全面干预动脉粥样硬[1]..

1、全面干预动脉粥样硬化全面干预动脉粥样硬化的临床策略探讨的临床策略探讨疾病知识疾病知识他汀的重要性他汀的重要性治疗策略治疗策略关注关注ldl-c之外的血脂成份之外的血脂成份关注他汀降关注他汀降ldl-c之外的作用之外的作用关注长期应用关注长期应用动脉粥样硬化病理动脉粥样硬化病理动脉粥样硬化器官损害动脉粥样硬化器官损害ox-ldlsd-ldlhdl内皮功能内皮功能炎症反应炎症反应药物本身药物本身安全性安全性与其它药物与其它药物相互作用相互作用全面干预动脉粥样硬化全面干预动脉粥样硬化总结：全面干预动脉粥样硬化各个进程，长期应用，减少事件。总结：全面干预动脉粥样硬化各个进程，长期应用，减少事件。n动脉

2、硬化概念动脉硬化概念 任何原因引起的动脉管壁增厚变硬、失去弹性和管腔缩小。任何原因引起的动脉管壁增厚变硬、失去弹性和管腔缩小。内皮细胞内皮细胞内皮下层内皮下层内弹力板内弹力板内膜内膜(止血、血栓形成、血管张力、止血、血栓形成、血管张力、通透性，动脉粥样硬化形成部位）通透性，动脉粥样硬化形成部位）中膜中膜（平滑肌构成（平滑肌构成,血管张力）血管张力）外膜外膜（动脉供血和神经分布）（动脉供血和神经分布）动脉结构动脉结构上皮细胞上皮细胞病理性动脉硬化病理性动脉硬化n 动脉中层钙化：动脉中层钙化：monckeberg氏动脉硬化氏动脉硬化 病理所示在动脉中膜可见紫蓝色的钙化灶，而管病理所示在动脉中膜可见

3、紫蓝色的钙化灶，而管腔没有受累。腔没有受累。x x线可以发现中膜钙化结节，但中膜的病灶线可以发现中膜钙化结节，但中膜的病灶并不影响血管腔。并不影响血管腔。看不到明显临床表现，看不到明显临床表现，临床意义不大。临床意义不大。n 小动脉硬化小动脉硬化 病理所示中层增厚病理所示中层增厚, ,血管变硬血管变硬, ,管腔狭窄。小动脉弥管腔狭窄。小动脉弥漫性增生病变，其发生与漫性增生病变，其发生与高血压高血压和和糖尿病糖尿病有关。全身细有关。全身细小动脉硬化使许多脏器缺血，小动脉硬化使许多脏器缺血， 并发生结构和功能损害，并发生结构和功能损害， 其中对心、肾、脑的影响最为显著。其中对心、肾、脑的影响最为显

4、著。 n 动脉粥样硬化：动脉粥样硬化： 最常见、最重要的一种。主要病理学标志是泡沫细最常见、最重要的一种。主要病理学标志是泡沫细胞的形成，损伤从内膜开始，血管壁中有富含脂质的斑胞的形成，损伤从内膜开始，血管壁中有富含脂质的斑块形成，外观呈黄色粥样，可造成血管的狭窄，血管中块形成，外观呈黄色粥样，可造成血管的狭窄，血管中层和外膜也可受累。层和外膜也可受累。动脉粥样硬化引起的全身疾病表现动脉粥样硬化引起的全身疾病表现颈动脉粥样硬化主动脉粥样硬化内脏动脉粥样硬化脑动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化下肢动脉粥样硬化急性脑血管病急性脑血管病心绞痛心绞痛心肌梗死心肌梗死缺血性心肌病缺血性心肌病主动脉瘤主动脉瘤血

