免疫耐受论文

1、目录中文摘要-1英文摘要-2引言 -3正文 -4 免疫耐受简介-4 免疫耐受机制-4 中枢耐受 -4 外周耐受 -5小结 -7参考文献-8致谢 -9- 1 -摘要免疫耐受是指免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的一种异性的无应答状态。免疫耐受主要有两种：固有性免疫耐受（天然性免疫耐受）和适应性免疫耐受（获得性免疫耐受）。中枢耐受和外周耐受是获得性免疫耐受的两种形式。阴性选择和阳性选择是中枢耐受形成的主要机制。其核心是克隆删除；而外周耐受主要与细胞无能，调节性T细胞和T细胞的克隆清除的作用有关。其中，未成熟树突状细胞和白介素10对细胞的外周耐受诱导建立影响巨大。关键词：免疫耐受； 克隆删除； 未成

2、熟树突状细胞； 白介素-10Abstract Immune tolerance is a state of specific unresponsiveness which exposed to when immunologically activated cells are contact with antigenicity substance . There are two main types of immune tolerance: inherent immune tolerance( nature immune tolerance) and adaptive immune tolera

3、nce (acquired immune tolerance). The two forms of acquired immune tolerance are central immune tolerance and peripheral immune tolerance. the main mechanisms of central immune tolerance are negative and positive selection. And its core is to clone deletion. While peripheral immune tolerance is relat

4、e to T cell anergy, Treg and T cell clonal elimination. Among then ,immature dendritic cell and interleukin-10 have a deep influence to inducible and establishing peripheral immune tolerance.Keyword : immune tolerance clonal deletion immature dendritic cell interleukin-10引言 近年来，随着对疾病不断深入的研究，对于一些疾病的治

5、疗，人们提出了许多可行性治疗方案。其中，免疫耐受是医学的重要领域，对于疾病的治疗尤为突出。免疫耐受（immunologic tolerance）是指免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的一种异性的无应答状态 免疫耐受的诱导、维持和破坏影响着许多临床疾病的发生、发展和转归。人们企图诱导和维持免疫耐受性来防治超敏性疾病、自身免疫性疾病以及移植物的排斥反应。某些感染性疾病以及肿瘤生长过程中，设法解除免疫耐受、激发免疫应答将有利于对病原体的清除及肿瘤的控制。 如何诱导免疫耐受即免疫耐受的机制是什么，本文就这个问题结合当前研究成果进行综述。免疫耐受简介免疫耐受（immunologic tolerance）

6、是指免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的一种异性的无应答状态。在抗原刺激下，对抗原特异性应答的T细胞与B细胞不能被激活，不能产生特异性免疫效应细胞及特异性抗体，从而不能执行正免疫应答的现象。引起免疫耐受的抗原称为耐受原。如自身组织抗原，引起天然免疫耐受；非自身抗原（如病原微生物和异种组织抗原等），在一定条件下可以是免疫原，也可以是耐受原。免疫耐受对自身成分的免疫无应答性不决定于遗传，而是后天形成的。自身耐受性形成的原因是自身抗原。淋巴系细胞的抗原反应性无论自身抗原及非自身抗原均无定向表达，若将其中对自身的反应性细胞除去，结果可形成仅对非自身的免疫机制。不仅对自身成分，而且对外来抗原的免疫耐受性

7、也可在后天形成。免疫耐受在医学研究中应用广泛。医学上对免疫耐受的研究，有助于对免疫疾病的治疗和预防。器官移植可使许多病人获救，但由于HLA不匹配，移植物难于长期存活，如能使受体建立有效的耐受，则器官移植术必将有惊人突破。肿瘤是危害人类健康的主要疾病之一，机体免疫监视功能发生障碍时，对肿瘤抗原产生免疫耐受。如能破坏肿瘤抗原的耐受，恢复抗肿瘤活性，将能制止肿瘤的发生。一些慢性传染病，长期难以治愈，就是发生了免疫耐受。如乙型病毒性肝炎等。如何中止免疫耐受，恢复机体免疫应答，对许多慢性传染病患者将是一个极大福音。免疫耐受机制 免疫耐受主要有两种：固有性免疫耐受（天然性免疫耐受）和适应性免疫耐受（获得性

