AML中国诊疗指南-AML部分-V2

1、急性髓系白血病急性髓系白血病( (非非APL)APL)中国中国 诊疗指南诊疗指南急性髓系白血病急性髓系白血病( (非非APL)APL)中国诊疗指南中国诊疗指南第一部分第一部分 初诊患者入院检查、诊断初诊患者入院检查、诊断12345年龄年龄此前有无血液病史（主要指此前有无血液病史（主要指MDS、MPN等）等）是否为治疗相关性是否为治疗相关性(包括肿瘤放疗、化疗包括肿瘤放疗、化疗)有无重要脏器功能不全有无重要脏器功能不全(主要指心、肝、肾功能）主要指心、肝、肾功能）有无髓外浸润有无髓外浸润(主要指中枢神经系统白血病主要指中枢神经系统白血病CNSL)1 1病史采集及重要体征病史采集及重要体征实验室实

2、验室检查检查骨髓细胞形态学骨髓细胞形态学( (包括细包括细胞形态学、细胞化学、组胞形态学、细胞化学、组织病理学织病理学) )血常规、血生化、血常规、血生化、出凝血检查出凝血检查免疫分型免疫分型分子学检测：分子学检测：C-KITC-KIT、FLT3-ITDFLT3-ITD、NPM1NPM1、CEBPACEBPA基因突变基因突变细胞遗传学细胞遗传学诊断、分型相关的分子标志检查诊断、分型相关的分子标志检查( (如如PML/PML/RARRAR、AML1/ETOAML1/ETO、CBFb/MYH11CBFb/MYH11、MLLMLL重排等重排等) )2 2实验室检查实验室检查3 3诊断、分类诊断、分类

3、1急性髓系白血病急性髓系白血病(AML)(AML)的诊断标准参照世界的诊断标准参照世界卫生组织卫生组织(WHO 2008)(WHO 2008)造血和淋巴组织肿瘤造血和淋巴组织肿瘤分类标准，诊断分类标准，诊断AMLAML的的外周血或骨髓原始细外周血或骨髓原始细胞下限为胞下限为20%20%2证实以下克隆性重现证实以下克隆性重现性细胞遗传学异常：性细胞遗传学异常：t(8;21) (q22;q22)t(8;21) (q22;q22)inv(16) (p13;q22) inv(16) (p13;q22) t(16;16) (p13;q22)t(16;16) (p13;q22)t(15;17) (q22;

4、q12)t(15;17) (q22;q12)即使原始细胞即使原始细胞20%20%，也应诊断为也应诊断为AMLAML3AML(AML(含急性早幼粒细含急性早幼粒细胞白血病胞白血病-APL)-APL)的诊断的诊断应满足：应满足： 2 2个髓系免疫表型阳性个髓系免疫表型阳性且且l淋系标记淋系标记 2 2个个l或髓过氧化物酶或髓过氧化物酶(+)(+)l或非特异性酯酶或非特异性酯酶(+)(+)l或丁酸盐或丁酸盐(+)(+)由于许多单位无法开展遗传学检查，而且由于许多单位无法开展遗传学检查，而且FABFAB分型和分型和WHOWHO分类分类又存在密切关系又存在密切关系(WHO(WHO分类中的类型多可以在分类

5、中的类型多可以在FABFAB分型中找到分型中找到对应类型对应类型) )；在采纳；在采纳WHOWHO诊断诊断AMLAML的外周血或骨髓原始细胞下的外周血或骨髓原始细胞下限为限为20%20%的前提下，也可以用的前提下，也可以用FABFAB分型名称描述诊断分型名称描述诊断4 4AMLAML的预后和分层因素的预后和分层因素AML不良预后因素不良预后因素 年龄60岁 此前有MDS或MPN病史 治疗相关性/继发性AML 高白细胞(100109/L) 合并CNS-L 伴有预后差的染色体核型或分子学标志 诱导化疗2疗程未达完全缓解(CR，再评估指征)4 4AMLAML的预后和分层因素的预后和分层因素主要根据细

6、胞遗传学主要根据细胞遗传学/ /分子遗传学指标进行危险度分级分子遗传学指标进行危险度分级（A）年龄60岁AML:预后等级预后等级细胞遗传学细胞遗传学分子学异常分子学异常预后良好预后良好inv(16)inv(16)正常核型伴有孤立的正常核型伴有孤立的NPM1NPM1突变突变t(8;21)t(8;21)t(16;16)t(16;16)预后中等预后中等正常核型正常核型t(8;21)t(8;21)或或inv(16)inv(16)伴有伴有C-KITC-KIT突突变变孤立的孤立的+8+8孤立的孤立的t(9;11)t(9;11)其他异常其他异常预后不良预后不良复杂核型复杂核型( (3 3种种) )正常核型伴

