血浆脂蛋白及其代谢PPT课件

1、一、血脂是血浆所有脂质的统称血浆所含脂质统称血脂，包括：甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯以及游离脂肪酸。外源性 从食物中摄取 内源性 肝、脂肪细胞及其他组织合成后释放入血n定义：n来源：第1页/共37页血脂含量受膳食、年龄、性别、职业及代谢等的影响，波动范围很大。组成血浆含量空腹时主要来源mg/mLmmol/L总脂400700(500)甘油三酯10150(100)0.111.69(1.13)肝总胆固醇100250(200)2.596.47(5.17)肝胆固醇酯70250(200)1.815.17(3.75)游离胆固醇4070(55)1.031.81(1.42)总磷脂150250(200)48.44

2、80.73(64.58)肝磷脂酰胆碱50200(100)16.164.6(32.3)肝神经磷脂50130(70)16.142.0(22.6)肝脑磷脂1535(20)4.813.0(6.4)肝游离脂酸520(15)脂肪组织正常成人空腹血脂的组成及含量第2页/共37页电泳法血脂与血浆中的蛋白质结合，以脂蛋白(lipoprotein)形式而运输。 CM 前 二、血浆脂蛋白是血脂的运输及代谢形式（一）血浆脂蛋白可用电泳法和超速离心法分类第3页/共37页超速离心法：CM、VLDL、LDL、HDL乳糜微粒chylomicron ( CM)极低密度脂蛋白very low density lipoprotei

3、n (VLDL)低密度脂蛋白low density lipoprotein (LDL)高密度脂蛋白high density lipoprotein (HDL)第4页/共37页人血浆还有中密度脂蛋白（intermediate desity lipoprotein, IDL）和脂蛋白a lipoprotein (a), Lp (a)。IDL是VLDL在血浆中向LDL转化的中间产物，组成及密度介于VLDL及LDL之间。Lp (a)的脂质成分与LDL类似，蛋白质成分中，除含一分子载脂蛋白B100外，还含一分子载脂蛋白a ，是一类独立脂蛋白，由肝产生，不转化成其他脂蛋白。因蛋白质及脂质含量不同，HDL还

4、可分成亚类，主要有HDL2及HDL3。 第5页/共37页CMVLDLLDLHDL密度0.950.951.0061.0061.0631.0631.210组成脂类含TG最多， 8090%含TG 5070%含胆固醇及其酯最多，4050%含脂类50%蛋白质最少, 1%510%2025%最多，约50%载脂蛋白组成apoB48、E A、A A、C C、CapoB100、C、C C、 EapoB100apo A、 A合成部位小肠黏膜细胞 肝细胞 血浆 肝、肠、血浆 功能转运外源性甘油三酯及胆固醇 转运内源性甘油三酯及胆固醇 转运内源性胆固醇 逆向转运胆固醇 血浆脂蛋白的分类、性质、组成及功能第6页/共37页

5、载脂蛋白(apolipoprotein, apo) 指血浆脂蛋白中的蛋白质部分。apo A: A、A、A 、AVapo B: B100、B48apo C: C、C、C、Capo Dapo E（二）血浆脂蛋白是脂质与蛋白质的复合体1. 血浆脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白n种类（20多种）第7页/共37页载脂蛋白 分子量 氨基酸数 分 布 功 能 血浆含量*(mg/dl) AI 28300 243 HDL 激活LCAT，识别HDL受体 123.84.7 AII 17500 772 HDL 稳定HDL结构，激活HL 335 AIV 46000 371 HDL, CM 辅助激活LPL 172 B100

6、512723 4536 VLDL, LDL 识别LDL受体 87.314.3 B48 264000 2152 CM 促进CM合成 ？ CI 6500 57 CM, VLDL, HDL 激活LCAT？ 7.82.4 CII 8800 79 CM, VLDL, HDL 激活LPL 5.01.8 CIII 8900 79 CM, VLDL, HDL 抑制LPL，抑制肝apoE受体 11.83.6 D 22000 169 HDL 转运胆固醇酯 104 E 34000 299 CM, VLDL, HDL 识别LDL受体 3.51.2 J 70000 427 HDL 结合转运脂质，补体激活 10 (a)

