诺雷得晚期乳 ppt课件

1、诺雷得在复发或转移性的诺雷得在复发或转移性的绝经前绝经前er+晚期乳腺癌中的应用晚期乳腺癌中的应用演讲姓名演讲时间演讲地点内容提要内容提要l 卵巢去势 l 药物去势(诺雷得)与手术去势的比较 l 诺雷得联合他莫昔芬 l 诺雷得联合ai内容提要内容提要l 卵巢去势卵巢去势 卵巢去势在复发卵巢去势在复发/转移乳腺癌的发展转移乳腺癌的发展taylor cw et al, j clin oncol 1998; 16:994-999.st. gallen共识首次推荐：绝经前激素受体阳性乳腺癌，可使用lhrha单药治疗或与他莫昔芬联用2001诺雷得诺雷得3.6mg在各大型辅助试验中呈阳性结果在各大型辅助试

2、验中呈阳性结果992000ebctcg证实了卵巢功能抑制在早期乳腺癌治疗中的获益1992诺雷得诺雷得3.6mg首次被批准用于晚期乳腺癌治疗首次被批准用于晚期乳腺癌治疗1990lhrh类似物诺雷得显示出抑制卵巢功能的效用1970sschally/guilleman等发现lhrh197172beatson等发现卵巢切除对治疗乳腺癌的积极意义等发现卵巢切除对治疗乳腺癌的积极意义1890snccn指南对卵巢切除指南对卵巢切除/抑制抑制在绝经前在绝经前abc患者的推荐患者的推荐复发或iv期乳腺癌的治疗er和/或pr+；her-2低表达或过表达卵巢切除/抑制，再按绝经后给予内分泌治疗er和/或pr阳性he

3、r-2低表达er和/或pr阳性her-2过表达接受过内分泌治疗未接受过内分泌治疗卵巢切除/抑制，再按绝经后给予内分泌治疗或抗雌激素治疗绝经前绝经前绝经前绝经前nccn肿瘤学临床实践指南中文版2008年第一版abc=advanced breast cancer内容提要内容提要l 药物去势药物去势(诺雷得诺雷得)与手术去势的比较与手术去势的比较 诺雷得的作用机制诺雷得的作用机制lhrh(下丘脑)脑垂体雌激素孕激素卵巢诺雷得下调lhrh受体促性腺激素(fsh + lh)l 诺雷得给药后的短期效应：lh的过度分泌 (a)l 诺雷得长时间给药的效应：lh的分泌下调 (b)诺雷得的作用机制诺雷得的作用机制

4、戈舍瑞林戈舍瑞林goserelin戈舍瑞林戈舍瑞林goserelin戈舍瑞林戈舍瑞林goserelin垂体细胞(图a)lh垂体细胞(图b)lh戈舍瑞林goserelingoserelin戈舍瑞林goserelingoserelin戈舍瑞林goserelingoserelinfurr bja, hormone res 1989; 32 (s1):8692.fsh=卵泡刺激素；e2=雌二醇诺雷得诺雷得3.6mg/d后血浆、雌二醇浓度变化后血浆、雌二醇浓度变化诺雷得3.6mg01234567812 16 2035302520151050lh (mu/ml)时间(周)(n=7)12345 630025

5、0200150100500雌二醇l (pg/ml)诺雷得3.6mg1234501234567812 16 20时间(周)(n=7)绝经后雌二醇水平100 pg/mlwest cp et al, clin endocrinol 1987; 26:213220.multicenter randomized clinical trial of goserelin versus surgical ovariectomy in premenopausal patients with receptor-positive metastatic breast cancer: an intergroup stu

6、dytaylor cw et al, j clin oncol 1998; 16:994-999.诺雷得诺雷得 vs. 卵巢切除卵巢切除多中心、随机临床研究设计多中心、随机临床研究设计l既往未针对转移灶接受化疗或激素治疗，可根据医生推荐接受他莫昔芬3个月但入组前必须停止l既往可辅助化疗或辅助他莫昔芬治疗，但复发必须出现在他莫昔芬治疗完成后6个月以上l存在威胁生命的脑、肝、肺转移且预计化疗将有效的患者不能入组taylor cw et al, j clin oncol 1998; 16:994-999.随机入组(n=136)诺雷得组 3.6mg/月(n=69)卵巢切除组(n=67)绝经前er+转移