7、有单独的正常核型伴有单独的FLT3-ITDFLT3-ITD-5-5-7-75q-5q-7q-7q-11q2311q23异常，除外异常，除外t(9;11)t(9;11)inv(3)inv(3)t(3,3)t(3,3)t(6;9)t(6;9)t(9;22)t(9;22)4 4AMLAML的预后和分层因素的预后和分层因素主要根据细胞遗传学主要根据细胞遗传学/ /分子遗传学指标进行危险度分级分子遗传学指标进行危险度分级（B）年龄60岁AML t(15;17)属良好核型； 累及3种染色体的复杂异常核型预后不良； 染色体异常3种、无论是否具有5、7、3q的异常，和正常核型一样，均属中等预后。急性髓系白血病

8、急性髓系白血病( (非非APL)APL)中国诊疗指南中国诊疗指南 第二部分第二部分 急性髓系白血病急性髓系白血病( (非非APL)APL)的治疗的治疗AML(AML(非非APL )APL )患者的诱导治疗患者的诱导治疗AML年龄年龄60岁岁年龄年龄60岁岁无前驱血液无前驱血液病史病史有前驱血液有前驱血液病史或治疗病史或治疗相关性相关性AML 常规诱导缓解方案常规诱导缓解方案a 含大剂量含大剂量Ara-C的诱导治疗方案的诱导治疗方案b 临床研究临床研究诱导缓解治疗诱导缓解治疗 临床研究临床研究 常规诱导缓解方案常规诱导缓解方案c Allo-HSCT诱导缓解治疗见诱导缓解治疗见 AML-14诱导后

9、的治疗见诱导后的治疗见 AML-11诱导后的治疗见诱导后的治疗见 AML-12诱导后的治疗诱导后的治疗a 均可能需要均可能需要2疗程疗程 (1)蒽环蒽环(包括包括IDA、DNR) 联合标准剂量阿糖胞苷联合标准剂量阿糖胞苷(Ara-C)(即即3+7方案方案)。 (2)高三尖杉酯碱高三尖杉酯碱(HHT) 联合标准剂量阿糖胞苷的方案联合标准剂量阿糖胞苷的方案(HA方案方案) (3)HA蒽环类药物组成的方案，如蒽环类药物组成的方案，如HAD(HA+DNR)、HAA(HA+阿克拉霉素阿克拉霉素)等。等。 b (1)蒽环蒽环(包括包括IDA、DNR)联合大剂量联合大剂量Ara-C。蒽环类药物为。蒽环类药物

10、为3天用药，剂量同上述；天用药，剂量同上述；Ara-C用量为用量为1.0 2.0g/m2/q12h 3-5天天(第第1、3、5天天 或或1-5天天)。 (2)以以HA蒽环类药物组成方案蒽环类药物组成方案(如如HAD方案）：方案）： HHT、DNR用法同标准剂量方案；用法同标准剂量方案；Ara-C前前4天为天为100mg/m2/天，第天，第5、6、7天为天为1-1.5g/m2/q12h。C 均可能需要均可能需要2疗程，可以联合疗程，可以联合G-CSF (1)蒽环蒽环(包括包括IDA 、DNR)或蒽醌类药物联合标准剂量阿糖胞苷或蒽醌类药物联合标准剂量阿糖胞苷(Ara-C)(即即3+7方案方案) (

11、2)高三尖杉酯碱高三尖杉酯碱(HHT) 联合标准剂量阿糖胞苷联合标准剂量阿糖胞苷(Ara-C)的方案的方案(HA) (3)HA蒽环类药物组成的方案，如蒽环类药物组成的方案，如HAD(HA+DNR)、HAA(HA+Acla)等等完全缓解完全缓解后治疗后治疗 Allo-HSCT（可（可以在适当巩固以在适当巩固治疗后治疗后) 无供体的患无供体的患 者者 临床研究临床研究23个大剂量个大剂量Ara-C单用单用方案或大剂量方案或大剂量Ara-C联合联合方案或方案或3-4疗程标准剂量巩疗程标准剂量巩固治疗后，行固治疗后，行Auto-HSCT无移植条件者行标准剂量无移植条件者行标准剂量巩固治疗巩固治疗(Ar

