中国心血管疾病的早期预防叶酸应用研究进展

1、中国心脑血管疾病的早期预防中国心脑血管疾病的早期预防-叶酸应用研究进展叶酸应用研究进展北京大学第一医院北京大学第一医院霍勇霍勇stroke is more common than mi in hypertension-analysis based on 11 major randomized intervention trialsstop-1 shepstone*syst-eursyst-china*hotcapppstop-2nicsnordilinsight1991199119961997199819981999199919992000200076726770676153767060671

2、6274736163246952394187901098566144141088657582269521241042943404522035514153165478162093272934340138year ofpublicationaverage age (yrs)no.patientsrandomized no.strokesno.mistudyacronymtotal 2233 1627 1.37 blood pressure 2001; 10: 190-2* studies were conducted in chinastroke:miratio 1.54 1.6313.00 1.

3、58 6.56 1.41 1.04 1.54 5.00 1.04 1.02心脑血管疾病危险因素之异同心脑血管疾病危险因素之异同对比观察对比观察美国美国中国中国脑卒中导致死亡脑卒中导致死亡5位位第第2位位脑卒中：冠心病脑卒中：冠心病1：25：1高血压高血压23%18.8%高胆固醇血症高胆固醇血症25%3%糖尿病糖尿病7%4%血浆血浆hcy水平水平约约8-10 mol/l约约1215 mol/l血浆叶酸水平血浆叶酸水平约约23nmol/l约约12nmol/l bmj,2002;325;1202-1206血浆血浆hcyhcy与心脑血管事件关系的与心脑血管事件关系的metameta分析分析circul

4、ation 1999;99:178-182;jana.2004;7:11-24 ; clin chem. med 2003;41:1392-1403; circulation. 2006;113:e409-e449hcy升高的界定升高的界定随随hcy升高，心血管事件风险线性升升高，心血管事件风险线性升高；没有安全下限；高；没有安全下限；只要降低只要降低hcy，患者均可获益，因而，患者均可获益，因而目前已进行的临床研究均未对目前已进行的临床研究均未对hcy进进行严格的入组限定；行严格的入组限定；aha 认为高危人群认为高危人群hcy=10 mol/l需进行治疗；需进行治疗；德国、澳大利亚、瑞士德

5、国、澳大利亚、瑞士hcy协会协会（dach-liga）建议）建议hcy10mol/l为为hcy升高；升高；依据上述建议和我们研究结果，我们依据上述建议和我们研究结果，我们认为至少在高血压人群中将认为至少在高血压人群中将hcy升高升高定义为定义为hcy=10 mol/l是合适的。是合适的。我国我国hcy平均水平高于西方人群平均水平高于西方人群 基于强制性补充叶酸，北美许多研究中患者基于强制性补充叶酸，北美许多研究中患者hcy、叶酸、叶酸、b12、b6基本处于正常水平；基本处于正常水平； indians：血浆同型半胱氨酸水平：血浆同型半胱氨酸水平19.8 mol/l; 高同型半胱氨酸率高同型半胱氨

6、酸率77%; chinese：血浆同型半胱氨酸水平：血浆同型半胱氨酸水平15.1 mol/l; 高同型半胱氨酸率高同型半胱氨酸率74.8%n engl j med. 2006； 13:206hcyhcy升高加重高血压病人心脑血管并发症危险升高加重高血压病人心脑血管并发症危险051015202530对照对照胆固醇胆固醇吸烟吸烟高血压高血压空腹空腹hcy不升高不升高空腹空腹hcy升高升高危险因素危险因素 graham im et al. jama. 1997;277:1775-1781.相对危险度相对危险度 (血管疾病血管疾病)我们的研究资料：高hcy增加中国人群心脑血管事件、脑卒中的风险研究目的

7、：研究目的： 评价我国人群高评价我国人群高hcy与心与心脑血管事件的关联脑血管事件的关联 高血压与高高血压与高hcy对心脑血对心脑血管事件的联合作用管事件的联合作用 mthfr基因型、高基因型、高hcy血血症对心脑血管事件发生的症对心脑血管事件发生的修饰作用修饰作用方法：方法： 巢式病例对照巢式病例对照 人群：安庆地区，人群：安庆地区，39165人人 平均随访期：平均随访期：6.2年年 病例：随访中发生心脑血病例：随访中发生心脑血管事件存活或死亡的病人管事件存活或死亡的病人 对照：按照年龄、性别、对照：按照年龄、性别、入组时间进行配对入组时间进行配对我们的研究我们的研究：高血压与高同型半胱氨酸

8、对脑卒中发生的联合作用p0.001p=0.001p0.001p=0.002研究目的：研究目的： 评价我国人群高评价我国人群高hcy与心与心脑血管事件的关联脑血管事件的关联 高血压与高高血压与高hcy对心脑血对心脑血管事件的联合作用管事件的联合作用 mthfr基因型、高基因型、高hcy血症对心脑血管事件发生血症对心脑血管事件发生的修饰作用的修饰作用方法：方法： 巢式病例对照巢式病例对照 人群：安庆地区，人群：安庆地区，39165人人 平均随访期：平均随访期：6.2年年 病例：随访中发生心脑血病例：随访中发生心脑血管事件存活或死亡的病人管事件存活或死亡的病人 对照：按照年龄、性别、对照：按照年龄、