7、性乳腺癌(n=138)intergroup study诺雷得诺雷得 vs. 卵巢切除卵巢切除多中心、随机临床研究设计多中心、随机临床研究设计l 主要终点 无失败生存 (ffs)u自随机到首次出现进展、死亡或脱组的患者 总生存 (os)研究假设：诺雷得与卵巢切除术治疗后的生存期相当或略逊但耐受性良好即为研究成功l 次要终点 缓解率 毒性taylor cw et al, j clin oncol 1998; 16:994-999.ffs=failure free survival; os=overall survival诺雷得诺雷得 vs. 卵巢切除卵巢切除多中心、随机临床研究基线特征多中心、随机

8、临床研究基线特征taylor cw et al, j clin oncol 1998; 16:994-999.中位年龄 (范围，岁)种族：白 / 黑 / 其他疾病状态：可测量 / 可评估骨 / 不可评估主要部位：软组织与骨 / 内脏ps：0-1 / 2激素受体er+/pgr+er+/pgr-er+/pgr 未知er-/pgr+er/pgr均未知诺雷得组 (n=69)41 (26-54)87% / 9% / 4%42% / 38% / 20%71% / 29%93% / 7%86%6%4%3%1%卵巢切除组 (n=67)40 (26-55)87% / 9% / 4%46% / 45% / 9%6

9、9% / 31%97% / 3%81%10%4%3%2%诺雷得诺雷得 vs. 卵巢切除卵巢切除多中心、随机临床研究结果多中心、随机临床研究结果 缓解情况缓解情况taylor cw et al, j clin oncol 1998; 16:994-999.(n=69)(n=67)无法评估诺雷得诺雷得 vs. 卵巢切除卵巢切除多中心、随机临床研究结果多中心、随机临床研究结果 ffstaylor cw et al, j clin oncol 1998; 16:994-999.诺雷得组：诺雷得组：6个月个月卵巢切除组：卵巢切除组：4个月个月ffshr=0.7395%ci: 0.51-1.04ffs=f

10、ailure free survival诺雷得诺雷得 vs. 卵巢切除卵巢切除多中心、随机临床研究结果多中心、随机临床研究结果 osffs=failure free survivaltaylor cw et al, j clin oncol 1998; 16:994-999.诺雷得组：诺雷得组：37个月个月卵巢切除组：卵巢切除组：33个月个月oshr=0.8095%ci: 0.53-1.20诺雷得诺雷得 vs. 卵巢切除卵巢切除多中心、随机临床研究结果多中心、随机临床研究结果诺雷得治疗后患者达到绝经后状态患者例数基线平均水平8周后平均水平雌二醇 (pg/ml)33117.421.6fsh (i

11、u/l)3818.39.7lh (iu/l)3616.15.5taylor cw et al, j clin oncol 1998; 16:994-999.fsh=促卵泡成熟激素; lh=促黄体生成激素诺雷得诺雷得 vs. 卵巢切除卵巢切除多中心、随机临床研究结果多中心、随机临床研究结果 不良反应不良反应taylor cw et al, j clin oncol 1998; 16:994-999.热潮红骨痛白细胞减少恶心水肿抑郁出汗呕吐诺雷得组 (n=68)66%6%9%10%7%6%6%3%卵巢切除组 (n=65)43%3%2%6%0%2%3%6%发生率5%的1-2度不良反应诺雷得诺雷得 v

12、s. 卵巢切除卵巢切除多中心、随机临床研究结果多中心、随机临床研究结果 研究结论研究结论l 诺雷得与卵巢切除的ffs和os相似l 诺雷得安全性和耐受性良好taylor cw et al, j clin oncol 1998; 16:994-999.goserelin, a depot gonadotrophin-releasing hormone agonist in the treatment of premenopausal patients with metastatic breast cancer kaufmann m et al, j clin oncol 1989; 7:113-1

