单基因与多基因遗传病发病率的计算

1、单基因病和多基因病发病概率的计算张* 实,佥室单基因病的基本概念、分类及发病概率的计算单基因病主要受一对基因的控制，遗传方式上称单 基因遗传受孟德尔遗传规律所制约这类遗传病的群体患病率很低，一般在1/10000以下单基因遗传病分类:常染色体显性遗传病 常染色体隐性遗传病X连锁I显性遗传病 性连锁遗传病卜连锁隐性遗传病Y连锁遗传病I一、常染色体显性遗传病常染色体（122号）上显性致病基因控制的疾病,其传递方式是显性的，人类的许多性状或疾病呈AD 遗传。由于各种复杂因素的影响，杂合子可能出现不同 的表现形式。杂合子Aa与显性纯合子AA的表型完全相同的AD遗传方式，显性基因A的作用完全表现出来,而隐

2、性基因a的作用被完全掩盖。Aa杂合子表现AA显性纯合子例：短指（趾）症一个短指症家族的系谱常染色体完全显性遗传的特点1.致病基因的遗传与性别无关,即男女患病的机会均等。2.患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂 合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者。3.连续传递，即通常连续几代都可以看到患者。4.双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。AD的常见的亲代婚配类型与子代类型常见的亲代婚配类型子代类型患者(Aa) x正常(aa)1/2患者(Aa)1/2 正常(aa)患者(Aa) x患者(Aa)1/4患者(AA)2/4 患者(Aa)1/4 正常(aa)二、常染色体隐性遗传病某

3、种性状或疾病受隐性基因控制，这个基因位于常染色体上，其遗传方式为AR。如：白化病、先天性聋哑白化病白化病是常见的一种AR遗传病由于患者体内编码酪氨酸酶的基因发生突变，酪氨酸 酶不能正常合成而缺乏，致使黑色素的合成发生障碍, 从而引起白化症状。亲代携带者Aa X Aa携带者子一代 AA Aa Aa aa正常1/4携带者1/2患者1/4亲代配子了代正常人白化人3：1白化病婚配图解常染色体隐性遗传病的特点L致病基因位于常染色体上，它的发生与性别无关，男女发病机会相等2 .散发，不到连续传递现象，呈隔代遗传，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者3 .患者的双亲表现无病，可能为携带者。4 .近亲婚配时

4、，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高等多QAR遗传常见的亲代婚配类型与子代类型常见的亲代婚配类型子代类型携带者(Aa)x携带者(Aa)1/4正常(A A)2/4携带者(Aa) 1/4 患者(aa)携带者(Aa)义患者(aa)1/2携带者(Aa)1/2 患者(aa)患者(aa) x患者(aa)均为患者(aa)in n o O in 人一上riIV O/AR遗传的典型系谱三、性连锁遗传病控制某些性状或疾病的基因位于性染色体（X 或Y染色体）上，这些性状或疾病的传递常与性 别有关。包括X连锁显性遗传病、X连锁隐性遗 传病和Y连锁遗传病。（一）X连锁显性遗传病决定某种性状或疾病的基因位于X染色

5、体上，并且此基因对其相应的等位基因来说是显性的。例：抗维生素D性佝偻病设：致病基因正常基因XRXR XRXr XX XRY XrY患者患者正常患者正常XD常见的亲代婚配类型与子代类型父（正常）£薨善霆用-ZC-.VW -；XD遗传病系谱特点患者双亲之一有病，多为女性患者连续遗传交叉遗传（男性患者的女儿全发病）（二）X连锁隐性遗传病某种性状或疾病受x染色体上的隐性基因所控制,其遗传方式为XR。例：红绿色盲患者。设：色盲基因一Xb正常基因一 XBXBXB XBXb XbXb XBY XbY正常携带者患者正常患者红绿色盲患者、携带者的集中婚配方式及其传递规律红僦色盲女性携带者为性正常生出细

