第十章 多剂量给药

1、第十章第十章多剂量给药多剂量给药前前言言 在临床用药实践中，有些疾病如头痛、偶在临床用药实践中，有些疾病如头痛、偶尔失眠、胃肠痉挛等，一次用药即可获得满尔失眠、胃肠痉挛等，一次用药即可获得满意的疗效，则意的疗效，则采用单剂量给药的方案采用单剂量给药的方案，常用，常用药物如镇痛药、催眠药、止吐药等。药物如镇痛药、催眠药、止吐药等。 但多数疾病临床上，需要采用多剂量给但多数疾病临床上，需要采用多剂量给药的方案，药的方案，方可达到有效的治疗目的。方可达到有效的治疗目的。多剂量给药的定义多剂量给药的定义l多剂量给药又称重复给药，系指按一定多剂量给药又称重复给药，系指按一定剂剂量、一定给药间隔、多次重复

2、给药，才能量、一定给药间隔、多次重复给药，才能达到并保持在一定有效治疗血药浓度范围达到并保持在一定有效治疗血药浓度范围之内的给药方法。之内的给药方法。l多剂量给药的原理对临床合理用药及制剂多剂量给药的原理对临床合理用药及制剂设计都具有重要意义。设计都具有重要意义。 7 t1/2 7 t1/2 实质上是单剂量给药实质上是单剂量给药 较小较小 药物在体内不药物在体内不断积累，经过断积累，经过一一定时间达到稳态，规定在定时间达到稳态，规定在“等剂量、等间隔等剂量、等间隔”的条件下讨论的条件下讨论重复给药有两种情况重复给药有两种情况主要内容主要内容1. 1. 多剂量给药血药浓度与时间的关系多剂量给药血

3、药浓度与时间的关系2. 2. 平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度3. 3. 药物蓄积和波动程度药物蓄积和波动程度第一节第一节多剂量给药血药浓度多剂量给药血药浓度与时间的关系与时间的关系第一节一、单室模型静脉注射给药一、单室模型静脉注射给药多剂量函数多剂量函数l如按相同剂量和相等的给药间隔，多次重复给药，如按相同剂量和相等的给药间隔，多次重复给药，在每次给予一定剂量时，体内总有前一次剂量的残在每次给予一定剂量时，体内总有前一次剂量的残余，因此，体内总药量总要超过前一次而不断积累。余，因此，体内总药量总要超过前一次而不断积累。l随着给药次数增加，体内血药浓度逐渐趋向并随着给药次数增加，体内血药浓度逐

4、渐趋向并达到稳定状态，药物在体内消除速率等于给药达到稳定状态，药物在体内消除速率等于给药速率，即稳态血药浓度（坪浓度），如图速率，即稳态血药浓度（坪浓度），如图1 1。图图1.单室模型单室模型n次静脉注射给药血药浓度次静脉注射给药血药浓度-时间曲线时间曲线多剂量函数（多剂量函数（r)公式推导过程公式推导过程在在第一次第一次静脉注射给药后，经过静脉注射给药后，经过t时间时间（0t ），体内药量），体内药量X1t的函数关的函数关系式为：系式为： ktX 1 = X 0 e第一次给药第一次给药当时间当时间t=0时，体内时，体内最大药量最大药量为：为：( X 1 )max = = X 0当时间当时间t

5、=时（即经过第一个给药周时（即经过第一个给药周期），体内期），体内最最小药量小药量为：为： k( X 1 ) min = = X 0 e= = X( X2 max 0e)+ + X0 0 (1+ +e )= = X(X2 min 0 (1+ +e )e= = X)= = X0 (e + +ekk)k 2kk k当时间当时间t=时（时（即经过第二个给药周即经过第二个给药周期），体内期），体内最小药量最小药量为：为：第二次给药第二次给药当时间当时间t=0时，体内时，体内最大药量最大药量为：为：) 3 k 2 k k + + e+ + e= = X 0 ( e) k2 k k2 k( X 3 ) m

6、ax = = X 0 (e + + e) + + X 0 = = X 0 (1 + + e + + e k k + + e ) e 2 k ( X 3 ) min = = X 0 (1 + + e第三次给药第三次给药当时间当时间t=0时，体内时，体内最大药量最大药量为：为：当时间当时间t=时（时（即经过第三个给药周即经过第三个给药周期），体内期），体内最小药量最小药量为：为：= = X(Xn )min 0 (e+ + e+ + e+ +.+ + e+ +e)( n1) k k2k( X n )max = = X 0 (1+ +e + +e + + .+ + e)(n1)knkk2k3k第第n次