13、119.诺雷得单药一线治疗转移性乳腺癌诺雷得单药一线治疗转移性乳腺癌研究设计研究设计kaufmann m et al, j clin oncol 1989; 7:113-1119.诺雷得3.6mg/月转移性乳腺癌(n=118)疾病进展*l入组标准l 组织学证实的乳腺癌l 可测量病灶l 生存预期3个月l 书面知情同意l排除标准l 任何时间接受过对晚期疾病的姑息性治疗l 过去6个月内接受化疗l 过去2个月内接受内分泌治疗l 出现继发侵袭性肿瘤或脑转移l 怀孕或绝经后状态诺雷得单药一线治疗转移性乳腺癌诺雷得单药一线治疗转移性乳腺癌基线特征基线特征kaufmann m et al, j clin on

14、col 1989; 7:113-1119.n=118中位年龄，岁 (范围)远处转移骨内脏局部-区域多处中位dfi，月 (范围)既往辅助治疗无有，化疗有，他莫昔芬%42 (25-55)4520163718 (0-109)68429dfi=disease free interval诺雷得单药一线治疗转移性乳腺癌诺雷得单药一线治疗转移性乳腺癌内分泌指标内分泌指标kaufmann m et al, j clin oncol 1989; 7:113-1119.24周治疗期间的l a=lhl b=fshl c=雌激素水平fsh=卵泡刺激素 lh=黄体生成素诺雷得单药一线治疗转移性乳腺癌诺雷得单药一线治疗转

15、移性乳腺癌临床疗效临床疗效no.%至缓解时间 (月)中位范围缓解持续时间 (月)中位范围至进展时间 (月)中位范围cr1210.25.52-610+3-2413+6-29pr4134.732-115+2-198+5-30sd3328.0-6+4-22+6+4-22+pd3227.1-21-3kaufmann m et al, j clin oncol 1989; 7:113-1119.诺雷得单药一线治疗转移性乳腺癌诺雷得单药一线治疗转移性乳腺癌临床疗效临床疗效kaufmann m et al, j clin oncol 1989; 7:113-1119.缓解率与er状态诺雷得单药一线治疗转移性

16、乳腺癌诺雷得单药一线治疗转移性乳腺癌不良反应不良反应恶心抑郁偏头痛高血压睡眠障碍乳腺溢液眼皮水肿骨痛增加四肢僵硬患者数221111111kaufmann m et al, j clin oncol 1989; 7:113-1119.诺雷得单药一线治疗转移性乳腺癌诺雷得单药一线治疗转移性乳腺癌研究总结研究总结l 诺雷得一线治疗绝经前转移性乳腺癌患者能有效去势，并且肿瘤缓解率和缓解持续时间均与手术可比，不良反应更少l 使用诺雷得可避免精神性创伤以及因手术去势而引起的手术并发症l 更多的研究应探讨诺雷得联合其他药物是否能作为取代手术的方法kaufmann m et al, j clin oncol

17、1989; 7:113-1119.内容提要内容提要l 诺雷得联合他莫昔芬诺雷得联合他莫昔芬lhrh类似物联合他莫昔芬的原理类似物联合他莫昔芬的原理10020030040050010000雌二醇水平雌二醇水平(pg/ml)周周年年pre6122028344012345lhrha*lhrha + 他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬klijn jgm et al, jnci 2000; 92:903-911.*lhrh类似物类似物为布舍瑞林lhrh类似物联合他莫昔芬在类似物联合他莫昔芬在绝经前绝经前/围绝经期乳腺癌患者的疗效围绝经期乳腺癌患者的疗效klijn jgm et al, jnci 2000;

18、 92:903-911.中位随访7.3年or (cr+pr)pfs (月月)os (年年)lhrh类似物(n=54)34%6.32.5他莫昔芬 (n=54)28%5.62.9lhrh类似物+他莫昔芬(n=53)42%9.7*3.7*p2年意大利(n=48)1988年诺雷得3.6每月30mg/der+或未知日本(n=33)1994年诺雷得3.6每月20mg/der+或未知klijn jgm et al, j clin oncol 2001; 19:343-353.dfi=disease free intervallhrh类似物联合他莫昔芬的荟萃分析类似物联合他莫昔芬的荟萃分析研究方案国际(n=3