5、管性痴呆血管性痴呆夹层动脉瘤夹层动脉瘤顽固性高血压顽固性高血压肠系膜动脉血栓肠系膜动脉血栓间歇性跛行间歇性跛行坏疽坏疽急性脑血管病急性脑血管病主要累及大型弹力型动脉（如主动脉）和中型弹力型动脉（冠状动脉和脑动脉最多）主要累及大型弹力型动脉（如主动脉）和中型弹力型动脉（冠状动脉和脑动脉最多）冠状动脉粥样硬化是动脉冠状动脉粥样硬化是动脉粥样硬化的最常见类型，粥样硬化的最常见类型，是造成我国成年人死亡的是造成我国成年人死亡的头号杀手！头号杀手！顾东风, jiang he, 吴锡桂, 等. 中国成人主要死亡原因及其危险因素. 中国慢性病预防与控制 2006; 14(3):149-154.内皮功能内皮功

6、能受损受损炎症反应增加炎症反应增加平滑肌细胞平滑肌细胞增殖和迁移增殖和迁移形成纤维帽形成纤维帽ldlldl进入内进入内皮下被氧化皮下被氧化巨噬细胞巨噬细胞吞噬吞噬oxoxldlldl形成泡沫细胞形成泡沫细胞 斑块破裂局部斑块破裂局部 血小板聚集血小板聚集 血栓形成血栓形成动脉粥样硬化的形成动脉粥样硬化的形成损伤反应学说认为n ldl是致动脉粥样硬化的基本因素n 内皮损伤是关键因素n 炎症反应贯穿始终ldlldl是致动脉粥样硬化的基本因素是致动脉粥样硬化的基本因素胆固醇水平增高与冠心病发生高发密切相关胆固醇水平增高与冠心病发生高发密切相关martin mj et al. lancet. 1986

7、;2:933-936.castelli wp. am j med. 1984;76:4-12.总胆固醇每升高总胆固醇每升高1%，冠心病发生，冠心病发生风险升高风险升高2%总胆固醇总胆固醇 (mg/dl) 204205-234235-264265-29429502550751001251506-year chd incidence per 1000 men总胆固醇每降低总胆固醇每降低1%，冠心病发生，冠心病发生风险下降风险下降2%age-adjusted 6-year chd mortality per 1000 men总胆固醇总胆固醇 (mg/dl)0246810121416181602002

8、60300140180220 240280320wos : nejm 1995; 333 : 1301-1307care : nejm 1996; 335 : 1001-1009lipid : nejm 1998; 339: 1349-13574s : lancet 1994; 344 : 1383-1389texcaps: jama 1998; 279: 1615-1622冠心病 +胆固醇高冠心病+胆固醇 不高无冠心病胆固醇高caren=4,159tc 5.4 mmol/llipidn=9,014tc 5.6 mmol/lwoscopsn=6,595 tc 7.0 mmol/l4sn=4,4

9、44tc 6.8 mmol/ltexcapsn=6,605 tc 5.7 mmol/l无冠心病胆固醇不高 ldl-cldl-c降低降低3525322623事件降低事件降低3424233135他汀，降低胆固醇同时降低心血管事件他汀，降低胆固醇同时降低心血管事件但是即使强化降脂后仍有但是即使强化降脂后仍有“残余心血管事件残余心血管事件”051015202530prove itidealtnt发生主要冠脉事件患者比率标准治疗标准治疗强化治疗强化治疗26.322.413.712.010.98.7ldl-c mg/dl95621048110177cannon cp et al.n engl j med2

10、004;350(15):1495-1504larosa et al.n engl j med2005;352(14):1425-1435pedersen tr et al.jama2005;294(19):2437-2445斑块是否逆转与斑块是否逆转与ldl-c的值并无关系的值并无关系患者比例斑块逆转斑块逆转ldl-c降到不同值分层后斑块体积逆转患者的比例p=0.93asteriod 研究研究stephen d. et al. am j cardiol 2009;104:29-35.ldl-cldl-c外我们忽视了什么？外我们忽视了什么？sdldl-csdldl-c比比ldl-cldl-c更强