6、胞拂罂者X&X屈*丫"rrJk JI场菌1;舞舞女性据胃者卜、 Jr/r女性正常X2于中餐拓鬲施SXR遗传遗传特点1 .呈隔代遗传2 .患者多为男性，如其双亲表型正常，则母亲必 为隐性致病基因携带者。3 .如父亲为患者，母亲为携带者时，子女有1/2机 会得病。4 .呈交叉遗传。（三）Y连锁遗传病如果决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体，那么这种遗传病的传递方式称为Y连锁遗传病。Y连锁遗传的传递规律比较简单，具有Y连锁基因者均为男性，这些基因将随Y染色体进行传递，父传子、子 传孙，因此称为全男性遗传。多基因病L由多对基因共同决定2.性状的遗传不受孟德尔遗传规律所制约，而且环境因

7、素对 性状的表现程度产生较大影响3这些性状称为多基因性状，又称为数量性状，其遗传方式称为 多基因遗传(polygenic inheritance) 或 多 因子遗传(multifactorial inheritance, MF),所影响的疾病称为多基 因遗传病4.这类疾病的群体患病率较高，一般在0.1%1%之间，少 数疾病可更高,15%20%的人受多基因病所累。多基因病微效基因(minorgene)在多基因性状中，每一对控制基因的作用是微小的。累力口效应 (additive effect)若干对基因作用积累之后，可以形成一个明显的表型效 应多基因性状往往受环境因子的影响较大，因此这类性状或疾病

8、也称为复杂性状或复杂疾病多基因病质量性状在单基因遗传中，基因型和表型之间的相互关系比较直截了当，因此这一性状的变异在群体中的分布往往是不连续的，可以明显地分为几个群体，所以单基因遗传的性状也称质量性状数量性状与质量性状的分布不同，多基因遗传性状的变异在群体中的分布是连续的，只有一个峰，即平均值。不同个体间的差异只是量的变异，临近的两个个体间的差异很小，因此这类性状又称为数量性状(quantitative character)。例如,人的身高、智能、血压等。多基因病在多基因遗传病中，遗传基础是由多基因构成的，它部 分决定了个体发病的可能性。这种由遗传基础决定一个个 体患病的风险称为易感性(sus

9、ceptibility)。由于环境对多基因遗传病产生较大影响，因此学术界将 遗传因素和环境因素共同作用决定一个个体患某种遗传病 的可能性称为易患性(liability)在一定的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低当一个个体易患性高到一定限度就可能发病。这种由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限度称为发痘阈值(threshold)遗传度及其估算（一）Falconer公式式中，为遗传度；b为亲属易患性对先证者易患性的回归 系数；r为亲属系数。当缺乏一般人群的患病率时，可设立对照组，调查对 照组亲属的患病率，用下式计算回归系数：b_Pc(Xc - X)% X。为对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间

10、的标准差数; 4力先证者亲属易患性平均值与先证者亲属中患者易患性平均值之间的标准差数; 9力对照亲属患病率，Pcq1- q。当已知一般人群的患病率时，用下式计算回归系数:b=9%Xg为一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数;X为先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数;朗一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数;(二)Holzinger公式Holzinger公式(Holzingerformula) (1929)是根据遗传 度越高的疾病，一卵双生的患病一致率与二卵双生患病一 致率相差越大而建立的。一卵双生(monozygotictwin, MZ)是由一个受精卵形成 的两

11、个双生子，他们的遗传基础理论上是完全相同的，其 个体差异主要由环境决定；二卵双生(dizygotictwin, DZ) 是由两个受精卵形成的两个双生子，相当于同胞，因此他 们的个体差异由遗传基础和环境因素共同决定。所谓患病一致率是指双生子中一个患某种疾病，另一个也 患同样疾病的频率。Qz为一卵双生子的同病率；为二卵双生子的同病注意事项L遗传度是特定人群的估计值遗传度是由特定环境中特 定人群的患病率估算得到的，因此，不宜外推到其他人群 和其它环境。2 .遗传度是群体统计量，用到个体毫无意义如果某种疾病的遗传度为50%,不能说某个患者的发病一半由遗传因 素决定，一半由环境因素决定，而应该说在这种疾

