药物效应动力学ppt课件

1、第一节第一节 药物作用的根本规律药物作用的根本规律第二节第二节 药物剂量与效应的关系药物剂量与效应的关系第三节第三节 药物的作用机制药物的作用机制 一、概念和分类： 一概念： 药物作用：是指药物与机体组织间的原发作用。 药物效应：是指药物原发作用所引起的机体器官原有 生理生化功能的改动。 肾上腺素 血压上升 肾上腺素 激动血管平滑肌受体 作用 血管平滑肌收缩 血压上升 效应二分类二分类根据用药目的：根据用药目的： 对因治疗：目的在于消除原发致病要素对因治疗：目的在于消除原发致病要素 对症治疗：目的在于消除或减轻疾病病症。对症治疗：目的在于消除或减轻疾病病症。根据作用部位：根据作用部位： 部分作

2、用：是药物被吸收入血前在用药部分作用：是药物被吸收入血前在用药 部位直接产生的作用。部位直接产生的作用。 吸收作用：是药物被吸收入血后分布到吸收作用：是药物被吸收入血后分布到 机体各个部位而产生的作用。机体各个部位而产生的作用。根据作用产生的先后顺序：根据作用产生的先后顺序： 原发作用原发作用 继发作用继发作用根据药物作用机制：根据药物作用机制： 调理功能：即调整机体原有生理生化功能水调理功能：即调整机体原有生理生化功能水 平。平。 兴奋：使机体原有功能程度提高。兴奋：使机体原有功能程度提高。 抑制：使原有机能活动减弱。抑制：使原有机能活动减弱。 抗病原体及抗肿瘤：抗病原体及抗肿瘤： 补充缺乏

3、：在于补充体内某些必需物质的缺乏，补充缺乏：在于补充体内某些必需物质的缺乏，以满足机体代谢或生理生化功能正常的需求以满足机体代谢或生理生化功能正常的需求二、选择性：二、选择性： 多数药物在适当剂量时，只对少数器官组织发多数药物在适当剂量时，只对少数器官组织发生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不发生作用。不发生作用。特性：特性： 1.反映亲和力、敏感性。反映亲和力、敏感性。 2.选择性高的药物大多数药理作用范围选择性高的药物大多数药理作用范围窄，针对性强，活性也较强；窄，针对性强，活性也较强； 选择性低的药物大多数药理作用范围广，选择性低的药物大

4、多数药理作用范围广，针对性不强，不良反响也较多。针对性不强，不良反响也较多。三、二重性：三、二重性： 治疗作用：凡符合用药目的或能到达防治效治疗作用：凡符合用药目的或能到达防治效果的果的 作用。作用。 不良反响：凡不符合用药目的或产生对病人不良反响：凡不符合用药目的或产生对病人不利不利 的反响。的反响。 一副作用一副作用 指药物在治疗量下出现的与治疗目指药物在治疗量下出现的与治疗目的无关的作用的无关的作用 治疗量下治疗量下 选择性低选择性低 随用药的目的而改动随用药的目的而改动 是药物本身所固有的是药物本身所固有的 对机体损害较细微，普通可以耐受对机体损害较细微，普通可以耐受二毒性反响二毒性反

5、响 运用药物剂量过大或时间过长，使运用药物剂量过大或时间过长，使机体产生病理反响或有害反响。机体产生病理反响或有害反响。 超剂量、超时间 可预知，随时监测，应防止 慢性毒性： 肝、肾、骨髓、内分泌 急性毒性： 神经、消化、呼吸、循环 致畸、致癌、致突变 称为三致三后遗效应 是指停药后原血药浓度已降至阈浓度以下时而残存的药理效应。 四三致作用 致畸、致癌、致突变五变态反响五变态反响 抗原抗体结合后发生异常的免疫抗原抗体结合后发生异常的免疫应对应对 表现为表现为过敏反响过敏反响 溶细胞反响溶细胞反响 免疫复合物型免疫复合物型 迟发型迟发型特点特点: 免疫反响免疫反响 不可预知不可预知与剂量无关与剂