9、性别、入组时间进行配对入组时间进行配对huo y et al. 2007 (paper under review)谷物中叶酸强化研究 叶酸强化的国家叶酸强化的国家 美国、加拿大。开始时间：1998年 无叶酸强化但其他条件相当的国家无叶酸强化但其他条件相当的国家/地区作为对照地区作为对照 英格兰、威尔士 美国卒中死亡率美国卒中死亡率 1990 1997年每年下降0.3； 1999 2002年每年下降2.9（p0.0005）； 加拿大卒中死亡率加拿大卒中死亡率 1990 1997年每年下降1.0； 1999 2002年每年下降5.4（p0.0001）。 英格兰和威尔士卒中死亡率变化不明显英格兰和威

10、尔士卒中死亡率变化不明显 结论：叶酸强化、降低结论：叶酸强化、降低hcy能够降低脑卒中死亡能够降低脑卒中死亡circulation. 2006;113:1335-1343.北美食品中强制添加叶酸显著降低脑卒中死亡率（男性）circulation. 2006;113:1335-1343.北美食品中强制添加叶酸显著降低脑卒中死亡率（女性）circulation. 2006;113:1335-1343.4项大型双盲对照试验结果总结 norvit： 结果阴性，但脑卒中终点事件在结果阴性，但脑卒中终点事件在4组中仅组中仅98例，把握例，把握度低，观察时间短度低，观察时间短 visp： 总体上没有发现叶酸

11、对脑卒中具有保护作用。总体上没有发现叶酸对脑卒中具有保护作用。 采用基线采用基线b12矫正后发现叶酸对主要终点下降矫正后发现叶酸对主要终点下降20% hope2： 叶酸使脑卒中风险降低叶酸使脑卒中风险降低25% 林县研究：林县研究： 叶酸减少总体脑血管病死亡叶酸减少总体脑血管病死亡37% 叶酸显著减少男性脑血管病死亡叶酸显著减少男性脑血管病死亡58%补充叶酸预防脑卒中疗效：荟萃分析308项备选相关目标文献项备选相关目标文献pubmed (1966jan-2006july-2007apr)15项全文评选目标文献项全文评选目标文献randomized controlled trails8 项纳入荟

12、萃分析目标文献项纳入荟萃分析目标文献文献摘要审查文献摘要审查 除外除外293 项项（非随机对照试验设计、非心血管观察结局、（非随机对照试验设计、非心血管观察结局、干预措施没有叶酸（盐）干预措施没有叶酸（盐）终点例数审查除外终点例数审查除外7项项重复报道项；非脑血管病终点报道项；重复报道项；非脑血管病终点报道项；中风发病例数过少项中风发病例数过少项liem et al593lonn et al5522bonaa et al2815zoungas et315wrone et al510righetti etal88mark et al3318toole et al3680荟萃分析确认叶酸预防脑卒中

13、有效wang et al. lancet 2007; 369: 1876-82药物基因组学/治疗个体化：mthfr c677t多态性位点与高血压的联合作用p0.001p0.001p=0.004 mthfr c677t： tt型单独存在型单独存在没有临床意义没有临床意义 高血压升高脑高血压升高脑卒中风险卒中风险 tt型合并高血型合并高血压脑卒中风险压脑卒中风险大大升高大大升高huo y et al. 2007 (paper under review)iia期试验设计 v 5 8 w 治治 疗疗 期期 （ 8 8 周周 ） v 3 4 w v 2 2 w t t v 4 6 w c t c c 随

14、随 机机 分分 组组 筛筛 选选m t h f r 6 7 7 基 线 0 w 依依 那那 普普 利利 叶叶 酸酸1 0 m g + 0 .4 m g 依依 那那 普普 利利 叶叶 酸酸1 0 m g + 0 .8 m g 依依 那那 普普 利利1 0 m g 依依 那那 普普 利利 叶叶 酸酸1 0 m g + 0 .4 m g 依依 那那 普普 利利 叶叶 酸酸1 0 m g + 0 .8 m g 依依 那那 普普 利利1 0 m g 依依 那那 普普 利利 叶叶 酸酸1 0 m g + 0 .4 m g 依依 那那 普普 利利 叶叶 酸酸1 0 m g + 0 .8 m g 依依 那那

15、普普 利利1 0 m g mthfr c677t与基线thcy和叶酸水平p=0.001p=0.004p=0.000p=0.000tt基因型病人基因型病人thcy水平水平显著高于显著高于cc/ct病人病人tt基因型病人叶酸水平显基因型病人叶酸水平显著低于著低于cc/ct病人病人ii期临床试验期临床试验p0.01p0.01p0.01p0.05依那普利与叶酸联合用药降压和依那普利与叶酸联合用药降压和降降hcy同时有效、降压或降低同时有效、降压或降低hcy有效和降低有效和降低hcy水平均显著水平均显著优于单用依那普利组优于单用依那普利组傅佳等傅佳等.中华医学杂志中华医学杂志2008,审校中审校中iia期临床试验结果基因多态性对依那普利叶酸片的修饰作用基因多态性对依那普利叶酸片的修饰作用tt基因型病人采用依那普利叶基因型病人采用依那普利叶酸降低酸降低thcy显著高于显著高于cc/ct病病人人依那普利叶酸片疗效在纯合突变依那普利叶酸片疗效在纯合突变tt型病人显著优于野生型病人显著优于野生cc型病型病人人降压或降降压或降hcyhcyii期临床试验期临床试验降降hcyhcyp=0.004p=0.000总结总结 重视