7、给药次给药当时间当时间t=0时，体内时，体内最大药量最大药量为：为：当时间当时间t=时（即经过第时（即经过第n个给药周期），个给药周期），体内体内最小药量最小药量为：为：r = =1+ +e + +e+ +.+ + er.e = =e + +e + +.+ +e + + e1 e1 e将上述两式相减后，再整理得单室模型多将上述两式相减后，再整理得单室模型多剂量静脉注射给药，多剂量函数公式为：剂量静脉注射给药，多剂量函数公式为：令令(n1)kk 2k上式两边同时乘以上式两边同时乘以e-k得：得：nk(n1)kk k 2k nk kr = =abab= = X(Xn )min 0 (e+ + e

8、+ + e + +.+ + e+ +e)( n1) k k2k( X n )max = = X 0 (1+ +e+ +e+ + .+ + e)(n1)knkk2k3k第第n次给药次给药当时间当时间t=0时，体内时，体内最大药量最大药量为：为：当时间当时间t=时（即经过第时（即经过第n个给药周期），个给药周期），体内体内最小药量最小药量为：为：1 e= = X 0 k e nk k 1 e1 e0( X n ) max = = X( X n ) m in k n k 1 e1 e1 e kt e nk kCn = = C0 多剂量给药血药浓度与时间的关系多剂量给药血药浓度与时间的关系多剂量静脉注

9、射给药，第多剂量静脉注射给药，第n次给药次给药血药浓度血药浓度Cn与与时间时间t 的关系？的关系？ 等于等于单剂量静脉注射给药，单剂量静脉注射给药，t 时间的血药浓度时间的血药浓度C与多剂量函数的乘积与多剂量函数的乘积，即：，即：多剂量给药稳态血药浓度多剂量给药稳态血药浓度l按一定剂量、一定给药间隔，多次重复给药，随着按一定剂量、一定给药间隔，多次重复给药，随着给药次数给药次数n的增大，血药浓度不断增加，当的增大，血药浓度不断增加，当n充分大时，充分大时，血药浓度不再升高，随每次给药作周期性变化，此时，血药浓度不再升高，随每次给药作周期性变化，此时，药物进入体内的速率等于从药物进入体内的速率等

10、于从体内消除的速率体内消除的速率，这时的，这时的血药浓度称为血药浓度称为稳态血药浓度，或称坪稳态血药浓度，或称坪浓度（浓度（plateau level），记为），记为Css。图图1.单室模型单室模型n次静脉注射给药血药浓度次静脉注射给药血药浓度-时间曲线时间曲线lim Cn = = lim(C01 e含义含义：单室单室模型，多剂量静脉注射给药，稳态血药浓度模型，多剂量静脉注射给药，稳态血药浓度与时间的关系与时间的关系。式中：。式中：X X0 0为给药剂量；为给药剂量；k k为一级消除速度常为一级消除速度常数；数；为给药间隔时间；为给药间隔时间；V V为表观分布容积；为表观分布容积；C Csss

11、s为坪浓度。为坪浓度。 kt.e11 eCss = = C0 . kn n e kt )1 e nk kkt e)x0V (1 eknlim Cn = = Css即即 Css = =因为因为所所以以Cmax 表表示。示。稳态最大血药浓度稳态最大血药浓度药物在体内达到稳态，任意给药间隔药物在体内达到稳态，任意给药间隔当当t=0时的血药浓度时的血药浓度即稳态即稳态最大血药浓度。最大血药浓度。用用ss )ssmaxC kx0V (1 e= =稳态最小血药浓度稳态最小血药浓度药物在体内达到稳态时，任意给药间隔药物在体内达到稳态时，任意给药间隔当当t=时的血药浓度时的血药浓度即稳态最小血药浓度。即稳态最

12、小血药浓度。C k k e= =)x0V (1 essmin = = lnCCssmaxssmin1kssmaxssmin若以若以 C和和C作为治疗浓度的上、下限作为治疗浓度的上、下限范围，则根据此式，当范围，则根据此式，当T T与与k k恒定时，对于治恒定时，对于治疗浓度范围窄的药物，给药时间间隔疗浓度范围窄的药物，给药时间间隔的取的取值应小值应小 。C C = =V(1e ) V(1e ) eC C坪坪幅幅坪幅坪幅系指坪浓度的波动的幅度，即稳态最大浓系指坪浓度的波动的幅度，即稳态最大浓度与稳态最小浓度的差值。度与稳态最小浓度的差值。kk kX0 X0ss ssmax minX 0Vssmi

