抗恶性肿瘤药

1、 第四十五章第四十五章 抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药 antineoplastic drugs抗肿瘤药物的生化作用机制及分类细 胞 毒 类（一）.周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents，ccnsa）杀灭增殖细胞群中各期细胞，烷化剂、抗生素烷化剂、抗生素w 特点：剂量依赖性w 作用靶点：dna分子本身（二）.周期特异性药物（cell cycle specific agents,ccsa）仅杀灭某一期的增殖细胞w 抗代谢药对s期作用显著w 植物药主要作用于m期w 特点：给药时机依赖性w 作用靶点：dna合成所需的各种酶非 细 胞 毒 类耐药性机制：w 天然耐药性

2、w 获得耐药性、mdr: 摄取减少 活化降低 灭活增加 外排增加 靶位改变：受体、靶酶细 胞 毒 类（一）干扰核酸（dna、rna）生物合成的药物 二氢叶酸还原酶抑制药（抗叶酸制剂）如甲氨蝶呤阻止嘧啶类核苷酸生成药（抗嘧啶药）如5-氟尿嘧啶等阻止嘌呤类核苷酸生成药（抗嘌呤药）如6-巯嘌呤等抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲抑制dna多聚酶的药，如阿糖胞苷核苷酸脱氧核苷酸dnarna（rrna、mrna、核蛋白体）蛋白质酶微管柔红霉素、依托泊苷抑制拓扑异构酶ii抑制dna合成放线菌素d嵌入dna抑制rna合成长春碱类抑制微管聚合6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤抑制嘌呤合成抑制核苷酸转变甲氨蝶呤抑制嘌呤合成抑

3、制dtmp合成阿糖胞苷抑制dna聚合酶抑制rna功能三尖杉酯碱抑制蛋白质合成l-门冬酰胺酶使门冬酰胺脱氨抑制蛋白质合成5-氟尿嘧啶抑制dtmp合成博来霉素损伤dna，阻碍修复烷化剂、顺铂、丝裂霉素与dna交叉联结嘌呤合成嘧啶合成（二）破坏dna结构和功能的药物 烷化剂（氮芥、环磷酰胺、塞替派） 丝裂霉素c、博来霉素、顺铂、喜树碱（拓扑异构酶抑制剂） （三）嵌入dna干扰转录rna的药物 多种抗癌抗生素，如放线菌素d及蒽环类的柔红霉素、阿霉素等（四）影响蛋白质合成与功能的药物 影响纺锤丝的形成和功能 长春碱类、鬼臼毒素、紫杉醇干扰核蛋白体功能的药物 如三尖杉酯碱影响氨基酸供应的药物 如l-门冬酰

4、胺酶 非 细 胞 毒 类影响激素平衡抑制肿瘤的药物 肾上腺皮质激素、雄激素 、雌激素、他莫昔芬常用的抗肿瘤药物 一、干扰核酸生物合成的药物一、干扰核酸生物合成的药物1.甲氨蝶呤（methotrexate,mtx）又名氨甲蝶呤，（amethopterin）抗叶酸药w 作用特点： 1.与二氢叶酸还原酶结合，使 5，10-甲撑四氢叶酸不足，dtmp合成受阻 2.儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌 w 不良反应1.骨髓抑制 2.口腔及肠道粘膜损害大剂量后用救援剂：甲酰四氢叶酸大剂量后用救援剂：甲酰四氢叶酸 5-氟尿嘧啶 （5-fluorouracil,5-fu）抗嘧啶药w 作用特点：1.抑制脱氧胸苷酸合成酶

5、，阻止 dump甲基化为dtmp，抑制dna的合成2.转化为5-氟尿嘧啶核苷（5-fur），掺入rna 中干扰蛋白质合成3.多种肿瘤，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好w 不良反应1.胃肠道反应2.骨髓抑制、脱发、共济失调等6-巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-mp）作用特点：1.在体内转化为硫代肌苷酸，阻止imp转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢2.与抗痛风药别嘌醇合用时应注意减量3.儿童急性淋巴性白血病。起效慢，作维持药用，大剂量对绒毛上皮癌有一定疗效w 不良反应1.胃肠道反应2.骨髓抑制；3.少数病人可出现黄疸和肝功能障碍羟基脲（hydroxycarbamide, hydro