12、a-C联合蒽环联合蒽环/蒽醌类、蒽醌类、HHT、鬼臼类等、鬼臼类等)诱导治诱导治疗失败疗失败参考无前驱血参考无前驱血液病史患者的液病史患者的治疗策略处理治疗策略处理AML-10化疗药物推荐剂量化疗药物推荐剂量-标准剂量标准剂量Ara-C 100 200mg/m2/天天 7天。天。IDA 8-12mg/m2/d 3天、天、DNR 45-90mg/m2/d 3天、阿克拉霉素天、阿克拉霉素(Acla)20mg/d 7天、天、HHT 2-2.5mg/m2/d 7天天(或或4mg/m2/d 3天天) 化疗药物推荐剂量化疗药物推荐剂量-标准剂量标准剂量Ara-C 100 200mg/m2/天天 7天。天。

13、 IDA 8-12mg/m2/d 3天、天、DNR 45-90mg/m2/d 3天、天、Acla 20mg/d 7天、天、HHT 2-2.5mg/m2/d 7天天(或或4mg/m2/d 3天天)、Mitox 6-10mg/m2/d 3天。天。20092009年以来临床研究新进展年以来临床研究新进展自自20092009年以来，一系列年以来，一系列AMLAML临床临床研究结果研究结果相继发布，指南也相应做出重大修相继发布，指南也相应做出重大修订。更改主要集中在以下两方面：订。更改主要集中在以下两方面：一、对蒽环类药物诱导治疗剂量的再认识一、对蒽环类药物诱导治疗剂量的再认识大剂量大剂量DNRDNR与

14、标准剂量与标准剂量DNRDNR对比对比 -E1900 Study -E1900 Study N N EnglEngl J Med 2009;361:1249-59 J Med 2009;361:1249-59 -HOVON43 Study -HOVON43 Study N N EnglEngl J Med 2009;361:1235-48 J Med 2009;361:1235-48（6060岁岁）大剂量大剂量DNRDNR与标准剂量与标准剂量IDAIDA对比对比 -AML201 Study -AML201 Study Blood.2011; 117: 2358-65Blood.2011; 11

15、7: 2358-65 -ALFA9801 Study -ALFA9801 Study J J ClinClin OncolOncol. 2010;28(5):808-14 . 2010;28(5):808-14 (6060岁岁）二、去除诱导治疗方案中对米托蒽醌的推荐二、去除诱导治疗方案中对米托蒽醌的推荐AML-12 Study AML-12 Study J Clin Oncol. 2009 Dec 28. J Clin Oncol. 2009 Dec 28. E1900E1900研研究究N Engl J Med 2009;361:1249-59.n本研究是一个开放的、多中心、随机对照的前瞻性本

16、研究是一个开放的、多中心、随机对照的前瞻性III期临床研究期临床研究n患者来源：患者来源：2002年年12月月2008年年11月间入组的月间入组的657例初发的非例初发的非M3的的AML患者，中位年龄患者，中位年龄48岁（岁（1760岁）；患者来自美国的岁）；患者来自美国的99家医疗家医疗机构；机构；n目的：评价大剂量柔红霉素对成年目的：评价大剂量柔红霉素对成年AML患者的缓解率和长期生存的患者的缓解率和长期生存的影响影响nDNR 45mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27dnDNR 90mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27dn研究发起单位为成立于研究发起单位为成立于19

17、55年的美国东部肿瘤协作组（年的美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）E1900E1900研究主要结果研究主要结果大剂量柔红霉素组大剂量柔红霉素组CR率显著升高，中位率显著升高，中位OS显著延长显著延长 CR 中位中位OS大剂量柔红组：大剂量柔红组： 70.6% 23.7月月标量柔红组：标量柔红组： 57.3% 15.7月月 P值值 P0.05）J JALSGALSG AML201AML201研究研究患者来源：患者来源：2001年年12月月2005年年12月间的月间的129家中心入组的家中心入组的1,064例例AML初发患者（非初

18、发患者（非M3），），1564岁（中位岁（中位47岁）岁）研究目的：比较大剂量研究目的：比较大剂量DA（总量（总量250mg/m2）和标量）和标量IA的疗效和副作用的疗效和副作用化疗方案：化疗方案：Ara-C 100mg/m2 d1-7 联用：联用：DNR 50mg/m2 d1-5 （ DA方案）方案）IDA 12 mg/m2 d1-3 （ IA方案）方案）Blood.2011; 117: 2358-65大剂量大剂量DADA和标量和标量IAIA的的CRCR率相似率相似Blood.2011; 117: 2358-65大剂量大剂量DADA和标量和标量IAIA的的OS OS 与与 RFSRFS相似相