19、18)1.lhrh类似物2.lhrh类似物+tameortc(n=107)1.lhrh类似物2.lhrh类似物+tam3.tam研究方案意大利(n=48)1.lhrh类似物2.lhrh类似物+tam3.手术去势4.手术去势+tam日本(n=33)1.lhrh类似物2.lhrh类似物+tamklijn jgm et al, j clin oncol 2001; 19:343-353.lhrh类似物联合他莫昔芬的荟萃分析类似物联合他莫昔芬的荟萃分析患者特征年龄，岁 (中位)er状态 + -未知dfi 2年2年未知辅助激素治疗是否lhrh类似物(n=256)42 (24-58)59%15%26%45

20、%48%4%7%90%lhrh类似物+他莫昔芬(n=250)43 (28-56)65%16%19%42%50%2%6%93%总计(n=506)43 (24-58)62%16%22%43%49%3%6%91%dfi=disease free intervalklijn jgm et al, j clin oncol 2001; 19:343-353.lhrh类似物联合他莫昔芬的荟萃分析类似物联合他莫昔芬的荟萃分析总生存期klijn jgm et al, j clin oncol 2001; 19:343-353.lhrh单药组：单药组：5.4月月lhrh单药单药+他莫昔芬组：他莫昔芬组：8.7月

21、月hr=0.7895%ci: 0.63-0.96; p=0.02lhrh类似物联合他莫昔芬的荟萃分析类似物联合他莫昔芬的荟萃分析激素状态、dfi与总生存期的关系klijn jgm et al, j clin oncol 2001; 19:343-353.激素状态dfidfi=disease free intervallhrh类似物联合他莫昔芬的荟萃分析类似物联合他莫昔芬的荟萃分析pfslhrh单药组：单药组：2.5月月lhrh单药单药+他莫昔芬组：他莫昔芬组：2.9月月hr=0.7095%ci: 0.58-0.85; p=0.003klijn jgm et al, j clin oncol 2

22、001; 19:343-353.lhrh类似物联合他莫昔芬的荟萃分析类似物联合他莫昔芬的荟萃分析激素状态与pfs的关系klijn jgm et al, j clin oncol 2001; 19:343-353.lhrh类似物联合他莫昔芬的荟萃分析类似物联合他莫昔芬的荟萃分析客观缓解率(n=256)(n=250)激素状态与pfs的关系klijn jgm et al, j clin oncol 2001; 19:343-353.p=0.03or=0.6795%ci:0.46-0.96lhrh类似物联合他莫昔芬的荟萃分析类似物联合他莫昔芬的荟萃分析研究结论研究结论l 适合内分泌治疗的绝经前晚期乳腺

23、癌妇女，可以考虑给予lhrh类似物联合他莫昔芬的治疗方案 显著延长总生存期：死亡风险降低22% (p=0.02) 显著延长pfs：进展风险降低30% (p=0.003) 显著提高缓解率：39% vs. 30% (p=0.03) 获益更为明显的患者u激素受体阳性udfi2年klijn jgm et al, j clin oncol 2001; 19:343-353.dfi=disease free interval内容提要内容提要l 诺雷得联合诺雷得联合ai诺雷得联合诺雷得联合ai的临床研究或经验报告的临床研究或经验报告一线一线二线二线作者carlsonparkmilla-santosforwa

24、rdn357861*16ai阿那曲唑阿那曲唑来曲唑来曲唑阿那曲唑阿那曲唑阿那曲唑阿那曲唑年份20072008?2004* 为对照研究，对照组为诺雷得+他莫昔芬 (n=58)诺雷得联合诺雷得联合ai的原理的原理lhrh(下丘脑)促性腺激素(fsh + lh)促肾上腺皮质激素肾上腺肾上腺脑垂体雌激素雄激素 雌激素外周转化 (芳香化酶)卵巢诺雷得aiacth=促肾上腺皮质激素 fsh=卵泡刺激素 lh=黄体生成素lhrh=黄体生成素释放激素诺雷得诺雷得阿那曲唑对雌激素水平的影响阿那曲唑对雌激素水平的影响诺雷得联合阿那曲唑单用诺雷得血浆雌激素水平 (pmol/l)研究期 (周数)01020304050