7、500000 4529 LP (a) 抑制纤溶酶活性 0120 CETP 64000 493 HDL, d1.21 转运胆固醇酯 0.190.05 PTP 69000 ？ HDL, d1.21 转运磷脂 ？ 人血浆载脂蛋白的结构、功能及含量 第8页/共37页 载脂蛋白可调节脂蛋白代谢关键酶活性：A激活LCAT (卵磷酯胆固醇脂转移酶)C激活LPL (脂蛋白脂肪酶)A辅助激活LPLC抑制LPLA激活HL (肝脂肪酶) 载脂蛋白可参与脂蛋白受体的识别：A识别HDL受体B100，E 识别LDL受体 结合和转运脂质，稳定脂蛋白的结构 n功能：第9页/共37页关键酶 脂蛋白脂酶(LPL) 肝脂酶(HL)

8、 胆固醇脂酰转移酶(LCAT) 底物 CM-TG、VLDL-TG VLDL、LDL及HDL-TG HDL-磷脂酰胆碱、胆固醇 最适pH 7.59.0 7.59.0 7.4 分布 肝外组织：脂肪、心肌、肺、乳腺等 肝实质细胞合成，转运到肝窦内皮细胞 肝实质细胞合成分泌入血 激活剂 apoC 不需apoC激活 apoA 作用部位 毛细血管内皮细胞表面 肝窦内皮细胞表面 血浆 性质 被FFA、鱼精蛋白、1mol/L NaCl, apoC抑制 不被1mol/L NaCl、鱼精蛋白及apoC 抑制 结构 由448个氨基酸构成，分子量61kD 由476个氨基酸构成，分子量51kD 由416个氨基酸构成，分

9、子量61kD 基因 长30kb，含10个外显子，11个内含子 6个外显子，5个内含子, mRNA长1550b 染色体定位 8号染色体 15号染色体 16q22 功能 催化CM、VLDL内核TG水解，生成的FFA供肝外组织利用 催化HDL内核TG水解，使HDL2转变为HDL3;催化IDL内核TG水解，使IDL转变为LDL 促进新生HDL成熟转变为HDL2，HDL2促进胆固醇逆向转运 脂蛋白代谢关键酶的性质、分布及功能 第10页/共37页疏水性较强的TG及胆固醇酯位于内核。具极性及非极性基团的载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇，以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系，极性基团朝外。2. 不同脂蛋白

10、具有相似基本结构第11页/共37页n来源：小肠合成的TG和合成及吸收的磷脂、胆固醇+apo B48 、 A、A、 A 三、不同来源血浆脂蛋白具有不同功能和不同代谢途径（一）乳糜微粒要转运外源性甘油三酯及胆固醇 第12页/共37页n代谢：新生CM 成熟CM CM残粒 LPL 肝细胞摄取（LDL受体相关蛋白 ）FFA 外周组织 血液 第13页/共37页运输外源性TG及胆固醇酯。存在于组织毛细血管内皮细胞表面使CM中的TG、磷脂逐步水解，产生甘油、FA及溶血磷脂等。LPL（脂蛋白脂肪酶）nCM的生理功能：第14页/共37页n来源：+ apo B100、En代谢：VLDL VLDL残粒LDL LPL

11、LPL、HL LPL脂蛋白脂肪酶 HL 肝脂肪酶 外周组织 肝细胞合成的TG磷脂、胆固醇及其酯以肝脏为主，小肠可合成少量。（二）极低密度脂蛋白主要转运内源性甘油三酯第15页/共37页nVLDL的生理功能：运输内源性TG。内源性VLDL的代谢第16页/共37页n来源：由VLDL转变而来。n代谢：1.LDL受体代谢途径LDL受体广泛分布于肝动脉壁细胞等全身各组织的细胞膜表面,特异识别、结合含apo E或apo B100的脂蛋白，故又称apo B,E受体。（三）低密度脂蛋白主要转运内源性胆固醇第17页/共37页LDL受体代谢途径：第18页/共37页ACAT脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶 第19页/共37