13、nssmax= =Xssmaxssmin X = = X0达坪分数达坪分数l在临床用药实践中，人们常常在想，要经过多少在临床用药实践中，人们常常在想，要经过多少次静脉注射给药或经过多少个给药周期才能接近次静脉注射给药或经过多少个给药周期才能接近坪浓度？坪浓度？l达到坪浓度的程度如何？达到坪浓度的程度如何？l如果按半衰期给药，经过多少个半衰期，体内药如果按半衰期给药，经过多少个半衰期，体内药物浓度才能达到坪浓度的物浓度才能达到坪浓度的90%或或99%以上？以上？l达坪分数可以回答以上问题。达坪分数可以回答以上问题。1 e达坪分数达坪分数 系指系指n次给药后的血药次给药后的血药浓度与坪浓度浓度与坪

14、浓度相比，相当于坪浓度的分数，以相比，相当于坪浓度的分数，以fss(n) 表示。表示。nkfss( n) = = 1 eC nC ss= =f ss ( n )定义式：定义式：.e11 eCss = = C0 . k e nk1 e kCn = = C0 kt kt达坪分数与半衰期个数的关系达坪分数与半衰期个数的关系0. 693kt 1 2 = = nkf ss ( n ) = = 1 e0.693n/ / t 1 2f ss ( n ) = = 1 elg(1 f ss ( n ) )n = = n = = 3.32t1/2 lg(1 f ss ( n ) )代入代入整理，得：整理，得：整理

15、，得：整理，得：2 .303k说明：在一个给药周期内，任何时刻的达坪分数都一样。说明：在一个给药周期内，任何时刻的达坪分数都一样。通过通过达坪分数达坪分数计算所需要计算所需要的半衰期的半衰期例例题题例例1 1已知某药物半衰期为已知某药物半衰期为4h，静脉注射，静脉注射给药给药100mg，测得初始血药浓度为，测得初始血药浓度为10g/ml，若每隔，若每隔6h给药一次，共给药一次，共8次，次，求末次给药后第求末次给药后第10h的血药浓度？的血药浓度？1 e861 e 61 e0 . 6934 0 . 693 40. 6934)e= = 2.86(ug / ml )Cn = = 10(10 e1 e

16、 Cn = = C0 代代入数值后得：入数值后得：解：因为：解：因为：答：末次给药后答：末次给药后10h血药浓度为血药浓度为2.86g/ml。 nk k kt例例题题例例2.2.已知某抗生素具有单室模型特征，表观分已知某抗生素具有单室模型特征，表观分布容积为布容积为20L，半衰期为，半衰期为3h，若每，若每6h静脉注射给静脉注射给药药1次，每次剂量为次，每次剂量为1000mg，达稳态血药浓度。，达稳态血药浓度。求：求：稳态最大血药稳态最大血药浓度浓度?稳态最小血药浓度稳态最小血药浓度?达稳态时第达稳态时第3h的血药浓度？的血药浓度？ 620(1 e解：解： 稳态最大血药浓度稳态最大血药浓度因为

17、因为ssmaxCx 0V (1 e )= =所以所以)10000.6933Cssmax= = 66.7(mg / L)= =稳态最小血药浓度稳态最小血药浓度C e= =x 0V (1 e )ssmin因为因为 k k k 620(1 e 620(1 e e3达稳态时第达稳态时第3h3h的血药浓度的血药浓度所以所以)0.693310000 .6933Cssmin e= = 16.7(mg / L)= =6因为因为所以所以C ss e= =x 0V (1 e )0.693310000.6933= = 33.3(mg / L)Css = =答：稳态最大、最小、达稳态时第答：稳态最大、最小、达稳态时第

18、3h3h的血药浓度分别为的血药浓度分别为66.7,16.7,33.3mg/L.66.7,16.7,33.3mg/L. k k 例例3.3.试求给药时间为试求给药时间为4 4个半衰期时，达坪分数是个半衰期时，达坪分数是多少？要使体内药物浓度达到坪浓度的多少？要使体内药物浓度达到坪浓度的99%99%，需要，需要多少个半衰期？多少个半衰期？解：解： 因为因为所以所以 nkf ss ( n ) = = 1 ef ss ( 4 ) = = 1 e0.6934 = = 0.9375 = = 93.75%因为因为所以所以n = = 3.32/t1/2 lg(1 f ss ( n ) )n = = 3.32t