11、决定严重冠脉粥样硬化更强决定严重冠脉粥样硬化60708090100110120130140中等严重ldl-c1020304050中等严重sdldl-c405060708090100中等严重大大ldl-cshinji koba et al. j atheroscler thromb,2008;15:250-260.严重冠脉粥样硬化：左主干狭窄超过50%，单支或多支血管狭窄超过75%mg/dlmg/dlmg/dl p0.0083sdldl-c：小而致密低密度脂蛋白胆固醇sdldl-c水平与严重稳定性冠心病明显相关（odd 1.002,p0.0092)，并且不依赖于ldl-c水平。更易被氧化体积变小

12、，更易通过血管壁进入内皮下apob 结构改变，导致与肝脏上ldl受体亲和力下降，循环中滞留时间延长sdldlsdldl具有更强的致动脉粥样硬化能力具有更强的致动脉粥样硬化能力austin ma et al. curr opin lipidol 1996;7:167-171.部分部分ldl-cldl-c正常的患者正常的患者小而密小而密ldlldl亚组分增多亚组分增多患者患者ldl-c 水平正常以小而致密的ldl为主ldl-c 水平正常以大而疏松的ldl为主健康人健康人 低低冠心病危险冠心病危险高高edwards kl curr opin lipidol 1996;7:167-171; austi

13、n ma et al jama 1988;260:1917-1921; sniderman ad et al diabetes care 2002;25:579-582. apob对于心血管病病人对于心血管病病人所有他汀均显示出改变所有他汀均显示出改变ldlldl亚组分的作用亚组分的作用作者作者 药物药物入组病人入组病人临床特点临床特点是否降低是否降低sldl比例比例rosenson普伐他汀普伐他汀心血管疾病心血管疾病ldl-c130-190tg 350是是otvos普伐他汀普伐他汀心血管疾病心血管疾病ldl-c130-190tg 130tg150是是baldassarre 阿托伐他汀阿托伐他

14、汀高脂血症，部高脂血症，部分冠心病分冠心病一级或二级预一级或二级预防防是是rizzo et al. cardiovasc drugs ther 2006;20:205-217.对于糖尿病病人只有氟伐他汀、阿托伐他汀对于糖尿病病人只有氟伐他汀、阿托伐他汀显示出改变显示出改变ldlldl亚组分的作用亚组分的作用作者作者 药物药物入组病人入组病人临床特点临床特点是否降低是否降低sldl比例比例yoshina氟伐他汀氟伐他汀高脂血症高脂血症糖尿病糖尿病是是winkler氟伐他汀氟伐他汀2型糖尿病型糖尿病ldl-c 130tg 120-600是是freed阿托伐他汀阿托伐他汀2型糖尿病型糖尿病ldl-c

15、 100是是wagner阿托伐他汀阿托伐他汀2型糖尿病型糖尿病ldl-c 100tg 400是是kazama普伐他汀普伐他汀2型糖尿病型糖尿病iia,iib,iv型型血脂异常血脂异常否否geiss辛伐他汀辛伐他汀2型糖尿病或杂型糖尿病或杂合子家族性高胆合子家族性高胆固醇血症固醇血症糖尿病病人为混糖尿病病人为混合性血脂异常合性血脂异常否否rizzo et al. cardiovasc drugs ther 2006;20:205-217. 0 0 5 10 15 20 25 3028% 密度密度氟伐他汀（n=31）基线8周氟伐他汀显著降低氟伐他汀显著降低2 2型糖尿病患者型糖尿病患者小而致密的低

16、密度脂蛋白小而致密的低密度脂蛋白(sldl)(sldl)winkleretal et al. j clin endocrinol metab 2002;87(12):5485-90vldll-2idll-1l-3l-4l-5l-6l-2vldll-2idll-1l-3l-4l-5l-6 p0.001apob (mg/dl)sldl 0 5 10 15 20 25 30apob (mg/dl)安慰剂（n=39）基线8周氟伐他汀氟伐他汀/非诺贝特组可以非诺贝特组可以增加增加ldl半径，降低半径，降低ldl密度密度基线值基线值氟伐他汀氟伐他汀/ /非诺贝特治疗非诺贝特治疗6 6周周辛伐他汀辛伐他汀/

