生物小论文-生物信息学在药物设计中的应用

1、. 生物信息学在药物设计中的应用摘要：生物信息学作为一门综合计算机科学、信息技术和数学理论开发新的算法和统计方法的学科，对生物实验数据进行分析从而确定数据中所隐含的生物学意义，并开发新的数据分析工具以实现对各种信息的获取和管理的交叉学科。本文主要阐明了生物信息学在基因疾病的诊断、蛋白质结构预测、基于结构的药物设计、药物合成和制药工业中都起着极其重要的作用。生物信息学的应用大大加快了药物的开发进程。 1.生物学数据库的发展 生物信息学的对象是生物信息, 这些信息的实体就是目前己经发展的各种生物学数据库, 这些库分散在Inernet 网络的不同结点上。从网络上收集整理得到了一些主要数据库的网络地址

2、, 这些库有许多是原始的数据库, 如 EMBL, GenBank，SWIS-SPROT, PDB等, 有些是从其它库衍生出 来的数据库, 比如 SCOP, CATH,FSSP, HSSP, BLOCKS, PRINT 等。这些生物学数据库都可以单独查询, 为用户提供核苷酸序列信息, 蛋白质序列, 蛋白质结构, 药物分子结构等信息。在实际应用时, 往往需要把这些库联合使用。不同数据库数据模型和所采用的数据库管理系统不同, 这就为数据库的集成增加了困难。解决这个问题的一种较好的方法是在某台服务器上建立这些单个数据库的镜像库, 首先在物理上把它们集成在一起, 然后把库与库之间的相关信息用超文本连接起

3、来, 再开发一个集成的信息服务系统, 为用户提供更为方便、实用的查询服务。 2. 基因疾病的诊断 正常的基因突变后, 往往会导致许多疾病的产生。若能从基因的角度理解许多病理现象, 对于我们开发研究新药无疑具有重要的意义。通过分子生物学的实验技术, 许多基因的序列和功能已被阐明。通过比较序列库中的序列同源性, 可以得到序列之间的进化关系, 建立基因序列结构和功能的关系。正常基因和病变基因的序列差异比较, 为许多疾病的基因疗法提供了有价值的指导信息。一旦确定了导致病变的基因后, 我们就有可能结合有关蛋白质-蛋白质相互作用、酶催化动力学、以及配基与受体的相互作用等实验数据和理论方法, 建立和模拟在正

4、常和病理状态下, 基因转录产物在体内的代谢过程和在不同环节的作用模型。通过示踪模拟,可以帮助我们确定药物作用的最佳环节和作用对象, 为药物分子的设计提供一些线索。由此看出, 生物信息学在确定药物作用靶标的过程中起着很重要的作用。 3.蛋白质的结构功能研究 对蛋白质序列库和结构库的统计分析表明, 不同的氨基酸局部序列形成特定的二级结构的倾向性是不同的。据此, 人们发展了许多预测蛋白质二级结构的理论方法,同样, 蛋白质的三维结构也与其序列有紧密的关系。如果两个蛋白由同一种蛋白质分化而来, 它们之间就具有相似或相近的空间结构和功能, 序列同源性也比较高。因此, 若知道某一结构未知的蛋白序列, 我们就

5、可以通过序列比较, 从结构库中搜索出与之序列同源性很高的其它蛋白的三维结构, 并根据这些结构用同源蛋白模建的方法预测其三维结构。 目前，很多大分子衍生数据库不断涌现。由于这些衍生库对原始的数据进行更专业化的分类和整理, 特别便于用户的查询, 我们以SCOP 数据库为例作一介绍。SCOP 是一个结构分类数据库, 它按照蛋白质之间结构相似性, 按类、折叠家族、超家族、家族等层次来组织蛋白质结构数据。当用户输入一个序列时, 从 SCOP 库中可以获得一组与之有显著序列相似性的三维结构。另外, 根据库中某一蛋白结构, 可以很方便地搜寻出与之结构相似的其它蛋白质。这些衍生数据库对于从事药物设计的工作者来

6、说, 也具有重要的意义。 4.基于结构的药物设计 随着实验技术的进步和理论方法的发展, 一旦知道了生物大分子的三维结构, 根据药物分子与大分子作用的互补原理 , 我们可以在受体结构的基础上反过来设计药物分子, 即基于结构的药物设计。 我们以 HIV-1 蛋白水解酶抑制剂设计为例来说明生物信息学在分子设计中的应用。经过一些初步的研究, 已经得到了一个先导化合物, 该化合物与 HIV-1 蛋白酶形成的复合物结构亦已阐明。由于HIV-1蛋白酶易发生残基突变, 对一般抑制剂很容易产生耐药性, 因此进一步对先导化合物进行结构改造的目的就是为了抑制HIV-1 蛋白酶耐药性的产生。为了解决这个问题, 我们首

7、先把序列库中与 HIV-1 蛋白酶相关的序列进行多重序列对齐, 然后结合复合物的结构, 确定酶活性位点附近那些不易突变的残基。如果我们设计的目标分子主要与这些残基作用, 则 HIV-1 蛋白酶就难以对该抑制剂产生耐药性, 这样设计出的抑制剂就可能会有更高的临床应用价值。生物信息学在整个药物分子设计过程中势必会起着越来越重要的作用。 5.药物合成 设计出目标分子后, 需要进行有机合成。现在有许多商品化的有机反应库可以帮助合成工作者设计合成路线。MDL 公司推出一系列 不同类型 的反应 库, ERACCS-JSM, ORGSYN 等。其 中, ChemInform RXL 数据库包含有 400 多