6、量无关与药物原有效应无关与药物原有效应无关药理性拮抗药无效药理性拮抗药无效六特异质反响六特异质反响 特点：特点： 非免疫反响非免疫反响 高敏体质高敏体质 与剂量有关 病症与药物固有作用有关 药理性拮抗药有效(七)继发反响 时指药物发扬治疗作用所引起的不良后果(八)药物依赖性 生理依赖性 心思依赖性 在一定范围内，药物剂量和药理效应成在一定范围内，药物剂量和药理效应成比例。比例。 药理效应是延续增减的量变，可药理效应是延续增减的量变，可 用详细的数量或最大反响的百分用详细的数量或最大反响的百分 率表示。率表示。 量反响量反响 (graded response) E(%)E(%)100100505

7、0EmaxEmaxA1020300C图图2-1 药物效应量效关系图药物效应量效关系图A：药量用真数剂量表示；：药量用真数剂量表示；B：药量用对数剂量表示；：药量用对数剂量表示；E：效应强度；：效应强度；C：药物浓度：药物浓度 药理效应是全和无，阳药理效应是全和无，阳性和阴性和阴 性，只能用出现率表性，只能用出现率表示。示。频数分布曲线累加量效曲线阈值阈值Slope最大效应效能最大效应效能Maximal EffectED5050%效价强度效价强度Potencyl最小有效量最小有效量(minimal effective dose)或最小有或最小有l 效浓度效浓度(minimal effective

8、 concentration) 亦亦l 称阈剂量或阈浓度称阈剂量或阈浓度(threshold dose l or concentration)。l半数有效量半数有效量50% effective dose, ED50) 或半或半l 数致死量数致死量(50% lethal dose， LD50)。l最大效应最大效应(maximal effect，Emax) 当效应当效应加强到最大程度后虽再添加剂量或浓度，加强到最大程度后虽再添加剂量或浓度，效应不再继续加强，这一药理效应的极效应不再继续加强，这一药理效应的极限称为最大效应或效能限称为最大效应或效能(efficacy)。l l效价强度效价强度(pot

9、ency)用于作用性质一样的用于作用性质一样的药物之间的等效剂量的比较，到达等效药物之间的等效剂量的比较，到达等效时所需药量较小者效价强度大，所用药时所需药量较小者效价强度大，所用药量大者效价强度小。量大者效价强度小。 EmaxEmaxl治疗指数治疗指数(therapeutic index，TI) ：l 药物的药物的LD50与与ED50的比值。的比值。l平安范围：用平安范围：用LD5与与ED95之间的间隔。之间的间隔。l平安指数：平安指数： LD1与与ED99的比值的比值l平安范围较治疗指数更可靠。平安范围较治疗指数更可靠。100400TherapeuticIndex5050EDLD40010

10、04ED50LD5050A药药B药药99治疗指数：治疗指数：A=B平安范围：平安范围：ABED99ED99A药药A药药B药药B药药 LD1LD11 药物的构造与药理效应或药理药物的构造与药理效应或药理活性、药理作用之间的关系称之为活性、药理作用之间的关系称之为构效关系构效关系(structure activity relationship) 了解药物的构效关系，有利于指了解药物的构效关系，有利于指点临床用药、发现药物的新用途、点临床用药、发现药物的新用途、设计研制新药。设计研制新药。受体受体骼肌骼肌存在接受物质存在接受物质(receptive substance) 1908年，年，Ehrlic

11、h提出受体提出受体(receptor) 受体的概念受体的概念-是对生物活性物质具有识别才干并是对生物活性物质具有识别才干并可与之选择性结合的生物大分子。多可与之选择性结合的生物大分子。多数受体存在于细胞膜上，并镶嵌在双数受体存在于细胞膜上，并镶嵌在双层脂质的膜构造中胞膜受体，少层脂质的膜构造中胞膜受体，少数受体存在于细胞内胞浆受体。数受体存在于细胞内胞浆受体。与受体特异性结合的生物活性物质称与受体特异性结合的生物活性物质称为配体为配体(ligand). 特性：特性：1、含量极微：约、含量极微：约10fmol/1mg组织组织 2、特异性、特异性对配体识别才干强对配体识别才干强 3、灵敏性、灵敏性