8、免疫耐受）。固有性免疫系统免疫耐受有两种机制：缺乏识别自身抗原的受体；某些细胞表面存在抑制性受体或抑制性结构。适应性免疫耐受有两种：中枢耐受和外周耐受。中枢耐受中枢耐受：是指在中枢免疫器官（胸腺和骨髓）内， T 和B 淋巴细胞在发育中，尚未成熟前，能识别自身抗原的细胞克隆被清除或处于无反应性状态而形成的自身耐受。在免疫系统发育的最初阶段，B细胞和T细胞分别在骨髓和胸腺中被诱导产生免疫耐受性，这个阶段所涉及的针对自身抗原的抗原受体识别的各种机制，被称为中枢免疫耐受机制。T细胞中枢免疫耐受的建立主要通过“阳性选择”和“阴性选择”这两个过程。T 细胞先在胸腺皮质中接受“阳性选择”，即来源于骨髓的前T

9、细胞进入胸腺被膜下区，向皮质、皮髓交界区、髓质移动;进行TCRB、A链的重排，并表达相应的细胞膜受体分子。若TCR与MHC-多肽复合物亲合作用低于一定的“阈值”，则该TCR胸腺细胞不被选择而死亡(death of neglect);若呈中等强度的亲和作用，则被阳性选择(positive selection)，进一步成熟。但如果亲和反应强烈，就导致这种潜在的自身反应性未成熟胸腺细胞克隆清除(clonal deletion)，或克隆无能(clonal anergy)，即所谓阴性选择(negativeselection)。阴性选择的意义在于清除潜在的自反应TCR库，形成自身免疫耐受。阴性选择是胸腺内

10、免疫耐受形成的主要形式。 “阴性选择”的核心机制是“克隆删除”，即删除对于自身抗原高度亲和的T细胞前体。 在胸腺细胞阴性选择和中枢耐受的建立中自身免疫调节因子(autoimmune regulator，AIRE )发挥重要作用。自身免疫调节因子是一种转录调控分子，主要表达于髓质胸腺上皮细胞(medullary thymic epithelial cell，mTEC)，介导了多种外周组织特异性抗原(tissue-specific antigens， TSA)在胸腺中的表达。T细胞在胸腺发育过程中经历阴性选择以清除自身反应性细胞，从而建立起对自身抗原的中枢耐受。一般认为，阴性选择主要发生胸腺髓质区

11、，其上皮细胞表达多种通常只在特定外周组织表达，而与上皮细胞功能没有直接关系的基因，它们所编码的自身抗原被呈递给发育中的T细胞，导致克隆清除或失活。什么驱动了TSA在mTEC中的异位表达。由于Aire具有转录因子的结构特征，并高表达于mTEC，因此Aire很可能就是这个缺失的环节。Anderson比较了Aire缺陷小鼠和野生型小鼠来源的mTEC的基因表达谱，发现Aire缺陷导致mTEC中多种TSA编码基因转录受到抑制。为进一步证明Aire驱动的TSA异位表达与阴性选择之间的关联，他们使用了特异性TCR和卵清蛋白双转基因鼠模型，该研究清楚地阐述了Aire调控下TSA表达与阴性选择之间的关联性。其机

12、制是Aire影响到mTEC抗原加工提呈因而Aire的缺陷导致mTEC中多种TSA编码基因转录受到抑制。另外，Aire还参与了mTEC分化的调节，并间接影响到胸腺T细胞的发育。外周耐受外周耐受是指在外周免疫器官，成熟的T 和B 淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。本小节论述未成熟树突状细胞( immature dendritic cell，im-DC)，白介素-10（IL-10）和T细胞三者作用关系与外周免疫耐受产生的机制。T细胞诱导产生免疫耐受的主要原因是T细胞无能，调节性T细胞调节和T细胞的克隆清除的作用。1. 诱导T细胞无能 受体识别移植物MHC抗原主要通过两种途径: (1)直接识别,

13、即受体T细胞直接识别移植物抗原; (2)间接识别,即移植物MHC被受体APC加工后,由受体APC表面MHC呈递给受体T细胞。T细胞活化需要双信号刺激,第一信号来自于TCR与抗原肽:MHC分子复合物的结合,第二信号来自于共刺激分子,如B7与CD28、CTLA-4的结合,CD40与CD40L的结合，imDC、KC、LSEC等均可通过抑制共刺激通路来达到诱导耐受的效果。通常,共刺激信号的缺失可以诱发T细胞无能,这对于诱导移植免疫耐受是十分有意义的。 2.调节性T细胞的产生与免疫调节以 CD4+CD25+T 细胞为代表的 Treg 具有免疫无能性及免疫抑制性。通过细胞接触依赖机制和抑制性细胞因子等方式