17、 /依折麦布治疗依折麦布治疗6 6周周k. winkler et al. eur j clin invest 2009.article in press代谢综合症或代谢综合症或2 2型糖尿病患者，辛伐他汀型糖尿病患者，辛伐他汀/ /依折麦布组未显示出对依折麦布组未显示出对sd-ldlsd-ldl的益处的益处ox-ldlox-ldl是泡沫细胞形成的关键因素是泡沫细胞形成的关键因素损伤内皮细胞损伤内皮细胞诱导单核细胞向内皮下趋化诱导单核细胞向内皮下趋化促进内皮细胞和平滑肌细胞增生促进内皮细胞和平滑肌细胞增生促进血管收缩促进血管收缩 促进血小板粘附、血栓形成促进血小板粘附、血栓形成 中国动脉粥样硬化

18、网 氟伐他汀明显降低氟伐他汀明显降低ox-ldlox-ldlaviram m, et al. j cardiovasc pharmacol 1998;31:3945. 氟伐他汀氟伐他汀 40mg/40mg/天治疗天治疗8 8周使周使ldlldl氧化降低氧化降低3737（p0.01p0.01） *氟伐他汀氟伐他汀2型糖尿病合并终末期型糖尿病合并终末期肾病但血脂正常肾病但血脂正常1101009080706050036 moox-ldl(u/l)安慰剂安慰剂ichihara a et al. nephrol dial transplant. 2002;17:1513-1517.氟伐他汀较普伐他汀更明

19、显抑制氟伐他汀较普伐他汀更明显抑制ldlldl氧化氧化inoue t et al. atherosclerosis. 2002;160:369-376.n高胆固醇血症患者高胆固醇血症患者氟伐他汀氟伐他汀(n = 20)普伐他汀普伐他汀(n = 20)1.51.00.50p 0.001抗抗ox-ldl(16周后周后/基线基线)hdl天然的血管天然的血管“清道夫清道夫”高密度脂蛋白阻止动脉粥样硬化的进展高密度脂蛋白阻止动脉粥样硬化的进展促进胆固醇逆转运促进胆固醇逆转运抗炎症抗炎症抗氧化抗氧化抗血栓形成抗血栓形成促进血管舒张促进血管舒张remaley at 。aacc december 2007 ；

20、33clinical laboratory news: hdl-c 流行病学资料发现流行病学资料发现血清血清hdl-chdl-c每增加每增加0.4mmol0.4mmoll l，则冠心病危险性降低，则冠心病危险性降低2%2%3%3%atp iii明确指出明确指出hdl应该受到关注应该受到关注tnt再分析：即使再分析：即使ldl-c70mg/dl，hdl-c降低仍是心血管事件强的预测因子降低仍是心血管事件强的预测因子hdl-c 值（mg/dl）q137q237- 42q342- 47q447-55q55502468105年主要心血管事件发生率bater p et al. n engl j med

21、2007;357(13):1301-1310他汀治疗3个月，2188例患者ldl-c70mg/dlldl-c70mg/dl(平均57.8mg/dl），tg 平均126.3mg/dl升高升高hdl-c减缓颈动脉内膜中层厚度的进展减缓颈动脉内膜中层厚度的进展00.010.020.030.040.050.06安慰剂 缓释烟酸颈动脉内膜中层厚度变化（mmsd）allen j circulation.2004;110;3512-3517167位患者入选时ldl-cldl-c均均100mg/dl100mg/dl。应用烟酸缓释剂组12周后hdl-c从39+7mg/dl升高为47+16mg/dl，安慰剂组hd