12、对配体亲和力高对配体亲和力高 4、饱和性、饱和性数量有限，同类配体竞争数量有限，同类配体竞争 5、可逆行、可逆行与配体的复合物可解离与配体的复合物可解离 6、多样性、多样性亚型、分布、各种调理亚型、分布、各种调理 7、存在受体后信息放大系统、存在受体后信息放大系统3、二态模型学说、二态模型学说(two- model theory)受体与药物的相互作用受体与药物的相互作用(一一)关于药物与受体相互作用的学说关于药物与受体相互作用的学说1、受体占领学说、受体占领学说(occupation theory)2、速率学说、速率学说(rate theory) 受体占领学说受体占领学说由由Clark于于19

13、26年提出：受体必需与年提出：受体必需与药物结合才干被激活并产生效应。药物结合才干被激活并产生效应。效应的强弱与被占领的的受体数量效应的强弱与被占领的的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最成正比，全部受体被占领时出现最大效应。大效应。速率学说速率学说由由Paton于于1961年创建。该年创建。该学说以为药物学说以为药物作用最重要的要素是药物分作用最重要的要素是药物分子与受体结合子与受体结合和分别的速度，即药物分子和分别的速度，即药物分子与受体碰撞的与受体碰撞的频率。药物作用的效应与其频率。药物作用的效应与其占有受体的速占有受体的速率成正比。率成正比。 二态模型学说二态模型学说 该学说以为受体

14、的构象该学说以为受体的构象分活化形状和失活形状，二者处于动态分活化形状和失活形状，二者处于动态平衡，可相互转变。平衡，可相互转变。 激动药：与激动药：与R*结合的药物结合的药物部分激动药：与部分激动药：与R*结合占优势的药物结合占优势的药物拮抗药：与拮抗药：与R*和和R亲和力相近且结合结实之药亲和力相近且结合结实之药反向激动药：与反向激动药：与R结合的药物或超级拮抗结合的药物或超级拮抗部分反向激动药：与部分反向激动药：与R结合占优势的药物结合占优势的药物 根据受体占领学说，药物和受体的相互作根据受体占领学说，药物和受体的相互作用服从质量作用定律，用公式表达：用服从质量作用定律，用公式表达：AD

15、RR到达平衡时，解离常数到达平衡时，解离常数KD为：为：=K1K2=受体与药物反响动力学受体与药物反响动力学(一一)受体药物反响动力学根本公式受体药物反响动力学根本公式1两药亲和力相两药亲和力相等时，最大效能等时，最大效能取决于内在活性。取决于内在活性。2两药内在活性两药内在活性相等时，效价强相等时，效价强度取决于亲和力。度取决于亲和力。al激动药激动药(agonist)为既有亲和力又有内为既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。可分为完全激激动受体而产生效应。可分为完全激动药动药(full agonist)和部分激动药和部分激动药(

16、partial agonist)。 l拮抗药拮抗药(antagonist)有较强的亲和力，有较强的亲和力，而无内在活性而无内在活性(= 0)的药物。的药物。 l当竞争性拮抗药的浓度逐渐添加时，激当竞争性拮抗药的浓度逐渐添加时，激动药量效曲线逐渐平行右移，但最大效动药量效曲线逐渐平行右移，但最大效应不变。应不变。l竞争性拮抗药与受体的亲和力通常用竞争性拮抗药与受体的亲和力通常用pA2表示，表示，lpA2值的大小反映竞争性拮抗药对相应值的大小反映竞争性拮抗药对相应激动药的拮抗程度。激动药的拮抗程度。l 在实验系统中参与拮抗药后，假设在实验系统中参与拮抗药后，假设2倍倍浓度的激动药所产生的效应恰好等

17、于未浓度的激动药所产生的效应恰好等于未参与拮抗药时激动药引起的效应，那么参与拮抗药时激动药引起的效应，那么所参与拮抗药的摩尔浓度所参与拮抗药的摩尔浓度(mol/L)的负对的负对数称为数称为pA2值。值。 l非竞争性拮抗药多指拮抗药与受体结合非竞争性拮抗药多指拮抗药与受体结合是相对不可逆的，它能引起受体构型的是相对不可逆的，它能引起受体构型的改动，从而干扰激动药与受体的正常结改动，从而干扰激动药与受体的正常结合，而激动药不能竞争性对抗这种干扰。合，而激动药不能竞争性对抗这种干扰。l pD2是非竞争拮抗剂的亲和力参数是非竞争拮抗剂的亲和力参数 。【特点】【特点】 KD值不小，值不小， 0100%，