19、似Blood.2011; 117: 2358-65J JALSGALSG AML201AML201研究的主要结论研究的主要结论 大剂量大剂量DADA、标量、标量IAIA之间的疗效相似，具有相似的之间的疗效相似，具有相似的CRCR率率 两组两组OSOS、RFSRFS等疗效指标相似等疗效指标相似 该研究增加了亚洲人蒽环类剂量调整和随机对照的数该研究增加了亚洲人蒽环类剂量调整和随机对照的数据据AML-12AML-12主要研究内容主要研究内容 1、 AML-12是一个多中心、随机对照的前瞻性是一个多中心、随机对照的前瞻性III期临床实验研究。期临床实验研究。2、患者来源：、患者来源：1994年年11月

20、月2002年年5月间入组的月间入组的2,934例例初发初发AML患者或继发性患者或继发性AML（非（非M3）。）。3、比较两种不同化疗方案、比较两种不同化疗方案ADE、MAE之间的疗效：之间的疗效：在在Ara-c 100mg/m2 d110联合联合VP-16 100mg/m2 d15的基础的基础上，加用上，加用柔红霉素柔红霉素 50mg/m2X 3d米托蒽醌米托蒽醌 12mg/m2X 3d J Clin Oncol. 2009 Dec 28. ADE/MAEADE/MAE化疗方案疗效分析化疗方案疗效分析CRCR率、诱导早期死亡率、率、诱导早期死亡率、RFSRFS、OSOS均无差异；均无差异；M

21、AEMAE复发率较复发率较ADEADE组低，但是组低，但是CRCR期间的死亡率有增高的趋势，因此，期间的死亡率有增高的趋势，因此，二者二者8 8年年OSOS相似相似J Clin Oncol. 2009 Dec 28. 两种化疗方案化疗血象和支持治疗比较两种化疗方案化疗血象和支持治疗比较对比对比ADE组，组，MAE组组中性粒细胞中性粒细胞、血小板恢复时间明显较慢，所需要的、血小板恢复时间明显较慢，所需要的输血量、抗生素治疗时间和住院天数也较多输血量、抗生素治疗时间和住院天数也较多所有所有P P值均提示两值均提示两组显著性差异组显著性差异J Clin Oncol. 2009 Dec 28. AML

22、12AML12研究主要结论研究主要结论 MAEMAE与与DAEDAE方案的方案的CRCR率、早期诱导死亡率和率、早期诱导死亡率和RFSRFS均无差异；均无差异； 两组两组OSOS无差异。无差异。MAEMAE组复发危险性较低，但是组复发危险性较低，但是CRCR期间骨髓期间骨髓抑制明显，死亡率有升高的趋势；抑制明显，死亡率有升高的趋势； 即使与即使与50mg/m50mg/m2 2的的DNRDNR相比，相比，12mg/m12mg/m2 2的的MTNMTN没有体现疗效没有体现疗效上的优势，骨髓抑制更明显。上的优势，骨髓抑制更明显。NCCNNCCN指南不再推荐指南不再推荐MTNMTN作为诱导治疗用药作为

23、诱导治疗用药AML(AML(非非APL )APL )诱导治疗后的监测诱导治疗后的监测年龄年龄60岁，无前驱血液病史岁，无前驱血液病史标准剂量标准剂量Ara-C诱导后骨髓监测及对策诱导后骨髓监测及对策停化疗后第停化疗后第7-14天天（骨髓抑制期）（骨髓抑制期） 复查骨髓复查骨髓停化疗后第停化疗后第21-28天天(骨髓恢复期骨髓恢复期)复查骨髓、血象复查骨髓、血象存在明显的残留白血病细胞存在明显的残留白血病细胞( 10%)：考虑双诱导治疗考虑双诱导治疗a残留白血病细胞残留白血病细胞 10%，无增生低下：，无增生低下：可给予双诱导治疗可给予双诱导治疗(标准剂量标准剂量Ara-C +IDA或或DNR、