12、病的群体总变异中，一半与遗传变异有关，一半与环境变异有关。注意事项3 .遗传度的估算仅适合于没有遗传异质性，而且也没有主基因效应的疾病如果影响性状或疾病有主基因存在，并且主基因存在显、隐性关系，那么上述计算就会产生偏差。若有一个或几个显性主基因，那么估算的遗传度可以超过100%;若主基因为隐性基因，则由先证者的同胞估算的遗传度可以高于由父母或子女估算的遗传度。因此，只有当由同胞、父母和子女分别估算的遗传度相近似时，这个遗传度才是合适的。同时也才能认为该疾病的发生可能是多基因遗传的结果。表6-4多基因遗传病中亲属级别和患病率之间的关系人群一般群体 单卵双生 一级亲属 二级亲属 三级亲属马蹄内翻足

13、0.0010.3 ( X300)0.025 ( X 25)0.005 ( X5 )0.002 ( X2)唇裂土腭裂0.0010.4 ( X400)0.04 ( X40)0.007 ( X7)0.003 ( X3)先天性宽关节脱位（女）0.0020.4 ( X200)0.05 ( X25)0.006 ( X3)0.004 ( X2)先天性幽门狭窄(男)0.0050.4 ( X80)0.05 ( X 10)0.025 (X5)0.0075 ( X 1.5)在相当多的多基因遗传病中群体患病率(q)常在0.1%1%,遗传度为70%80%之间,那么患 者一级亲属的再患风险可利用Edwards (I960

14、)公式，其内容为患者一级亲属再发风险qr是群体患病 率qg的平方根,即当遗传度低于70%80%时，患者一级亲 属再发风险低于群体患病率的平方根；当遗 传度高于70%80%时，一级亲属再患风险 高于群体患病率的平方根。（二）患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关在多基因遗传病中，当一个家庭中患病人数愈多，则亲例如，一对夫妇表型正常，但第一胎出生了一个唇裂患 儿以后，再次生育时患唇裂的风险为4%;如果他们又生了 第二个唇裂患儿，第三胎生育唇裂风险则上升到10%。说明 这一对夫妇带有更多能导致唇裂的致病基因，他们虽然未 同，因为在单基因遗传病中的双亲基因组成已固定，并严 格按孟德尔遗传规律遗传，故其后

15、代患病概率不因为已生， I A u-r1 L Hr-J P . * n "、 lJ- I j k表6-5多基因病再发风险估计（Smith表格）双亲患者数一般群体患病率遗传度同胞患者数同胞患者数同胞患者数(%)(%)1.00.11008050142434636567141828414752151521261000.141151626626364800.131041423606162500.11313971115（三）患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程 度有关多基因遗传病发病的遗传基础是微效基因，其有共显 累加效应，故在多基因遗传病中如果患者病情严重）证明其易患性远远超过发病阈值而带

16、有更多的易感性基因,与病情较轻的患者相比，其父母所带有的易感基因也多,易患性更接近阈值。因此，再次生育时其后代发风险也相应增高。例如，一侧唇裂的患者，其同胞的再发风险为 2.46%; 一侧唇裂并腭裂的患者，其同胞的再发风 险为4.21%;双侧唇裂加腭裂的患者，其同胞的再 发风险为5.74%。这一点也不同于单基因遗传病。 在单基因遗传病中，不论病情的轻重如何，一般不 影响其再发风险率，仍为1/2或1/4。(四)多基因遗传病的群体患病率存在性别差异时, 亲属再发风险与性别有关在某种多基因遗传病的发病上存在性别差异时，表明不同性别的发病阈值是不同的。群体中患病率较低的但阈值 较高的性别的先证者，其亲属再发风险相对增高；相反, 群体中患病率相对高但阈值较低性别的先证者，其亲属再 发风险相对较低。这种情况称为卡特效应(Carter effect)。例如，人群中先天幽门狭窄（图6-9）男性患病率为0.5%, 女性患病率为0.1%,男性比女性患病率高5倍。则男性先证者后代中儿子