18、具，具 有激动药和拮抗药的双重特性。有激动药和拮抗药的双重特性。 细胞外界的信息分子特异地与细胞膜表 面的受体结合，刺激细胞产生胞内调理 信号，并传送到细胞特定的反响系统而 产生应对，这一过程称为细胞跨膜信息 传送transmembrane signaling 根据跨膜信息传送机制对受体的分类根据跨膜信息传送机制对受体的分类 1、G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 2、门控离子通道受体、门控离子通道受体 3、具有酶活性的受体、具有酶活性的受体 4、细胞内受体、细胞内受体 5、细胞因子受体、细胞因子受体 6、其他酶类受体、其他酶类受体 G蛋自偶联受体有共同的根本构造：蛋自偶联受体有共同的根本构造： 都

19、具有七次跨膜区段，这些跨膜肽段均都具有七次跨膜区段，这些跨膜肽段均 为为螺旋构造并由疏水氨基酸组成；螺旋构造并由疏水氨基酸组成； 在各跨膜区由细胞膜内侧及外侧的亲水在各跨膜区由细胞膜内侧及外侧的亲水 肽环衔接，其肽环衔接，其N末端位于膜外，具有糖末端位于膜外，具有糖 基化位点。基化位点。 G蛋白可分为四种主要类型，即蛋白可分为四种主要类型，即 Gs, Gi, Gt及及Go。N 端端C 端端细胞膜细胞膜外侧外侧内侧内侧G蛋白偶联受体构造表示图蛋白偶联受体构造表示图O1O2O3i1i2i3离子通道按生理功能分类，可分离子通道按生理功能分类，可分为配体门控离子通道及电压门控为配体门控离子通道及电压门

20、控离子通道。离子通道。图图 2-9 配体门控离子通道受体方式图配体门控离子通道受体方式图 N胆碱受体由胆碱受体由5个亚基在细胞膜内陈列围成离子通道，当与乙酰胆碱结合时，个亚基在细胞膜内陈列围成离子通道，当与乙酰胆碱结合时，膜通道开放，膜外的阳离子以膜通道开放，膜外的阳离子以Na+为主内流，引起突触后膜的电位变化。为主内流，引起突触后膜的电位变化。 胰岛素及一些生长因子的受体本身具有酪氨胰岛素及一些生长因子的受体本身具有酪氨 酸蛋白激酶的活性酸蛋白激酶的活性,称为酪氨酸激酶受体称为酪氨酸激酶受体 (tyrosine kinase receptor)。 胞内有可被磷酸化的酪氨酸残基。胞内有可被磷酸

21、化的酪氨酸残基。 受体与配体结合后，受体变构，酪氨酸受体与配体结合后，受体变构，酪氨酸 磷酸化，激活酪氨酸蛋白激酶，引起一磷酸化，激活酪氨酸蛋白激酶，引起一 系列细胞内信息传送。系列细胞内信息传送。 细胞核激素受体细胞核激素受体 在生理形状下可与细胞因子构成高亲和力结合，在生理形状下可与细胞因子构成高亲和力结合，它们在体内的受体称为细胞因子受体它们在体内的受体称为细胞因子受体(cytokine receptor)。 如：白细胞介素、红细胞生成素、催乳素以及如：白细胞介素、红细胞生成素、催乳素以及生长激素生长激素A. 直接配体门控通道型直接配体门控通道型B. G-蛋白偶联型蛋白偶联型C. 酪氨酸激酶相联型酪氨酸激酶相联型D. 细胞内型细胞内型CN结合结构域结合结构域CNG-蛋白蛋白偶联偶联催化结构域催化结构域DNA结合结构域结合结构域通道通道CNCN结合结构域结合结构域结合结构域结合结构域结合结构域结合结构域l第一信使系指多肽类激素、神经递质及第一信使系指多肽类激素、神经递质及l 细胞因子包括白细胞介素和生长因细胞因子包括白细胞介素和生长因子子l 两大类等细胞外信使物质。两大类等细胞外信使物质。l第二信使有环核苷酸类第二信使有环核苷酸类(cAMP、c