24、Mitox等等)或等待恢复或等待恢复残留白血病细胞残留白血病细胞 10%，增生低下：，增生低下： 等待恢复等待恢复 完全缓解：进入缓解后治疗完全缓解：进入缓解后治疗 白血病细胞比例下降不足白血病细胞比例下降不足60%的患者：的患者：按诱导失败对待按诱导失败对待 未取得完全缓解，但白血病细胞比例下未取得完全缓解，但白血病细胞比例下降超过降超过60的患者：可重复原方案一疗的患者：可重复原方案一疗程程 增生低下增生低下 残留白血病细胞残留白血病细胞 10%时：等待恢复；时：等待恢复； 残留白血病细胞残留白血病细胞 10%时：可考虑下一时：可考虑下一步治疗步治疗(参考双诱导治疗的方案或诱导治参考双诱导

25、治疗的方案或诱导治疗失败患者的选择疗失败患者的选择)复查骨髓进行治疗调整复查骨髓进行治疗调整完全缓解后治疗完全缓解后治疗 见见 AML-13诱导治诱导治疗失败疗失败临床研究临床研究大剂量大剂量Ara-C为基础的方案为基础的方案(Ara-C联联合合IDA或或DNR或蒽醌类药物或蒽醌类药物, FLAG等）或大剂量等）或大剂量Ara-C再诱导；再诱导；二线方案再诱导治疗：如含二线方案再诱导治疗：如含G-CSF的的预激方案预激方案(低白细胞计数者低白细胞计数者)等等配型相合的配型相合的Allo-HSCT(二线方案达二线方案达CR后再移植或直接移植后再移植或直接移植)支持治疗支持治疗a 大剂量大剂量Ar

26、a-C (1-2g/m2/q12h,至少至少6个剂量个剂量)联合方案：如联合联合方案：如联合IDA或或DNR或蒽醌类药物等；或蒽醌类药物等；FLAG方案方案(氟达拉滨氟达拉滨Ara-CG-CSF)等等 标准剂量标准剂量Ara-C+蒽环或蒽醌类等药物蒽环或蒽醌类等药物(IDA或或DNR、米托蒽醌、米托蒽醌(Mitox)等等) 含含G-CSF的预激方案（如的预激方案（如CAG方案：方案：G-CSF+Ara-C+Acla） 等待观察等待观察(尤其是骨髓增生低下的情况下尤其是骨髓增生低下的情况下)AML-11年龄年龄60岁，无前驱血液病史岁，无前驱血液病史大剂量大剂量Ara-C诱导后的后骨髓监测及对策

27、诱导后的后骨髓监测及对策 存在明显的残留白血病细胞存在明显的残留白血病细胞( 10%)：按诱导失败对待按诱导失败对待 残留白血病细胞残留白血病细胞 10%, 无增生低下：无增生低下：等待恢复等待恢复 残留白血病细胞残留白血病细胞 10%，增生低下：，增生低下： 等待恢复等待恢复 完全缓解：进入缓解后治疗完全缓解：进入缓解后治疗 骨髓已恢复，但达不到部分缓解标准的：骨髓已恢复，但达不到部分缓解标准的： 按诱导失败对待按诱导失败对待 骨髓恢复，达部分缓解：骨髓恢复，达部分缓解： 可换用标准剂量化疗再诱导可换用标准剂量化疗再诱导 (也可重复原方案一疗程也可重复原方案一疗程) 增生低下增生低下 残留白

28、血病细胞残留白血病细胞 10%时：等待恢复时：等待恢复 残留白血病细胞残留白血病细胞 10%时：按治疗失败对待时：按治疗失败对待完全缓解后治疗见完全缓解后治疗见 AML-13诱导治诱导治疗失败疗失败 临床研究临床研究 Allo-HSCT (二线方案达二线方案达CR后再移植或直接移植后再移植或直接移植) 二线方案再诱导治疗：二线方案再诱导治疗： 如含如含G-CSF的预激方案的预激方案 (低白细胞计数者低白细胞计数者)等等 支持治疗支持治疗AML(AML(非非APL )APL )诱导治疗后的监测诱导治疗后的监测AML-12复查骨髓进行治疗调整复查骨髓进行治疗调整停化疗后第停化疗后第7-14天天（骨

29、髓抑制期）（骨髓抑制期） 复查骨髓复查骨髓停化疗后第停化疗后第21-28天天(骨髓恢复期骨髓恢复期)复查骨髓、血象复查骨髓、血象年龄年龄80%80%Eur J Haematol 2007; 78(6):477-486. 非移植患者非移植患者1010年生存率达年生存率达37%37%N=20243%37%总生存概率1.00.80.60.40.20.0时间 (年)02468101214Eur J Haematol 2007; 78(6):477-486. 非移植患者非移植患者1010年无复发生存率达年无复发生存率达32%32%N=19540%32%无复发生存概率1.00.80.60.40.20.0时

