第6章线粒体遗传病PPT课件

1、 医学遗传学 病例： 李某，20岁，男性，自诉半年前双眼视力下降，右眼视力0.1，左眼0.3，矫正不应。双眼底视盘颞侧色淡（右眼重），鼻侧略充血。右眼有中心及旁中心暗点，左眼有旁中心暗点，视觉诱发电位双眼P100波峰潜时延长，眼压正常。给与大剂量皮质类固醇激素等药物治疗后无明显好转。临床诊断为Leber遗传性视神经病。 家族史：先证者的母亲、两个舅舅及外祖母同患此病；其姨母正常，但其三个子女中有一儿一女同患此病，另一个女儿正常；先证者的哥哥和姐姐也同患该病，两个舅舅的所有子女均正常。第1页/共43页 医学遗传学 系谱分析：第2页/共43页第六章第六章 线粒体遗传病线粒体遗传病（Mitochon

2、drial genetic disease）第3页/共43页 医学遗传学掌握：线粒体基因组的结构和遗传特点；线粒体基因组的突变类型。了解:各线粒体遗传病发病的分子机制。 教学要求教学要求 第4页/共43页 医学遗传学第5页/共43页 医学遗传学第6页/共43页 医学遗传学第一节 线粒体基因组第7页/共43页 医学遗传学一、线粒体基因组的结构特征一、线粒体基因组的结构特征第8页/共43页 医学遗传学一、线粒体基因组的结构特征一、线粒体基因组的结构特征第9页/共43页 医学遗传学一、线粒体基因组的结构特征一、线粒体基因组的结构特征第10页/共43页 医学遗传学一、线粒体基因组的结构特征一、线粒体基

3、因组的结构特征第11页/共43页 医学遗传学 （一）半自主性 （二）遗传密码和通用密码不完全相同 （三）mtDNA为母系遗传 （四）同质性与异质性 （五）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离 （六）mtDNA具阈值效应的特性 （七）mtDNA的突变率极高 二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征第12页/共43页 医学遗传学 （一）半自主性 线粒体虽具有自己的遗传体系，但其功能又受到核DNA的影响。ComplexSubunitsNuclearmtDNA41347440111011310314122837013二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征第13页

4、/共43页 医学遗传学 （二）线粒体基因组的遗传密码和通用密码不同二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征密码子密码子 nDNAnDNA（通用密码）（通用密码）mtDNAmtDNAUGAUGA终止密码终止密码色氨酸色氨酸AUAAUA异亮氨酸异亮氨酸 甲硫氨酸甲硫氨酸AGA AGA 精氨酸精氨酸终止密码终止密码AGGAGG精氨酸精氨酸终止密码终止密码nDNAnDNA与与mtDNAmtDNA遗传密码的部分差异遗传密码的部分差异v线粒体线粒体tRNAtRNA兼用性也较强，仅用兼用性也较强，仅用2222个个tRNAtRNA识别多达识别多达4848个个密码子。密码子。第14页/共43页 医学

5、遗传学 （三）mtDNA为母系遗传 母系遗传（maternal inheritance）：指母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。 二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征第15页/共43页 医学遗传学 （四）同质性与异质性 同质性（homoplasmy）：同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的。 异质性（heteroplasmy）：同一组织或细胞中有两种或两种以上mtDNA共存，一种为野生型，另一种为突变型。二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征第16页/共43页 医学遗传学 （四）同质性与异质性 同质性（homoplas

6、my） 异质性（heteroplasmy） 表现为：不同的个体、组织、细胞或线粒体内有不同的mtDNA拷贝；同一个体在不同的发育时期产生不同的mtDNA。 不同组织异质性不同。 mtDNA编码区和非编码区均可存在异质性。二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征第17页/共43页 医学遗传学 （五）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离 线粒体数目从10万个锐减到少于100个的过程称为遗传瓶颈（genetic bottle-neck）。 细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子，这种随机分配导致mtDN

7、A异质性变化的过程称为复制分离。二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征第18页/共43页 医学遗传学 （六）mtDNA具阈值效应的特性 mtDNA突变可以影响线粒体氧化磷酸化的功能，引起ATP合成障碍，导致疾病发生。 突变的mtDNA数量达到一定程度时，才引起某种组织或器官的功能异常，称为阈值效应。 能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征第19页/共43页 医学遗传学 （六）mtDNA具阈值效应的特性 阈值效应的影响因素： mtDNA突变率、突变类型 特定细胞或组织对能量的依赖程度 脑骨骼肌心胰腺肾肝 组织

8、细胞老化程度 同一组织的不同功能状态二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征第20页/共43页 医学遗传学 （七）mtDNA的突变率极高 mtDNA的突变率比核DNA高1020倍，多态现象普遍，尤其D环区是线粒体基因组中进化速度最快的DNA序列。 突变率高的原因？二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征第21页/共43页 医学遗传学 （七）mtDNA的突变率极高原因： mtDNA的特殊结构： 缺乏组蛋白和其他DNA结合蛋白的保护；无损伤修复系统；没有内含子，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。 独特的复制方式：“D-环”复制。 处于高度氧化性的环境： m