19、1/ 2 lg(1 0.99) = = 6.645t1/ 2答：给药时间为答：给药时间为4 4个半衰期，可达坪浓度的个半衰期，可达坪浓度的93.75%93.75%；达；达到坪浓度的到坪浓度的99%99%，需要，需要6.6456.645个半衰期。个半衰期。(二二)单室模型间歇静脉滴注给药单室模型间歇静脉滴注给药(二二)单室模型间歇静脉滴注给药单室模型间歇静脉滴注给药（一）间歇静脉滴注给药的特点（一）间歇静脉滴注给药的特点 每次固定滴注时间每次固定滴注时间T T，然后停止滴注，然后停止滴注- -T T 时间，给时间，给药间隔时间为药间隔时间为，如此反复进行。，如此反复进行。 在每次滴注时血药浓度逐

20、渐升高，停止滴注后血药在每次滴注时血药浓度逐渐升高，停止滴注后血药浓逐渐下降，由于第二次再滴注时，体内药物量未浓逐渐下降，由于第二次再滴注时，体内药物量未完全消除，所以体内药物量不断蓄积，血药浓度曲完全消除，所以体内药物量不断蓄积，血药浓度曲线不断升高，直到达到稳定状态，才维持在一个相线不断升高，直到达到稳定状态，才维持在一个相应时间上相等的血药浓度水平。应时间上相等的血药浓度水平。 静脉滴注与停止静脉滴注过程的血药浓度静脉滴注与停止静脉滴注过程的血药浓度第第1 1次滴注过程中次滴注过程中)1 (01ktekVkC=)1 ()(0max1kTekVkC=t kkTeekVkC=)1 (0)(0

21、min1)1 ()(TkkTeekVkC=第第2 2次滴注过程中次滴注过程中 )1 ()(0min12ktktekVkeCC+=)1 () 1(0)(0kttkkTekVkeekVk+=t kkkTeeekVkC+=) 1)(1 (02) 1)(1 ()(0max2+=kkTeekVkC)(max2min2)()(TkeCC=)(1(20kkkTeeekVk+= 第第n n次给药，推得函数次给药，推得函数r r为为 knkeer=11)1()11)(1(0)(0kttkknkknekVkeeeekVkC+=)11)(1()(0maxknkkTneeekVkC=t kknkkTneeeekVkC

22、=)11)(1 (0tkknkkTneeeekVkC=)11)(1()(0min（三）稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度（三）稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度 达稳态时（达稳态时（00t tT T）的血药浓度）的血药浓度C Cssss为为 达稳态（达稳态（n n）停止滴注给药后）停止滴注给药后t t时的血药浓度时的血药浓度 为为 ssC)1 ()1)(1(00ktktkkkTssekVkeeeekVkC+=t kkkTsseeekVkC=)11)(1 (0稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度 )11)(1 (0maxkkTsseekVkC=kkkTssee

23、ekVkC=)11)(1(0minssssCCkTminmaxln1+=ssCmaxssCmin若以若以 和和 作为治疗浓度的上、下限范围，则作为治疗浓度的上、下限范围，则根据此式，当根据此式，当T T与与k k恒定时，对于治疗浓度范围窄恒定时，对于治疗浓度范围窄的药物，给药时间间隔的药物，给药时间间隔的取值应小的取值应小 。单室模型血管外给药单室模型血管外给药1 eka Fx0(V (ka k ) 1 e1 e1 e多剂量血管外给药血药浓度多剂量血管外给药血药浓度与时间的关系与时间的关系具有单室模型、一级吸收特征的药物，若给药剂量具有单室模型、一级吸收特征的药物，若给药剂量为为x0，给药周期

24、为，给药周期为，n次给药后的血药浓度次给药后的血药浓度Cn与与时间时间t（0t）的函数关系，可在单剂量给药）的函数关系，可在单剂量给药后的血药浓度与时间的函数关系式中，将每一个后的血药浓度与时间的函数关系式中，将每一个指数项乘以多剂量函数，即得：指数项乘以多剂量函数，即得： kt e ) e Cn = = nk a k a nk k k a t1 e重复给药血药浓度与时间的关系重复给药血药浓度与时间的关系 e nk1 e kC n = = C 0 单剂量单剂量r = =1 e1 ektC = = C0 .e kt nk kk a 0FX1 - e1 - eC n = e(-V (k a - k