12、页2. LDL的非受体代谢途径血浆中的LDL还可被修饰，修饰的LDL如氧化修饰LDL (ox-LDL)可被清除细胞即单核吞噬细胞系统中的巨噬细胞及血管内皮细胞清除。这两类细胞膜表面具有清道夫受体(scavenger receptor, SR)，摄取清除血浆中的修饰LDL。第20页/共37页LDL 的 代 谢第21页/共37页转运肝合成的内源性胆固醇。正常人每天降解45%的LDL，其中2/3经LDL受体途径降解，1/3由清除细胞清除。nLDL的生理功能：第22页/共37页 主要在肝合成；小肠亦可合成。 CM、VLDL代谢时，其表面apo A、A、A、apo C及磷脂、胆固醇等离开亦可形成新生HD

13、L。 HDL1HDL2HDL3n来源：（四）高密度脂蛋白主要逆向转运胆固醇n分类（按密度）：第23页/共37页HDL 的 代 谢第24页/共37页第25页/共37页 使HDL表面磷脂酰胆碱2位脂酰基转移到胆固醇3位羟基生成溶血磷脂酰胆碱及胆固醇酯 使胆固醇酯进入HDL内核逐渐增多 使新生HDL成熟LCAT的作用（由apo A激活）：第26页/共37页成熟HDL可与肝细胞膜SR-B1受体结合而被摄取。胆固醇酯 部分由 HDL 转移到 VLDL 少量由 HDL 转移到肝胆固醇在肝内转变成胆汁酸或直接通过胆汁排出体外。第27页/共37页 主要是参与胆固醇的逆向转运(reverse cholester

14、ol transport, RCT)，即将肝外组织细胞内的胆固醇，通过血循环转运到肝，在肝转化为肝汁酸后排出体外。 HDL是apo的储存库。nHDL的生理功能：第28页/共37页第一步是胆固醇从肝外细胞包括动脉平滑肌细胞及巨噬细胞等的移出，HDL 是不可缺少的接受体(acceptor)。 ABCA1可介导细胞内胆固醇及磷脂 转运至胞外，在RCT中发挥重要作用。 RCT第二步是HDL载运胆固醇的酯化以及CE的转运。 最终步骤在肝进行,合成胆汁酸或直接通过胆汁排出体外。 第29页/共37页ABCA1可介导细胞内胆固醇及磷脂转运至胞外ABCA1，即ATP结合盒转运蛋白AI (ATP-binding

15、cassetle transporter A1)，又称为胆固醇流出调节蛋白(cholesterol-efflux regulatory protein, CERP)，存在于巨噬细胞、脑、肾、肠及胎盘等的细胞膜 。第30页/共37页2261个氨基酸残基含有由12个疏水的基元(motif)构成的疏水区，胆固醇可能由此流出胞外能为胆固醇的跨膜转运提供能量ABCA1的结构：跨膜域ATP结合部位第31页/共37页血浆脂蛋白代谢总图第32页/共37页血脂高于参考值上限。n诊断标准：四、血浆脂蛋白代谢紊乱导致脂蛋白异常血症（一）不同脂蛋白的异常改变引起不同类型高脂血症成人（空腹1416h） TG 2.26mmol/l 或 200mg/dl；胆固醇 6.21mmol/l 或 240mg/dl儿童胆固醇 4.14mmol/l 或 160mg/dl第33页/共37页 按脂蛋白异常血症分六型 按病因分：n分类：原发性(病因不明) 继发性(继发于其他疾病)第34页/共37页（二）血浆脂蛋白代谢相关基因遗传性缺陷引起脂蛋白异常血症 已发现脂蛋白代谢关键酶如LPL及LCAT，载脂蛋白如A、 B、 C 、 C 和E，脂蛋白受体如LDL受体等的遗传缺陷，都能导致血浆脂蛋白代谢异常，引起脂蛋白异常血症。第35页/共37页知识框架脂质代谢脂质的构成、功