8、万个化学反应。每个反应都包括有反应物、产物、反应条件及其它相关信息。当查询到有关的反应后, 通过集成系统 ISIS, 可以很方便地查询到有关的化合物的性质及其市场信息,比如该试剂的供应商、最新市场价格等。这些数据库使用方便, 查询速度快, 信息新, 大大节约了合成工作者的时间和精力, 提高了工作效率。 6.制药工业 经筛选成药后, 如果需要将其推向市场,也离不开生物信息学的参与。首先要收集有关该药所治疗的疾病患者的年龄、地区分布、市场需求等情况。只有这样, 我们才能制定正确的市场战略, 比如专利的申请保护, 市场价格的确定。往往这些信息是比较分散的, 需要借助生物信息学技术, 从网络数据库中汇

9、集有关方面的信息, 减少我们开发研究和生产的盲目性。现代制药工业离不开生物信息学的参与。从事药物开发研究的科技工作者需要对它给予足够的重视, 并充分利用其为自己的科研工作服务。 7.生物制药展望据Parexels pharmaceutical R&D statistical source book报告，已有723种生物技术药物正在进行通过FDA审批(包括期临床及FDA评估)，还有700种药物在早期研究阶段(研究与临床前)，有200种以上产品已到最后批准阶段(期临床与FDA评估)。基因治疗的主要对象是囊性纤维变性、癌症、艾滋病及Gauchers症。phRMA主席Gerald J Moss

10、inghoff预言，再过10年，生物技术将使许多老年性疾病得到治疗，是新药“黄金时代”的新开端。 开发中的生物技术疫苗迅速增加，年增加品种达44%(达66种)，用于癌症、艾滋病、类风湿性关节炎、镰刀形贫血、骨质疏松症、百日咳及其它感染性疾病。最近生物技术药物还试用于普通感冒、帕金森氏症、遗传性慢性舞蹈症。快速基因测序技术的进展，使诊断工具日益专一、快速，检测有关疾病的发病基因使疾病诊断进入一个新阶段。如hMLHI基因与30%继发性肿瘤相关，P53基因涉及到近一半的肿瘤。Alzheimers高胆固醇症与精神分裂症基因诊断研究也已取得进展。有些疾病，如肿瘤与心脏病是多基因性的疾病，因此一种疾病一种

11、药物的治疗模式已愈来愈行不通，针对个体发病的基因型差异选用特殊治疗手段将会诞生新的医药市场。10年内基因操作将从占近代疾病检查中的0.5%扩大到占全部诊断检查的8%。今后10年生物技术将对当代重大疾病治疗剂创造更多的有效药物，并在所有前沿性的医学领域形成新领域主要涉及下列医疗领域今后10年生物技术将对当代重大疾病治疗剂创造更多的有效药物，并在所有前沿性的医学领域形成新领域。目前热门的药物生物技术如下有组合化学、要学基因组科学、蛋白质工程、基因治疗、糖类治疗机等。生物学的革命不仅依赖于生物科学和生物技术的自身发展，而且依赖于很多相关领域的技术走向，例如微机电系统、材料科学、图像处理、传感器和信息

12、技术等。尽管生物技术的高速发展使人们难以作出准确的预测，但是基因组图谱、克隆技术、遗传修改技术、生物医学工程、疾病疗法和药物开发方面的进展正在加快。除了遗传学之外，生物技术还可以继续改进预防和治疗疾病的疗法。这些新疗法可以封锁病原体进入人体并进行传播的能力，使病原体变得更加脆弱并且使人的免疫功能对新的病原体作出反应。这些方法可以克服病原体对抗生素的耐受性越来越强的不良趋势，对感染形成新的攻势。除了解决传统的细菌和病毒问题之外，人们正在开发解决化学不平衡和化学成分积累的新疗法。例如，正在开发之中的抗体可以攻击体内的可卡因，将来可以用于治疗成瘾问题。这种方法不仅有助于改善瘾君子的状况，而且对于解决

13、全球性非法毒品贸易问题具有重大影响。各种新技术的出现有助于新药物的开发。计算机模拟和分子图像处理技术(例如原子力显微镜、质量分光仪和扫描探测显微镜)相结合可以继续提高设计具有特定功能特性的分子的能力，成为药物研究和药物设计的得力工具。药物与使用该药物的生物系统相互作用的模拟在理解药效和药物安全方面会成为越来越有用的工具。目前生物技术药物的种类数目还尚未超过一般药物的总数，但生物技术制药公司总数已超过前10年的6倍。目前主要的生物技术公司多分布在美国，如Amgen,Genetics institute,Genzyme,Genentech和Chiron，还有Biogen也发展较快。1987年尚没有

14、一种重组DNA药物进入世界药品销售额排名前列表，但到1996年已有多种生物工程药物榜上有名。经上市的生物技术药物主要含3大类，即重组治疗蛋白质、重组疫苗和诊断或治疗用的单克隆抗体。药物的研究开发成本目前已经高到难以为继的程度，每种药物投放市场前的平均成本大约为6亿美元。这样高的成本会迫使医药工业对技术的进步进行巨大的投资，以增强医药工业的长期生存能力。综合利用遗传图谱、基于表现型的定制药物开发、化学模拟程序和工程程序以及药物试验模拟等技术已经使药物开发从尝试型方法转变为定制型开发，即根据服药群体对药物反应的深入了解会设计、试验和使用新的药物。这种方法还可以挽救过去在临床试验中被少数患者排斥但有可能被多数患者接受的药物。这种方法可以改善成功率、降低试验成本、为适用范围较窄的药物开辟新的市场、使药物更加适合适用对症群体的需要。值得注意的是，制药工业的知识产权保护在世界各地是不平衡的。某些地区(例如亚洲)会继续以生产专利过期药物为主，有些地区(如美国和欧洲)除了继续