6、xyurea,hu）w 作用特点：1.抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制dna的合成2.可使瘤细胞集中于g1期，作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。3.慢性粒细胞白血病和黑色素瘤w 不良反应1.骨髓抑制 2.胃肠道反应阿糖胞苷（cytarabine,arac）作用特点：1.在体内转化为二或三磷酸胞苷，抑制dna多聚酶的活性而影响dna合成；也可掺入dna中干扰其复制2.急性粒细胞或单核细胞白血病w 不良反应1.骨髓抑制2.胃肠道反应二、破坏二、破坏dna结构和功能的药物结构和功能的药物（一）烷化剂（alkylating agents）w 具有活泼的烷化基团w 与d

7、na或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸基等起作用，使dna链断裂w 在复制时，使碱基配对错码，造成dna结构和功能的损害环磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,ctx）作用特点 1.在肝经p450氧化生成醛磷酰胺，分解出有强效的磷酰胺氮芥，与dna发生烷化 2.恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤不良反应 1.骨髓抑制 2.胃肠道反应噻替派（tspa）w 与细胞内dna的碱基结合w 选择性较高，抗瘤谱较广w 乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌白消安（busulfan）又名马利兰，磺酸酯类w 在体内解离后起烷化作用w 慢性粒细胞白血病（急变无效） （二）

8、破坏dna的铂类配合物w 顺铂与卡铂w 与dna上的碱基鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉联结w 顺铂抗瘤谱广、非精原细胞性睾丸瘤疗效最好，卡铂小细胞肺癌、头颈部鳞癌、卵巢癌等w 骨髓抑制、有肾毒性，呕吐、恶心的发生率较高，还能致听力减退及神经症状（三）抗生素类（三）抗生素类丝裂霉素c（mitomycin c,mmc）w 具有烷化作用w 抗瘤谱广，用于慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等 w 不良反应1.骨髓抑制2.胃肠道反应博来霉素（争光霉素，bleomycin,blm）作用特点w 在a-t配对处与dna结合，引起dna断裂；与铜、铁结合，生成氧自由基， 使dna断裂w 作用于g2及m期w 鳞状上皮癌

9、（头颈、口腔、食管等）不良反应1.肺纤维化，与剂量有关2.过敏性休克样反应（四）拓扑异构酶抑制剂喜树碱类w 干扰dna拓扑异构酶iw 作用与s期，延缓g2向m期的转变w 胃癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、急粒、慢粒等鬼臼毒素类鬼臼毒素w 微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成 依托泊苷（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid,vepesid,vp16）/替尼泊苷w 干扰dna拓朴异构酶，阻止dna复制w 肺癌、睾丸肿瘤三、嵌入dna干扰转录rna的药物 放线菌素d（dactinomycin,dact）更生霉素w 嵌入到dna链中相邻的g-c碱基对之间，与dna结合成复合体，阻碍rna多聚酶的功能，阻止

10、mrna的合成 恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌等w 柔红霉素（daunorubicin,dnr） w 阿霉素（doxorubicin,adriamycin,adm）w 普卡霉素（plicamycin；光辉霉素，mithramycin） 四、干扰蛋白质合成与功能的药物四、干扰蛋白质合成与功能的药物长春碱类w 长春碱（vinblastin,vlb）及长春新碱（vincristin,vcr）w 与纺锤丝微管蛋白结合，影响微管装配和纺锤丝的形成w 作用于m期w 用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌 紫杉醇w 促进微管蛋白聚合抑制其解聚w 卵巢癌、乳腺癌疗效好三尖杉酯碱（harringtonine）w 抑制蛋白质合成的起步阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链w 周期非特异性药物 ，急粒w l-门冬酰胺酶w 水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑w 急淋w 胃肠道反应及精神症状 五、激素类肾上腺皮质激素w 抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解w 对急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤的疗效较好w 常用有泼尼松、泼尼松龙、氟美松等雌激素w 抑制下丘脑及垂体，减低促间质细胞激素的分泌，从而减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮；减少肾上腺皮质分泌雄激素w 用于前列腺瘤治疗 雄激素w 对晚期乳癌，尤其是骨转移者效佳他莫西芬（tamoxifen）w 抗雌激素药,在靶组织上拮抗雌激素作用 w 于