25、 ) 1 - e1 - e a)-ka t-kt- nk - nka) )( (e eC = =k a FX 0V (k a k )单剂量单剂量单室模型血管外给药单室模型血管外给药多剂量多剂量 kt k a t血药浓度与时间的关系血药浓度与时间的关系稳态血药浓度稳态血药浓度多剂量血管外途径给药与静脉注射给药一样，多剂量血管外途径给药与静脉注射给药一样，若按一定剂量、一定给药周期多次重复给药，若按一定剂量、一定给药周期多次重复给药，随着给药次数不断增加，体内药物不断积蓄，随着给药次数不断增加，体内药物不断积蓄，当当n充分大时，血药浓度逐渐趋向并达到稳定状充分大时，血药浓度逐渐趋向并达到稳定状态，

26、态， 如图如图2：图图2. 按按一定剂量、一定间隔时间口服一定剂量、一定间隔时间口服或肌肉注射药物的体内药量图或肌肉注射药物的体内药量图一个给药周一个给药周期的期的AUC1 ek a FX 0lim Cn = = lim ( k ) 1 en V (k1 eka Fx0 1V (ka k ) 1 e1 e稳态血药浓度公式稳态血药浓度公式当当n 时，时，Cn Cssa ktn e k a t ) e nk a1 e k a nk)( k a t kt e e Css = =1 k a k k稳态最大血药浓度与达峰时稳态最大血药浓度与达峰时注意注意：n次血管外给药，体内次血管外给药，体内C-t关系

27、曲线，与关系曲线，与n次静脉注射给药次静脉注射给药C-t曲线不同。曲线不同。静脉注射给药，稳态最大血药浓度在每次给药的静脉注射给药，稳态最大血药浓度在每次给药的开始；血管外给药由于有一个吸收过程，每一给开始；血管外给药由于有一个吸收过程，每一给药周期内，药周期内，峰浓度不是紧跟在给药之后，而是在峰浓度不是紧跟在给药之后，而是在两次给药时间内的某一点。两次给药时间内的某一点。(见图见图2）血管外给药血管外给药稳态最大血稳态最大血药浓度与时药浓度与时间的函数曲间的函数曲线仍为线仍为单峰单峰曲线曲线，如图：，如图：血管外给药求稳态最大血药浓度与达峰时，实血管外给药求稳态最大血药浓度与达峰时，实际是求

28、际是求函数极大值。函数极大值。单峰单峰曲线曲线ka Fx0 1V (ka k ) 1 e1 eka (1 e) ln k (1 e)ka (1 e k ) lg k (1 e)( k a t kt e e 因为因为: Css = =1 k a k将上式求一阶导数，令一阶导数等于零，则函数取将上式求一阶导数，令一阶导数等于零，则函数取得得极大值极大值，求得达峰时（，求得达峰时（tmax）：）：tmaxtmax k ka ka1ka k2.303ka k= = =或或求达峰时间求达峰时间单室、血单室、血管外多次管外多次给药、给药、 达达峰时计算峰时计算公式公式k (1 e)C max(V ( k

29、a k ) 1 e1 eFx0 e(1 eVka Fx0 1V (ka k ) 1 e k求峰浓度求峰浓度( kt e k a t ) e Css = =11 e k atmaxka (1 e ) ln1ka k= =代代入入)sse k a t max k ak a Fx 0 e kt max k = =)ssmaxC ktmax k= =因因kak得：得：单室、血管单室、血管外多次给药、外多次给药、峰浓度公式峰浓度公式 ka kka Fx0 1V (ka k ) 1 e1 eV (ka k ) 1 eCmin(V (ka k ) 1 e1 eka Fx0 11 e稳态最小浓度稳态最小浓度(

30、 kt e ) e Css = =1 k a)sse ka k aka Fx0 e k k= =)(ssminC1 k a k= =当当t=时时= = =11 e k a11 e ke k a1 e k ae k e k a(1 e k )(1 e k a )e k1 e k因为因为 k k a tka Fx0 1V (ka k ) 1 e1 ee1 e kak，在，在时吸收基本完成，时吸收基本完成，e-ka0，则上，则上式可简化为：式可简化为：)(ssminC1 k a k= =)(ssminFx0VC k= =含义：单室模型，多次血管外给药，稳态最小含义：单室模型，多次血管外给药，稳态最小