22、l-c无变化。较安慰剂组颈动脉内膜中层厚度进展减缓68%(p0.001)以升高以升高hdl为靶点的治疗为靶点的治疗n胆固醇酯转移蛋白（胆固醇酯转移蛋白（cetp）抑制剂：）抑制剂：torcetrapibilluminate研究（研究（2007年）年）l15000例冠心病患者随机接受例冠心病患者随机接受 阿托伐他汀阿托伐他汀 阿托伐他汀阿托伐他汀torcetrapibl中期分析表明中期分析表明torcetrapib组死亡人数较阿托伐他汀单药组死亡人数较阿托伐他汀单药组增加，研究提前终止。组增加，研究提前终止。ltorcetrapib组组收缩压升高收缩压升高4.6mmhg，crp炎症因子炎症因子表

23、达表达增加，这些变化可能影响了它的抗动脉粥样硬化作用。增加，这些变化可能影响了它的抗动脉粥样硬化作用。目前常用调脂药升高目前常用调脂药升高hdl的能力的能力升高升高hdl-c贝特贝特11-13%烟酸烟酸14-35%他汀他汀4-12%数据来自相应产品的说明书，不作为直接对比的证据氟伐他汀较辛伐他汀、阿托伐他汀氟伐他汀较辛伐他汀、阿托伐他汀更明显升高更明显升高hdl-cn 氟伐他汀80mg(n=48)n 辛伐他汀20mg(n=46)n 氟伐他汀80mg(n=50) bevilacqua m, et al. adv ther 2005; 22(6): 527-542. bevilacqua m, e

24、t al. current therapeutic research 2004; 65: 330-344n 阿托伐他汀20mg(n=50)+与辛伐他汀比p0.01 与阿托伐他汀比p0.01-4-20246810121416vs.vs.阿托伐他汀阿托伐他汀vs.vs.辛伐他汀辛伐他汀较基线变化率较基线变化率%14.3012-2+7.011.3hdl-capo a-1ns5-3hdl-capo a-1氟伐他汀缓释剂氟伐他汀缓释剂更明显升高混合型血脂异常病人的更明显升高混合型血脂异常病人的hdltg基线基线(mg/dl)n= 450 272 750 98 64 203 21 15 36hdl-c较基

25、线幅度较基线幅度(%)ballantyne cm et al. clin ther 2001;23:177192.*p0.01, +p300300来适可来适可 40mg qn40mg qn来适可来适可 40mg bid40mg bid氟伐他汀钠缓释剂氟伐他汀钠缓释剂 80mg qn 80mg qn平衡调脂，缺一不可平衡调脂，缺一不可有效减少动脉粥样硬化及大血管事件有效减少动脉粥样硬化及大血管事件ox-ldlldlsd-ldlhdl降低降低ldl-c不仅仅在于降低多少，还在于如何降低不仅仅在于降低多少，还在于如何降低prime研究：同样降低研究：同样降低ldl-c,他汀更明显减少事件。他汀更明显

26、减少事件。与未治疗的高血脂组比较,他汀治疗组的全因死亡危险比为0.49(p=0.031),贝特治疗组危险比0.65(p=0.046)与正常血脂组比较，他汀治疗组显示出降低10年全因死亡发生的趋势，而贝特则未显示出这种益处。virginie gardette et al. am j cardiol 2009;103:381386联合依折麦布后更明显的降低联合依折麦布后更明显的降低ldl-cldl-c但是未带来临床获益但是未带来临床获益seasenhance他汀联用依折麦布后，ldl-c可以进一步降低15%左右降脂差异17%17%主要终点颈动脉内膜中层厚度（颈动脉内膜中层厚度（imtimt）平均改