30、间 (年)02468101214Eur J Haematol 2007; 78(6):477-486. 善维达：老年患者同样获益善维达：老年患者同样获益45%39%31%38%总生存概率1.00.80.60.40.20.0时间 (年)02468101214100109/L患者缓解缓慢/中枢神经系统白血病患者所有高危患者 (n=109)Eur J Haematol 2009; 83(2):99-107.4 4年总生存率为年总生存率为 44%44%N=279OS：44%累积生存概率年67121110985432101.00.80.60.40.20.0Eur J Haematol 2009; 83(

31、2):99-107.危险度分层患者的危险度分层患者的OSOS情况情况60%57%23%低危患者中位生存时间尚未达到中危患者中位生存时间为8年高危患者中位生存时间为1年Eur J Haematol 2009; 83(2):99-107.小结小结 大剂量大剂量AraAra-C-C单用巩固治疗方案，对单用巩固治疗方案，对6060岁患者，能显岁患者，能显著改善著改善OSOS及及DFSDFS，4 4年的年的DFSDFS类似异基因骨髓移植类似异基因骨髓移植 中大剂量中大剂量AraAra-C-C联合方案，特别是联合方案，特别是IAIA（善唯达（善唯达+ +AraAra-C-C）方案诱导和巩固治疗方案，无论初

32、始白细胞高低、患方案诱导和巩固治疗方案，无论初始白细胞高低、患者年龄和预后危险分层情况，患者的者年龄和预后危险分层情况，患者的OSOS都能明显获益都能明显获益年龄年龄60岁岁诱导缓解治疗诱导缓解治疗诱导缓解治疗诱导缓解治疗年龄年龄60岁岁年龄年龄 6075岁岁年龄年龄 75岁或岁或有严重非血液有严重非血液学合并症学合并症1.临床一般情临床一般情 况较好况较好(PS 2) aa 治疗前应尽量获得细胞遗传学结果治疗前应尽量获得细胞遗传学结果b 标准剂量标准剂量AraC:100mg/m2/dc 如小剂量如小剂量AraC为基础的方案为基础的方案CAG、CHG、CMG等，等，C-阿糖胞苷、阿糖胞苷、A-

33、阿克拉霉素、阿克拉霉素、H-高三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、M-米托蒽醌。米托蒽醌。 G-CSF用量建议用量建议:5 g/Kg/天天(或或300 g/天天)d 如小剂量如小剂量AraC为基础的方案为基础的方案CAG、CHG、CMG等或口服羟基脲控制白细胞计数等或口服羟基脲控制白细胞计数2.临床一般情临床一般情况较差况较差 (PS 2) 临床研究临床研究 标准剂量标准剂量AraC b 7天联合天联合IDA(8-10mg/m2/d)或或DNR(40-60mg/m2/d)或或Mitox(6-8mg/m2/d)(即即7+3方案，可能需方案，可能需2疗程疗程) 标准剂量标准剂量AraC b 7天联合天联合H

34、HT 2-2.5mg/m2/dx7天天)的方案的方案(HA) 小剂量化疗小剂量化疗 G-CSFc 临床研究临床研究 小剂量化疗小剂量化疗 G-CSF d 支持治疗支持治疗1.支持治疗支持治疗2.小剂量化疗小剂量化疗 G-CSF d诱导后治疗诱导后治疗见见 AML-15AML-14AML(AML(非非APL)APL)年龄年龄6060岁患者的诱导治疗岁患者的诱导治疗HOVON43HOVON43研究研究N Engl J Med 2009;361:1235-48.n本研究是一个开放的、多中心、随机对照的前瞻性本研究是一个开放的、多中心、随机对照的前瞻性III期临床研究；期临床研究；n患者来源：患者来源

35、：2000年年10月月27日日2006年年6月月9日间入组的日间入组的813例初发的非例初发的非M3 的的AML或高危难治性贫血患者，中位年龄或高危难治性贫血患者，中位年龄67岁（岁（6083岁）；患者来自比岁）；患者来自比利时、德国、荷兰、瑞士、英国的医疗机构；利时、德国、荷兰、瑞士、英国的医疗机构；n目的：目的： 评价大剂量评价大剂量DNR对对60岁老年岁老年AML患者的缓解率和长期患者的缓解率和长期 生存的影生存的影响。主要终点为响。主要终点为EFS（无事件生存率）（无事件生存率）nDNR 45mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27dnDNR 90mg/m2 3d，Ara-C