31、血药浓度计算公式。血药浓度计算公式。 k k三、负荷剂量三、负荷剂量一、负荷剂量一、负荷剂量临床药物治疗希望建立一个安全、有效的稳态血药浓临床药物治疗希望建立一个安全、有效的稳态血药浓度，若按常规给药方法从开始用药至达血药浓度需要度，若按常规给药方法从开始用药至达血药浓度需要较长时间，如磺胺嘧啶较长时间，如磺胺嘧啶t t1/21/2为为17h17h，达稳态血药浓度的，达稳态血药浓度的90%90%，需要，需要3.323.32个个t t1/21/2，即达，即达56h56h。在临床用药实践中，为尽快达到有效治疗目的，通常在临床用药实践中，为尽快达到有效治疗目的，通常首剂量增大，使其很快达到有效治疗血

32、药浓度，以后首剂量增大，使其很快达到有效治疗血药浓度，以后再按给药周期给以维持剂量，使血药浓度维持在一定再按给药周期给以维持剂量，使血药浓度维持在一定有效治疗浓度范围，那么首次给以较大的剂量，称为有效治疗浓度范围，那么首次给以较大的剂量，称为“负荷剂量负荷剂量” 或或“冲击量冲击量” ，亦称，亦称“首剂量首剂量” ，常，常用用 x 表示。表示。 0 XC = = e k = = CminVx = =x = = R x0单室模型平均稳态血药浓度单室模型平均稳态血药浓度目的：单室模型静脉注射给药负荷剂量后，经过一个给药目的：单室模型静脉注射给药负荷剂量后，经过一个给药周期时的血药浓度周期时的血药浓

33、度C1*，等于稳态最小血药浓度，等于稳态最小血药浓度Cssmin，* 0 ss1ssminC= = e kX 0V (1 e k ) x011 e 0 kR = =11 e k 0 x = =x = = 2 x0单室模型药物单室模型药物静脉注射给药负荷剂量求算静脉注射给药负荷剂量求算静脉注射给药负荷剂量求算：静脉注射给药负荷剂量求算： x011 e 0 k当当= t= t1/21/2时，则：时，则：10. 693t1 2 x01 e t1 2x0 = = 0 = = t1/ 2x = =x = =x = = 2 x0单室模型药物单室模型药物血管外给药负荷剂量求算血管外给药负荷剂量求算若若值较大

34、，值较大，kak时，则上式可化简为：时，则上式可化简为：) x0(1 e1)(1 e 0 k a k x011 e k 0 = = t1/ 2 0同理当同理当第二节第二节平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度本节主要内容本节主要内容一、单室模型平均稳态血药浓度一、单室模型平均稳态血药浓度二、血药浓度波动程度二、血药浓度波动程度平均稳态血药浓度的概念平均稳态血药浓度的概念多剂量给药达稳态血药浓度后，并不是一个多剂量给药达稳态血药浓度后，并不是一个常数，而随每个给药间隔时间的变化，稳态常数，而随每个给药间隔时间的变化，稳态血药浓度亦有波动。血药浓度亦有波动。稳态血药浓度稳态血药浓度Css仍然是时间仍然是

35、时间t（0t）的函数。应找出个特征值来反映重复给药后的函数。应找出个特征值来反映重复给药后的血药浓度水平。的血药浓度水平。= = =AUC Css (t )dtCss平均稳态血药浓度的通式平均稳态血药浓度的通式多剂量给药达稳态后，在一个剂量间隔时间内多剂量给药达稳态后，在一个剂量间隔时间内（t = 0），血药浓度），血药浓度-时间曲线下面积除以间隔时时间曲线下面积除以间隔时间间所得的商称为平均稳态血药浓度所得的商称为平均稳态血药浓度C ss 。00CSSssX 0Vk C d td t= = =C= =0)20t 1XVX 00 . 693t 1 2X 0Vk Css 1 . 44 (= =