27、变）平均改变无差异无差异 61%61% 主动脉瓣相关疾病主动脉瓣相关疾病或动脉粥样硬化疾病或动脉粥样硬化疾病 无差异无差异冠心病二级预防：从“降脂治疗”到“服用他汀药物” 他汀应用可以减少心血管事件的发生：他汀应用可以减少心血管事件的发生： 降脂之外还有什么？降脂之外还有什么？47%p=0.016术后30天内心肌缺血发生率%0510152025051015202530术后30天内心肌缺血发生率52%p=0.03905101520253003151296poldermans d. european society of cardiology congress 2008; september 1,

28、 2008; munich, germany.心血管死亡与非致死性心梗联合发生率decrease iii研究氟伐他汀中位术前应用研究氟伐他汀中位术前应用37天明显改善心脏预后天明显改善心脏预后他汀降脂外作用减少心脏事件的循证医学证据他汀降脂外作用减少心脏事件的循证医学证据 研究研究 时间时间 观察终点观察终点oror 95%ci 95%cinntnntdecrease iii氟伐他汀氟伐他汀术前中位术前中位3737天天心源性死亡或心源性死亡或非致死性心梗非致死性心梗0.480.48 0.24-0.950.24-0.95 19 19naples ii阿托伐他汀阿托伐他汀 术前术前2424小时小时

29、ckmb3ulnckmb3ulnctni 3ulnctni 3uln0.560.560.560.560.35-0.890.35-0.890.40-0.780.40-0.78 na na na naarmyda-recapture阿托伐他汀阿托伐他汀术前术前1212小时和小时和2 2小时小时主要不良心血主要不良心血管事件管事件0.520.52 0.20-0.820.20-0.82 17 17他汀降脂外作用减少心脏事件的循证医学证据他汀降脂外作用减少心脏事件的循证医学证据内皮功能内皮功能受损受损炎症反应增加炎症反应增加平滑肌细胞平滑肌细胞增殖和迁移增殖和迁移形成纤维帽形成纤维帽ldlldl进入内进

30、入内皮下被氧化皮下被氧化巨噬细胞巨噬细胞吞噬吞噬oxoxldlldl形成泡沫细胞形成泡沫细胞 斑块破裂局部斑块破裂局部 血小板聚集血小板聚集 血栓形成血栓形成动脉粥样硬化的形成动脉粥样硬化的形成损伤反应学说认为n ldl是致动脉粥样硬化的基本因素n 内皮损伤是关键因素n 炎症反应贯穿始终同样降低同样降低ldl-cldl-c依折麦布未能改善内皮功能依折麦布未能改善内皮功能-20-15-10-50辛伐他汀10mg依折麦布10mgldlldlc c改变的百分率改变的百分率15.615.4ns-25ldl-c的变化的变化024681012基线4周辛伐他汀血流依赖性的舒张功能血流依赖性的舒张功能直径变化

31、百分率直径变化百分率024681012基线4周依折麦布5.110.5p0.015.65.8ns血流依赖性的血管舒张功能血流依赖性的血管舒张功能landmesser u et al.circulation.2005;111:2356内皮损伤是关键因素内皮损伤是关键因素糖尿病糖尿病高血脂高血脂高血压高血压吸烟吸烟年龄年龄内皮功能损伤内皮功能损伤血管收缩血管收缩单核细胞单核细胞黏附增加黏附增加炎症反应炎症反应脂质沉积脂质沉积血栓形成血栓形成他汀有效改善内皮功能他汀有效改善内皮功能tomizawa a et al. international journal of cardiology receive

32、d 28 august 2008; accepted 13 december 2008氟伐他汀较瑞舒伐他汀显示出更强的保护内皮功能的趋势。氟伐他汀较瑞舒伐他汀显示出更强的保护内皮功能的趋势。氟伐他汀瑞舒伐他汀氟伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀fmd: 超声方法检测肱动脉血流介导的血管舒张功能氟伐他汀30mg vs. 瑞舒伐他汀5mg，治疗3个月氟伐他汀改善内皮功能减轻冠脉痉挛氟伐他汀改善内皮功能减轻冠脉痉挛yasue et al.j am coll cardiol 2008;51:174280255075100氟伐他汀治疗非他汀治疗冠脉痉挛发生率100%31/31100%33/3348.4%