25、6081624p0.001p0.001p0.001soysal s et al, hum repro 2004; 19:160-167.clinical and endocrine data for goserelin plus anastrozole as second-line endocrine therapy for premenopausal advanced breast cancerforward dp et al, bjc 2004; 90:590-594.诺雷得联合阿那曲唑二线治疗晚期乳腺癌诺雷得联合阿那曲唑二线治疗晚期乳腺癌临床研究设计临床研究设计forward dp et

26、 al, bjc 2004; 90:590-594.* 晚期乳腺癌诺雷得3.6mg/月阿那曲唑1mg/d诺雷得他莫昔芬局部晚期或转移性乳腺癌(n=16)疾病进展*l中位年龄：44岁 (32-52岁)l局部晚期3例；转移性13例l既往均接受过诺雷得和他莫昔芬治疗l 中位缓解时间：52.5月 (27-59月)l 中位稳定时间：23月 (10-84月)ler+阳性：14例；er-：1例；er未知：1例诺雷得联合阿那曲唑二线治疗晚期乳腺癌诺雷得联合阿那曲唑二线治疗晚期乳腺癌血清雌激素水平的改变血清雌激素水平的改变forward dp et al, bjc 2004; 90:590-594.224240

27、50100150200250基线诺雷得+他莫昔芬诺雷得+阿那曲唑平均血清雌激素水平 (pmol/l)p0.0001p0.00013诺雷得联合阿那曲唑二线治疗晚期乳腺癌诺雷得联合阿那曲唑二线治疗晚期乳腺癌血清血清fsh水平的改变水平的改变平均血清fsh水平 (pmol/l)p0.0001p4个月l既往未针对晚期疾病接受内分泌治疗l既往未接受内分泌辅助治疗l绝经前/围绝经期状态ler+l足够器官功能l书面知情同意l两组入组均衡可比诺雷得剂量：3.6mg/月；阿那曲唑剂量：1mg/d p.o.milla-santos a et al, s32.诺雷得诺雷得+阿那曲唑阿那曲唑 vs. 诺雷得诺雷得+他

28、莫昔芬他莫昔芬治疗绝经前治疗绝经前/围绝经期围绝经期abc患者的研究结果患者的研究结果缓解率 (%)or=0.28195%ci: 0.124-0.635p=0.0023milla-santos a et al, s32.临床获益持续时间临床获益持续时间诺雷得诺雷得+阿那曲唑阿那曲唑 18.9月月 vs. 诺雷得诺雷得+他莫昔芬他莫昔芬 14.3月月诺雷得诺雷得+阿那曲唑阿那曲唑 vs. 诺雷得诺雷得+他莫昔芬他莫昔芬治疗绝经前治疗绝经前/围绝经期围绝经期abc患者的研究结果患者的研究结果os (月)hr=0.41395%ci: 0.279-0.611p=0.0001milla-santos a

29、 et al, s32.两组不良反应发生率均较低两组不良反应发生率均较低诺雷得诺雷得+阿那曲唑阿那曲唑 vs. 诺雷得诺雷得+他莫昔芬他莫昔芬治疗绝经前治疗绝经前/围绝经期围绝经期abc患者的研究结论患者的研究结论l 诺雷得联合阿那曲唑一线治疗绝经期/围绝经期激素受体阳性晚期乳腺癌妇女有效且耐受性良好l 诺雷得联合阿那曲唑是一线治疗的理想选择milla-santos a et al, s32.zoladextm+arimidextm in the treatment of premenopausal patients with advanced breast cancer诺雷得联合瑞宁得治疗绝经前诺雷得联合瑞宁得治疗绝经前复发转移性乳腺癌的临床研究复发转移性乳腺癌的临床研究(来自中国的数据来自中国的数据)张志强等，癌症进展杂志 2004; 2(2):127-130.中国诺雷得联合瑞宁得治疗转移性中国诺雷得联合瑞宁得治疗转移性乳腺癌患者的研究设计乳腺癌患者的研究设计诺雷得3.6mg/月+瑞宁得1mg/d转移性乳腺癌(n=22)疾病进展*l入组标准l 病理学证实为乳腺癌l 可测量/评估病灶l er+ 和/或pr+或不明l 绝经前或围绝经期基线特征无病生存5年 / ii度不良反应度不良反应其中骨痛其中骨痛3例；阴