奥美拉唑杂质分析

1、奥美拉哇杂质奥美拉唑（omeprazole）,化学名为5-甲氧基-2 - （ 4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-毗啶基）甲 基j亚硫酰基j-1-苯并咪哗，是英国astrazeneca公司研发的质子泵抑制剂突抗溃扬药，临床 主要用于治疗消化道溃疡和反食性胃炎。欧洲药典（european pharmacopeia ,缩写为ep）共列出其杂质9个。奥美拉唑及其九 个杂质分别为：omeprazole imp. a (ep)omeprazole imp. b (ep)omeprazole imp. c (ep)omeprazole imp. d (ep)nnh/omeprazole imp. e(ep)

2、omeprazole imp. f (ep)omeprazole imp. g (ep)omeprazole imp. h(ep)omeprazoleomeprazole imp. i(ep)由于合成方法和步骤的不同，所产生的杂质也有所不同。根裾本实验所采用的方法及所 使用的原料情况，现分析其可能产生杂质如下：1. omeprazole imp. a (ep):化学名 5-methoxy-lh-benzimidazolehhiol,是 合成奥美拉唑屮间体奥美拉唑硫醚的一个原料。该方法的具体步骤为：500ml三 颈圆底烧瓶1只，安装搅拌轮，100'c温度计和加液管置于恒温水槽中。烧瓶内

3、加入苯并咪哇物(5-methoxy-lh-benzimidazo 1 e2thio 1) 26. 8g (0. 15mol)、 去离子水30ml、naoh6.0g(0. 15mol)和乙醇200ml,搅拌溶解后加入氯甲基物(2-chloromethyl-4-methoxy-3, 5-dimethylpyridine hydrochloride) 33. 3g (0. 15mol),加热搅拌回流3h。反应完毕，冷却，过滤，滤液用乙酸调至ph=7, 加入去离子水适量，用乙酸乙酯萃取4次，合并有机层，水洗，无水na2s0,干燥。 过滤，滤液减压蒸馏，剩余物用乙酸乙酯重结晶得米黄色固体，即奥美拉哇硫

4、醚。(李鸿运.奥美拉哇合成工艺研宄.哈尔滨商业大学学报(自然科学版)，2006). 本实验所用方法与其所用方法与其相似，但有所改进，将¥氧化钠得使用量加 大3倍，用乙酸调ph=8飞。所以反应屮有该杂质。由于其为原料，所以较易获 得。2. omeprazole imp. b (ep) :化 学 名2- (r,s)-(3, 5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulphinyl-5-mcthoxy-lh-benzimi dazole,是另一种方法所产生的副产物，该方法使用2-氯甲基-3, 5-二甲基-4- 硝基毗啶-n-氧化物与苯并咪唑物进行反应，在甲醇钠进行取代时

5、未反应完全会(颜国和，王飞武.奥美拉哇合成路线图解j.中国医药工业杂志，1991, 2 2(6):2 83-28)本反应与其使用方法不同，反应历程也不相同，最终结果未检测到该 杂质，所以不对该杂质进行研宄。3. omeprazoleimp.c(ep) :化 学 名5-methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl-sulphanylj-lh-benzimi dazole，即奥美拉挫硫醚，又名ufiprazole。为本反应的重要屮间体，巾其进行 氧化即可得奥美拉唑。具体步骤为：在装有机械搅拌器、恒压滴液漏斗、温 度计的500ml三口瓶中加

6、入奥美拉唑硫醚(16. 5g，0. 05mol)和二氯甲烷 (140ml),在一 10°c下滴人 m-cpba(10.5g, 0.044mol)的二氯甲烷(66ml)溶液，约1h，加毕再于-10°c下搅拌反应0.5h。向反应液中加入水(7ml)，再用10°%naoh 溶液调ph为10.511，分去水层。有机层再加水(70ml),并用10°%naoh溶液 调ph为13,分去有机层。水层中加入二氯甲烷(3ml)，搅拌下加入乙酸铵溶液 调ph为10.5。分出二氯甲烷层。用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用 丙酮重结，过滤，室温真空干燥得产品奥美拉唑。(武卫，唐

7、磊，邓银来，顾维, 张荣久.奥美拉哇磺酰化物的制备.江苏吴中苏药医药开发有限责任公司，南 京).本实验使用该方法制备奥美拉唑，产品中检测到硫醚，所以对该杂质应进 行研宂。4. omeprazoleimp.d(ep) :化 学 名5-methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyll-sulphonyll-lh-benzimi dazole，即 omeprazole sulphone 奥美拉挫砜。omeprazole imp. i(ep)化学名 4-methoxy-2-(5-methoxy-lh-benzimidazol-2-yl)sulp

8、honylmethyl-3,5-dimethylpy ridine 1-oxide,即兇美拉咪枫 n-氧化物(omeprazole sulphone n-oxide)这两个杂 质为硫醚氧化为奥美拉唑时过度氧化形成，可以检测到，应进行研究。5. omeprazoleimp.e(ep):化学名4-methoxy-2-(r,s)-(5-methoxy-lhhenzimidazol-2-yl)-sulphinylmethyl-3,5-dimet hylpyridine 1-oxide,同为使用2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-硝基毗i陡-m-試化物与 苯并咪唑物进行反应后，川三氯化磷除去n上的氧未反应完全得产物。本反应 不会有该产物产生，主要是由于硫的亚砜氧化为砜远比n氧化要鞞易，所以只 会生成砜或者n氧化砜，而不会生成n氧化亚砜。同时产品屮亦未检测到该杂 质，所以不对该杂质进行研宂。6. omeprazole imp. f (ep), omeprazole imp. g (ep),这两个來质应为奥美拉哇的 降解产物，从奥美拉哇的降解产物中可以提取到，应进行研究。综上所述，本实骑巾所涉及到的杂质分别力omeprazole imp. a (ep), omeprazole imp. c(ep), omeprazole imp