐及输送管道的清洁消毒方法应定期进行再验证。2。3。5.4纯化水系统中任何操作程序的变更，经评价有可能影响到已验证的状态，必须进行再验证。2.4压缩空气系统验证2。4。1安装确认-IQ：2。4。1。1压缩空气系统验证、监控测试仪器的校准：用于压缩空气系统的验证、监控等的测量仪器在安装前和验证后必须进行校准，以证实测量数据的准确性。-测试及监控仪表

46、有测量温度的温度表，测量压力的压力表、测量尘埃粒子的尘埃粒子计数器、压缩机上的运行参数控制仪表等。2。4.1.2设备、管道的安装检查:-对照设计图纸及供应商提供的技术资料,检查设备的安装是否符合设计及GMP规范要求。-检查的项目有：外界空气过滤系统及过滤器的配置、压缩机、除湿装置、除水装置、去杂装置、加热装置、后道过滤器的配置、终端过滤器及管道连接、电气等公用介质的连接。-进行压力实验，确认泄漏率符合标准；-收集各设备、过滤器、管道等证明材料，包括关键部位的材质报告、过滤器的完好性报告、操作手册和SOP.2。4。2运行确认-OQ：2.4.2.1根据草拟的标准操作规程对设备的每一部分及整体进行足

47、够的空载试验，证明该机是否能在要求范围内准确运行并达到规定的技术指标。2.4。2。2运行测试项目有压缩机的压力、排温、电流、电压等.2。4.3洁净度确认-PQ：2.4.3.1压缩空气系统正常运行后，通过检测空气出口的质量评价是否符合工艺及产品的需要。2.4。3.2主要检测项目有:尘埃粒子、微生物等指标.2。4。4压缩空气系统的日常监控与再验证:2。4.4。1系统验证合格,投入正常使用后，应进行监控。系统的使用、维护保养都不得影响已验证的状态。2.4.4.2系统日常应监控高效过滤器压差数据及初中、高效过滤器清洗或更换频率、空压机运行控制,并定期监测终端过滤器的出口处尘埃粒子情况.2.4。4。3应

48、根据系统日常监控的数据，评价系统的操作规程、过滤器更换频率、空压机运行等是否有效,以及是否再验证。2。4。4。4压缩空气系统在无任何变更的情况下，应定期进行再验证。2.2。5。5操作程序的改变，经评价有可能影响系统的已验证状态，必须进行再验证。2.2。5。6 关键设备的改变，必须进行再验证.3、设备验证3.1用户需求标准-URS3.1.1用户需求标准是由使用部门或技术部门对一台设备或项目所提出的要求的描述，其目的是达到符合GMP规范、安全及环保要求,符合国际通用标准及国家相关标准要求,符合生产工艺或产品要求。3.1。2用户需求标准主要内容包括：3.1.2。1介绍总体要求；3。1.2。2预购买设

49、备、系统的技术指标、型号、及设计规范要求；3。1.2.3全面、详细描述设备的技术参数的具体范围及精度要求;3。1.2。4特殊要求,如安全报警装置、防爆及捕尘装置、备品备件清单等; 3.1.2。5设备材质及结构要求; 3。1.2。6物理要求，包括有效空间、位置、及所处的环境等；3。1。2。7合同制约.3.1。2.9文件要求,如要求供户提供IQ/OQ/PQ及计算机化工控制系统验证文件等。3。1。3用户需求标准提出后，应由验证委员会进行审核和批准，设备的DQ、IQ、OQ、PQ按此进行。3。2预确认-DQ3.2.1预确认就是设备、系统购买前审核设备、系统设计文件(包括图纸）是否符合预定的设计标准、用户需求标准和GMP要求。3.2。2预确认包括以下项目：3。2。2。1供应商的选择:-供应商的运营情况是否能保证及时供货。对安装使用及将来维修保养能提供的培训和技术支持能力.-此类设备的生产经验,包括用户范围、生产年限、数