33、15/3178.8%26/33n 基线时乙酰胆碱诱导患者发生冠脉痉挛比例n 6个月后乙酰胆碱诱导患者发生冠脉痉挛比例p0.0001p=0.0110p=0.0231内皮功能内皮功能受损受损炎症反应增加炎症反应增加平滑肌细胞平滑肌细胞增殖和迁移增殖和迁移形成纤维帽形成纤维帽ldlldl进入内进入内皮下被氧化皮下被氧化巨噬细胞巨噬细胞吞噬吞噬oxoxldlldl形成泡沫细胞形成泡沫细胞 斑块破裂局部斑块破裂局部 血小板聚集血小板聚集 血栓形成血栓形成动脉粥样硬化的形成动脉粥样硬化的形成损伤反应学说认为n ldl是致动脉粥样硬化的基本因素n 内皮损伤是关键因素n 炎症反应贯穿始终ldl血管内腔血管内腔

34、单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞粘附分子粘附分子 (vcam-1, icam-1)炎症介质炎症介质(crp, cd40/cd40l,tnf-, il-1, il-6)内膜内膜泡沫细胞泡沫细胞炎症反应贯穿始终炎症反应贯穿始终炎症促进斑块的形成和进展炎症促进斑块的形成和进展endotheliumldlox-ldlcd40l=cd40 配体； tnf-=肿瘤坏死因子-alpha; il=白介素; vcam=血管细胞粘附分子; icam=细胞间粘附分子.cockerill gw et al. arterioscler thromb vasc biol. 1995;15:1987-94; andre p

35、 et al. circulation. 2002;106:896-9; libby p. circulation. 2001;104:365-72; libby p et al. circulation. 2002;105:1135-43; ross r. n engl j med. 1999;340:115-26.炎症反应贯穿始终炎症反应贯穿始终炎症不但促进了斑块进展，还促进了斑块的破裂炎症不但促进了斑块进展，还促进了斑块的破裂n激活的巨噬细胞、激活的巨噬细胞、t t细胞和肥大细细胞和肥大细胞在斑块破裂部位的炎症反应胞在斑块破裂部位的炎症反应n19951995年年pk shahpk sha

36、h等人提出巨噬细胞等人提出巨噬细胞浸润到斑块中可能通过释放基质金浸润到斑块中可能通过释放基质金属蛋白酶（属蛋白酶（mmpsmmps）引起斑块的破裂引起斑块的破裂n此外半胱氨酸蛋白酶可能也起作用此外半胱氨酸蛋白酶可能也起作用nature动脉粥样硬化的可能干预点：动脉粥样硬化的可能干预点：脂质代谢和炎症反应脂质代谢和炎症反应 at present, the two main conceptual approaches to therapy for atherosclerosis are manipulation of plasma lipoprotein metabolism or cellula

37、r cholesterol metabolism, and manipulation of inflammatory processes. 迄今为止，迄今为止，干预脂质代谢干预脂质代谢和和干预炎症反应干预炎症反应是是理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段nature 2008;451:904-913氟伐他汀氟伐他汀80mg/d (n=250)安慰剂安慰剂 (n=247)较基线变化率（较基线变化率（%）50-5-10-15-20-25-30-35-21%3%-33%-4%p0.001p0.001高敏高敏c反应蛋白反应蛋白白介素白介素-6氟伐他汀显著降低高敏氟伐他

38、汀显著降低高敏c反应蛋白和白介素反应蛋白和白介素-6 decrease iii研究研究poldermans d. european society of cardiology congress 2008; september 1, 2008; munich, germany氟伐他汀抑制急性炎症反应氟伐他汀抑制急性炎症反应阻止斑块的破裂阻止斑块的破裂kae nakamura, et al. atherosclerosis. article in press对照组对照组氟伐他汀组氟伐他汀组在在 apo-e apo-e 敲除动物模型中，敲除动物模型中，氟伐他汀明显减少斑块的破裂氟伐他汀明显减少斑块的