9、tDNA与线粒体内膜相连，呼吸链不断产生反应性活性氧（ROS）和自由基。二、线粒体基因组的遗传特征二、线粒体基因组的遗传特征第22页/共43页 医学遗传学第二节 线粒体基因组突变与疾病第23页/共43页 医学遗传学 【广义】线粒体遗传病：是指以线粒体功能异常为病因学核心的一大类疾病，包括线粒体基因组、核基因组的遗传缺陷以及二者之间的通讯缺陷。 【狭义】线粒体遗传病：是指由mtDNA突变（自发或遗传）所致的线粒体功能异常而引起的疾病。 通常所指的线粒体遗传病为狭义的线粒体遗传病。 第24页/共43页 医学遗传学 （一）点突变 已知的由mtDNA突变所引起的疾病中，2/3的点突变发生在与线粒体内蛋

10、白质翻译有关的tRNA或rRNA基因。 （二）大片段重组 包括缺失和重复，以缺失较为常见。大片段的缺失往往涉及多个基因，导致线粒体氧化磷酸化功能严重下降。 （三）mtDNA拷贝数量变化 mtDNA拷贝数量变化通常为拷贝数量减少。这种突变较少。 一、线粒体基因组突变类型一、线粒体基因组突变类型第25页/共43页 医学遗传学 是一组多系统疾病。 临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。 病变以中枢神经系统为主称为线粒体脑病； 病变以骨骼肌为主称为线粒体肌病 病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌线粒体脑肌病。 线粒体疾病通常累及多个系统，表现型有高度差异 二、常见线粒体遗传病二、常见线粒体遗传病第26

11、页/共43页 医学遗传学 （一）Leber遗传性视神经病 （二）线粒体脑肌病 （三）线粒体心肌病 （四）帕金森病 （五）糖尿病 二、常见线粒体遗传病二、常见线粒体遗传病第27页/共43页 医学遗传学（一）Leber遗传性视神经病（LHON） 1871年由德国眼科医师Leber首次报道。该病是人类发现的第一种母系遗传的疾病，迄今尚未发现有一个男性患者将此病传给后代的例子。 男女发病比例为4:1。 患者多在1820岁发病。临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等 二、常见线粒体遗传病二、常见线粒体遗传病第28页/

12、共43页 医学遗传学11778 GA第29页/共43页 医学遗传学 衰老与线粒体氧化磷酸化酶活性降低以及分裂终末的组织中突变mtDNA积累密切相关。 mtDNA突变类型主要是缺失。 三、线粒体基因突变与衰老三、线粒体基因突变与衰老第30页/共43页为修复人类缺陷为修复人类缺陷DNADNA，英国政府开绿灯，英国政府开绿灯一个刚出生的婴儿竟有三个父母？一个刚出生的婴儿竟有三个父母？这究竟是怎么回事？这究竟是怎么回事？p2011年3月24日英国政府人类生育和胚胎学管理局颁发了一项“特殊执照”:允许纽卡斯尔大学利用三个基因父母创造人类胚胎，目的：以医疗为目的的基因修补研究。 第31页/共43页 医学遗

13、传学本章要求掌握。小小 结结第32页/共43页 医学遗传学mtDNAmtDNA的遗传学特征。的遗传学特征。复习思考题及作业复习思考题及作业 第33页/共43页 医学遗传学第七章第七章 多基因遗传病多基因遗传病下次课预习要点下次课预习要点 第34页/共43页 医学遗传学 1下面关于mtDNA的描述中，哪一项是不正确的？ AmtDNA的表达与核DNA无关 BmtDNA是双链环状DNA CmtDNA转录方式类似于原核细胞 DmtDNA有重链和轻链之分 EmtDNA的两条链都有编码功能练练 习习 题题 第35页/共43页 医学遗传学 2mtDNA中编码mRNA基因的数目为（ ） A37个 B22个 C17个 D13个 E2个练练 习习 题题 第36页/共43页 医学遗传学 3线粒体遗传不具有的特征为（ ） A异质性 B母系遗传 C阈值效应 D交叉遗传 E高突变率练练 习习 题题 第37页/共43页 医学遗传学 4最早发现与mtDNA突变有关的疾病是（ ） A遗传性代谢病 BLeber遗传性视神经病 C白化病 D分子病 E苯丙酮尿症练练 习习 题题 第38页/共43页 医学遗传学 5最易受阈值效应的影响而受累的组织是（ ） A心脏 B肝脏 C骨骼肌 D肾脏 E中枢神经系统 练练 习习 题题 第39页/共43页 医学遗传学 6.遗传瓶颈效应指（ ） A卵细胞形