36、100mg/m27dn该研究由荷兰成人血液肿瘤工作组（该研究由荷兰成人血液肿瘤工作组（HOVON）、瑞士临床和流行病学肿）、瑞士临床和流行病学肿瘤研究组（瘤研究组（SAKK）、德国）、德国 AML研究组织（研究组织（AMLSG）联合发起和组织，）联合发起和组织，众多欧洲国家的医疗机构参与众多欧洲国家的医疗机构参与两组两组EFSEFS与与OSOS相似，大剂量相似，大剂量DNRDNR组组CRCR显著升高显著升高N Engl J Med 2009;361:1235-48.细胞遗传学危险度分层分析细胞遗传学危险度分层分析对60岁AML患者，HOVON43研究危险度分层结果：中危组，高剂量DNR组CR/

37、DFS/EFS无明显改善低危和高危组，高剂量DNR组CR/DFS/EFS改善显著 HOVON43细胞遗传学危险度分析结果和E1900结果不一致两组两组P值无显著性差异值无显著性差异N Engl J Med 2009;361:1235-48.HOVON43HOVON43研究主要结论研究主要结论 HOVON43HOVON43研究的主要研究终点研究的主要研究终点EFSEFS，未显示高剂量，未显示高剂量DNRDNR组和标组和标量量DNRDNR组的差异（组的差异（P P值值 0.120.12） 经细胞遗传学危险度分层分析，经细胞遗传学危险度分层分析，CR/DFSCR/DFS和和EFSEFS在高剂量在高剂

38、量DNRDNR中危组无明显改善，低高危组明显改善，中危组无明显改善，低高危组明显改善，P P值无差异，和值无差异，和E1900E1900研究结果存在明显差异。研究结果存在明显差异。-2010-2010年年NCCN NCCN 指南没有采信指南没有采信HOVON43HOVON43研究结果，未对研究结果，未对6060岁岁组的柔红霉素的剂量进行更新组的柔红霉素的剂量进行更新N Engl J Med 2009;361:1235-48.ALFA-9801ALFA-9801研究研究患者来源：患者来源：1999年年12月月2006年年9月间入组的月间入组的478例例5070岁的岁的初发初发非非M3的的AML患

39、者（中位年龄患者（中位年龄60岁）岁）比较比较3种不同化疗方案种不同化疗方案DNR、IDA3、IDA4的疗效。的疗效。J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.1st 随机分组随机分组2nd 随机分组随机分组第一组第一组Ara-C：200mg/m2 d1-7DNR 80mg/m2 d1-3第二组第二组Ara-C：200mg/m2 d1-7IDA12mg/m2 d1-3第三组第三组Ara-C：200mg/m2 d1-7IDA12mg/m2 d1-4CRCR巩固第一疗程巩固第一疗程Ara-C：1g/m2 BID d1-4DNR

40、80mg/m2 d1巩固第二疗程巩固第二疗程Ara-C：1g/m2 BID d1-4DNR 80mg/m2 d1-2巩固治疗第一疗程巩固治疗第一疗程Ara-C：1g/m2 BID d1-4IDA12mg/m2 d1巩固治疗第二疗程巩固治疗第二疗程Ara-C：1g/m2 BID d1-4IDA12mg/m2 d1-2CR无后续治疗rIL-2维持+挽救治疗3 3种化疗方案的种化疗方案的CRCR率率三组间的三组间的CRCR率差异显著（率差异显著（P=0.04P=0.04）。其中）。其中IDA3IDA3与与DNRDNR差异差异p=0.007; p=0.007; IDA3IDA3与与IDA4IDA4间无

41、显著差异。间无显著差异。P=0.04J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.3 3种化疗方案的种化疗方案的EFSEFS和和OSOS3 3种方案的种方案的EFSEFS与与OSOS均没有显著的差异，与均没有显著的差异，与DNRDNR相比，相比， IDA3IDA3、IDA4IDA4有延有延长长EFSEFS与与OSOS的趋势。的趋势。EFSOS4年DNRIDA3IDA4P值EFS1221220.19OS2332340.19J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4