39、破裂(24.0% vs.55.5%,p0.05)(24.0% vs.55.5%,p0.05)55.555.5(10)(10)对照组对照组5.65.6(1)(1)181840.040.0(10)(10)24.024.0(6)(6)2525氟伐他汀氟伐他汀 斑块未破裂斑块未破裂斑块破裂斑块破裂n且未出血且未出血c:c:对照组，对照组，t t表示血栓，箭头表示纤维帽破裂表示血栓，箭头表示纤维帽破裂d:d:氟伐他汀组，氟伐他汀组，l l表示管腔表示管腔55.555.5(10)(10)氟伐他汀逆转斑块氟伐他汀逆转斑块p0.0001380390400410420430440450基线氟伐他汀治疗12个月后

40、斑块中膜体积（mm3)* 斑块中膜体积外弹力膜体积(eem)管腔体积(lumen)ivuseem arealumenarea(eem area lumen area)氟伐他汀氟伐他汀60mg/日，治疗日，治疗1年年440.2403.8kenya nasu et al. j am coll cardiol intv 2009;2:689 96抑制炎症反应，改变斑块组份抑制炎症反应，改变斑块组份kenya nasu et al. j am coll cardiol intv 2009;2:689 96虚拟组织学超声虚拟组织学超声hs-crp的变化的变化(mg/dl)纤维脂肪组织体积变化（纤维脂肪组

41、织体积变化（mm3)纤维脂肪组织纤维脂肪组织纤维组织纤维组织坏死核心坏死核心钙化成份钙化成份hs-crp较基线下降较基线下降48%，与纤维脂肪组织的变化显著相关与纤维脂肪组织的变化显著相关纤维脂肪体积纤维脂肪体积:80.1mm3 32.5mm3(p0.0001)纤维脂肪体积较基线下降纤维脂肪体积较基线下降60%氟伐他汀治疗前氟伐他汀治疗后 science vol 311 24 march 2006ctt colabrators lancet2005; 366: 126778jonathan c. cohen et al. n engl j med 2006;

42、354:1264-72.science 2006ldl-c较基线下降较基线下降77mg/dl主要心血管事件风险下降主要心血管事件风险下降40%lancet 2005ldl-c较基线下降较基线下降38mg/dl主要心血管事件风险下降主要心血管事件风险下降88%nejm 20065年年15年年lower risk for coronary heart disease because of their lifelong reduction of plasma low-density lipoprotein. （治疗组（治疗组76,359；安慰剂；安慰剂71,962）试验时间试验时间危险性降低（危险性

43、降低（%）第第1 1年年 11(4-18) 11(4-18)第第2 2年年24(17-30)24(17-30)第第3-53-5年年33(28-37)33(28-37)第第6 6年以后年以后36(26-45)36(26-45)law mr. bmj, 2003;326:1423坚持长期治疗是他汀获益的必要条件坚持长期治疗是他汀获益的必要条件58项他汀临床试验荟萃分析的结果项他汀临床试验荟萃分析的结果 是坚持长期治疗的基石是坚持长期治疗的基石安全性安全性总体他汀是安全的总体他汀是安全的他汀严重不良反应与大剂量或药物合用密切相关他汀严重不良反应与大剂量或药物合用密切相关n单用标准剂量的他汀类药物治疗，很少发生肌单用标准剂量的他汀类药物治疗，很少发生肌炎，但当炎，但当大剂量使用大剂量使用或或与其他药物合用与其他药物合用时，肌时，肌炎的发生率增加炎的发生率增加n多数他汀类药物由肝脏细胞色素多数他汀类药物由肝脏细胞色素p-450p-450进行代谢，进行代谢，因此，同其他因此，同其他与与cypcyp药物