14、主动抑制自身免疫性 T 细胞的活化，从而维持免疫耐受。这种细胞除了表达 CD4+CD25+，还有重要的膜表面分子CT-LA-4。CTLA-4 在 CD4+CD25+细胞的调节作用中可能起重要作用，但不是必需的辅助分子。而核转录因子 Foxp3 组成性表达于 CD4+CD25+Treg 中，是不受活化状态影响的标志性分子，且是Treg发挥功能的前提条件。越来越多的研究表明，CD4+CD25+T 细胞在移植后免疫耐受中起到关键作用3. T细胞的克隆清除肝脏曾被戏称为细胞的坟墓。它可以通过特定机制清除、凋亡效应性T细胞。肝脏特有的KC、LSEC和肝细胞则可以强化这一机制。这一机制包含两种途径: (1

15、)主动诱导T细胞凋(AICD),主要是通过Fas/FasL途径,以及TNF/TNF受体等死亡供受体的结合来诱导效应性T细胞的凋亡。(2)被动T细胞死亡(PCD),主要是因为抗原低表达,或是IL-10、TGF-B等生长因子分泌减少所致效应性T细胞克隆增殖障碍。肝移植术后,移植肝脏被受体/接受0,主要是因为细胞凋亡使得向移植物浸润的T细胞被迅速清除。T细胞与免疫耐受关系密切，而未成熟树突状细胞( immature dendritic cell，im-DC) 和IL-10对于T细胞和免疫耐受的形成有很大的影响。树突状细胞( DC)作为专职抗原递呈细胞,具有强大的抗原递呈以及免疫调节能力，这里主要介绍

16、未成熟树突状细胞( immature dendritic cell，im-DC) 诱导免疫耐受。imDC介导免疫耐受其机制有:诱导T淋巴细胞无能，诱导Th2型免疫应答的偏移，介导T细胞克隆清除，诱导 Treg。IL-10是通过阻碍DC的成熟,从而诱导移植耐受的形成。那么imDC在外周免疫耐受中的具体作用方式是：(1) imDC只表达有MHC等第一信号,而不表达CD40、B7等第二信号,因而造成了第二信号缺失,共刺激通路受阻,最终导致T细胞无能；(2) imDC主要分泌IL-10,IL-10 通过调节T细胞免疫应答的类型来诱导免疫耐受：在同种异体移植时，Th1细胞通过分泌IL-2、IFN-和肿瘤

17、坏死因子等炎性细胞因子，聚集单核/巨噬细胞等炎性细胞刺激细胞毒性 T 淋巴细胞的分化增殖，导致迟发型超敏反应。而 Th2 产生的细胞因子( IL-4、IL-10 等) 则可拮抗 Th1 细胞活性并抑制细胞毒性T淋巴细胞功能，从而促使免疫耐受的形成。因此，阻断 Th1 细胞及其所分泌细胞因子的效应，或增强 Th2 细胞及其所分泌细胞因子的效应，将有利于建立移植耐受。IL-10 具有下调 Th1 类细胞，诱导 Th1 向 Th2 转变、改变T 细胞亚群及诱导同种特异性耐受的作用。IL-10 与移植排斥反应呈负相关，与免疫耐受呈正相关。(3) IL-10又可以通过诱导 Treg 细胞IL-10来诱导

18、免疫耐受来诱导移植免疫耐受Treg 主要包括 CD4+CD25+细胞、Tr1细胞和Th3 细胞等，是人体内重要的具有负性调节免疫功能的细胞，这类细胞可以通过直接接触、分泌抑制性细胞因子等途径而抑制效应性T细胞活化、增殖和效应，对诱导及维持机体外周免疫耐受起着十分重要的作用。(4) imDC分泌的IL-10还可以通过诱导T细胞凋亡T 细胞来诱导免疫耐受细胞介导同种异体器官移植反应的主要效应细胞，T淋巴细胞的大量凋亡对移植免疫耐受起重要作用。IL-10 和 TGF-在同种异体移植耐受或自身免疫耐受中起到某种作用，这两种细胞因子可能在凋亡和免疫调节中起桥梁作用。稳定表达 IL-10 基因的树突状细胞分子可抑制T淋巴细胞增殖和抑制特异性细胞的杀伤活性，以诱导淋巴细胞凋亡，从而诱导同种异体抗原特异性 T 细胞的失活，达到诱导产生针对特异性抗原的免疫耐受。小结自世纪中叶人们发现免疫耐受开始，至今，其机制及应用有了瞩目的发展，特别是近年来随着分子生物学的发展，耐受机制在分子水平，逐渐为人们所认识。明确了免疫耐受的机制,免疫耐受机制具有非常重要的临床意义，它不仅与自身免疫病有关，还与器官移植的排斥反应和过敏反应的免疫调