36、V = = =)ssXt1 2= = X 0 1 .4 4 (00XVCss= = 1 . 44 C= = 1 . 44t1/2/称为给称为给药频数。若药频数。若t1/2=，则，则(一一)单室模型静脉注射给药平均稳态血药浓度计算公式：单室模型静脉注射给药平均稳态血药浓度计算公式：可通过调整剂量和给药时间可通过调整剂量和给药时间间隔获得理想的平间隔获得理想的平均稳态血药浓度均稳态血药浓度0 = =(a k ) 1 - e0 V (k1 - e（二）血管外给药平均稳态血药浓度（二）血管外给药平均稳态血药浓度)dt-e- ka t-ka1 ka FX 0 -k CSS dtC ss = =C ssF

37、X 0Vk = =)0t1 2FXVC ss= = 1 .44 ()t1 2Xss= = FX 0 1 .44 (0 - kte单室模型平均稳态血药浓度单室模型平均稳态血药浓度单室模型静脉注射单室模型静脉注射给药平均稳态血药给药平均稳态血药浓度计算公式：浓度计算公式：单室模型血管外给单室模型血管外给药平均稳态血药浓药平均稳态血药浓度计算公式：度计算公式：x0VkFx0VkCss = =Css = =第三节第三节 重复给药体内药量的蓄积重复给药体内药量的蓄积血药浓度波动程度血药浓度波动程度一、重复给药体内药量的蓄积一、重复给药体内药量的蓄积二、血药浓度波动程度二、血药浓度波动程度一、重复给药体内

38、药量的蓄积一、重复给药体内药量的蓄积重复给药时，由于多次给药，导致药物在体内不断蓄积，最重复给药时，由于多次给药，导致药物在体内不断蓄积，最终达终达CssCss，不同药物蓄积程度不同，如对其不加以计算，不同药物蓄积程度不同，如对其不加以计算，则很可能导致中毒。则很可能导致中毒。蓄积系数：蓄积系数：又叫蓄积因子或积累系数，系指稳态血药浓度与第一次又叫蓄积因子或积累系数，系指稳态血药浓度与第一次给药后的血药浓度的比值，以给药后的血药浓度的比值，以R R表示。表示。C1. 1. 以稳态最小血药浓度与第一次给药后的最以稳态最小血药浓度与第一次给药后的最小血药浓度小血药浓度的比值表示的比值表示ssmin

39、(C1 ) minR = =Cmin1) 1 e单室静注单室静注ss(C1 minR = = =k单室血管外给药单室血管外给药C CR = = =(C1 ）0 k a 若若k ka ak k, , 且且 值较大，则值较大，则 e1R = =1 e kss min min1（1-e ）（）（ 1-e ） k ka2 2以平均稳态血药浓度与以平均稳态血药浓度与第一次给药后的第一次给药后的平均血药浓度平均血药浓度的比值表示的比值表示C ssC 1R = =C ss Vk(1 eC1 X 0 kVk单室静注单室静注11 e kX 0R = = = = = )当当=1/2 t1/2时，时，R=3.4当当

40、=t1/2时，时，当当=2 t1/2时，时，R=2R=1.33 RR = = =R = = =C1 1e单室血管外给药单室血管外给药CssC1ka kka (1e ) k(1e )若若k ka ak k, ,且且值较大，则值较大，则Css 1k-k-kaC maxC maxV (1 - e - k )单室静注单室静注3 3以稳态最大血药浓度与第一次给药后的以稳态最大血药浓度与第一次给药后的最大血药浓度最大血药浓度的比值表示的比值表示ss(C1 ) maxR = =ss(C1 ) maxV11 - eR = =X 0= = =X 0- k VC ssV V k 1X k4.4.以达稳态时体内平均

41、药量与剂量计算蓄积程度以达稳态时体内平均药量与剂量计算蓄积程度单室静注单室静注XXC ss VX 0ss0= =X ssX 0t1 / 2X 0= = = = = = = = 1.44X 0 0蓄积系数比较有意义，从公式，已知药物的半衰期，蓄积系数比较有意义，从公式，已知药物的半衰期，可计算任意可计算任意内的蓄积系数内的蓄积系数越小，蓄积程度越大越小，蓄积程度越大相同时，半衰期较相同时，半衰期较大的药物容易产生蓄积大的药物容易产生蓄积血药浓度波动程度血药浓度波动程度稳态血药浓度亦有波动，因为稳态血药浓度是稳态血药浓度亦有波动，因为稳态血药浓度是时间时间t（0t）的函数。）的函数。有些药物的有效血药浓度范围很窄，若血药浓有些药物的有效血药浓度范围很窄，若血药浓度波动很大，则已引起中毒，或达不到有效的度波动很大，则已引起中毒，或达不到有效的治疗