42、.ALFA-9801ALFA-9801研究的主要结论研究的主要结论 IDA3IDA3、IDA4IDA4与高剂量与高剂量DNRDNR组的组的CRCR率分别为率分别为83%83%、78%78%与与70% 70% （P=0.04P=0.04） IDA3IDA3、IDA4IDA4与高剂量与高剂量DNRDNR组的复发率、组的复发率、EFSEFS、OSOS无显著无显著差异，可能与巩固疗程较少有关。差异，可能与巩固疗程较少有关。 ALFA9801ALFA9801提示提示 “ “标准剂量标准剂量” ” IDAIDA的疗效与的疗效与“大剂大剂量量”DNRDNR相似相似-2010-2010年年NCCN NCCN

43、指南引用此研究结果作为对指南引用此研究结果作为对IAIA方案在老年方案在老年AMLAML中的重要支持文献。中的重要支持文献。J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4.年龄年龄60岁岁诱导后骨髓监测及对策诱导后骨髓监测及对策骨髓仍存在明显的残骨髓仍存在明显的残留白血病细胞留白血病细胞( 10%)残留白血病细胞残留白血病细胞 10%，无增生低下，无增生低下 残留白血病细胞残留白血病细胞 10%，增生低下，增生低下 按诱导失败对待按诱导失败对待 积极的支持治疗积极的支持治疗 标准剂量标准剂量AraCa 5天加蒽环类天加蒽环类(ID

44、A或或DNR)、蒽醌类、蒽醌类、HHT等等药物药物 有供体的患者可以行减低预处有供体的患者可以行减低预处理剂量的理剂量的Allo-HSCT 等待恢复等待恢复等待恢复等待恢复完全缓解完全缓解白血病细胞比例下降白血病细胞比例下降不足不足60%的患者的患者未达完全缓解，但白未达完全缓解，但白血病细胞比例下降超血病细胞比例下降超过过60的患者的患者增生低下增生低下进入缓解后治疗进入缓解后治疗按诱导失败对待按诱导失败对待可重复原诱导方案一疗程可重复原诱导方案一疗程残留白血病细胞残留白血病细胞 10%时时残留白血病细胞残留白血病细胞 10%时时等待恢复等待恢复按诱导失败对待按诱导失败对待完全缓解后的治疗完

45、全缓解后的治疗 见见 AML-16诱导治诱导治疗失败疗失败临床研究临床研究减低预处理剂量的减低预处理剂量的Allo-HSCT二线方案再诱导治疗二线方案再诱导治疗 b支持治疗支持治疗a 标准剂量标准剂量AraC:100mg/m2/d b 如含如含G-CSF的预激方案的预激方案(低白细胞计数者低白细胞计数者)等等AML(AML(非非APL)APL)年龄年龄6060岁患者诱导治疗后的监测岁患者诱导治疗后的监测AML-15复查骨髓进行治疗调整复查骨髓进行治疗调整停化疗后第停化疗后第7-14天天（骨髓抑制期）（骨髓抑制期） 复查骨髓复查骨髓停化疗后第停化疗后第21-28天天(骨髓恢复期骨髓恢复期)复查骨

46、髓、血象复查骨髓、血象年龄年龄60岁岁完全缓解后治疗完全缓解后治疗临床研究临床研究标准剂量标准剂量Ara-Ca 5-7天为基础的方案巩固强化。可与蒽环或蒽醌类天为基础的方案巩固强化。可与蒽环或蒽醌类(IDA、DNR或或Mitox等等)、HHT、鬼臼类等联合。总的缓解后化疗周、鬼臼类等联合。总的缓解后化疗周期期4-6疗程疗程年龄年龄 70岁，一般状况良好、肾功能正常岁，一般状况良好、肾功能正常(肌酐清除率肌酐清除率 70ml/min)、正常或预后较好核型异常患者可接受正常或预后较好核型异常患者可接受Ara-C 1-2g/m2/d 4-6个剂量，个剂量，1-2疗程。后改为标准剂量方案治疗，总的缓解后治疗周期疗程。后改为标准剂量方案治疗，总的缓解后治疗周期4-6疗程疗程减低预处理剂量的减低预处理剂量的Allo-HSCT完全缓解后治疗完全缓解后治疗年龄年龄60岁岁AML(AML(非非APL)APL)年龄年龄6060岁患者完全缓解后治疗岁患者完全缓解后治疗AML-16a 标准剂量标准剂量Ara-C:75-100mg/m2/d中枢神经系统白血病的预防和治疗中枢神经系统白血病的预防和治疗AML患者CNSL的