《氯霉素的生产工艺》ppt课件

1、第五章第五章 氯霉素的消费工艺氯霉素的消费工艺内内 容容1 1 概述概述2 2 合成道路及其选择合成道路及其选择3 3 氯霉素及其中间体的消费工艺原理及其过程氯霉素及其中间体的消费工艺原理及其过程4 4 综合利用与三废处置综合利用与三废处置第一节第一节 概概 述述氯霉素氯霉素氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染。对多种厌氧菌感染有效，也可等感染。对多种厌氧菌感染有效，也可用于立克次体感染。用于立克次体感染。氯霉素的构造称号O2NOHHN CHCl2OCH2OHHHNO2OHHHCl2CHC

2、ONHCH2OH(14-1)简介氯霉素氯霉素药理性质(1)v 抗菌谱：抗菌谱：v 1 1伤寒杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球脑膜炎球 菌、肺炎球菌等菌、肺炎球菌等感染；感染；v 2 2对多种厌氧菌感染有效；对多种厌氧菌感染有效；v 3 3亦可用于立克次体感染。亦可用于立克次体感染。 简介氯霉素氯霉素不良反响 1引起粒细胞缺乏症及再生妨碍性贫血 2长期运用可引起二重感染。 3新生儿、早产儿用量过大可发生灰婴综合症。 简介氯霉素氯霉素氯霉素理化性质v白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性 粉末，v味苦。v熔点149153。v本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。v比旋度

3、25D+18.521.5(无水乙醇)。简介氯霉素氯霉素abcdHOHCH2OHHNHCOCHCl2NO2HOHCH2OHCHCl2CONHHNO2HOHCH2OHCHCl2CONHHNO2HOHCH2OHHNHCOCHCl2NO2121R,2R 1S,2S 1S,2R 1R,2SNO2CCOHHHNHCOCHCl2CH2OH* 氯霉素于氯霉素于19471947年从委内瑞拉链霉菌年从委内瑞拉链霉菌(Streptomyces venezuelae)(Streptomyces venezuelae)培育液中获得培育液中获得, , 目目前用合成的方法得到前用合成的方法得到. . 中国科学家沈家祥和邢其

4、毅为氯霉素的工业化中国科学家沈家祥和邢其毅为氯霉素的工业化消费做出了重要奉献消费做出了重要奉献近年来，由于氯霉素本身的毒副作用以及其近年来，由于氯霉素本身的毒副作用以及其他抗生素迅速开展的影响，使氯霉素的临床他抗生素迅速开展的影响，使氯霉素的临床运用遭到一定的限制。但是，其疗效确切，运用遭到一定的限制。但是，其疗效确切，尤其对伤寒等疾病仍是目前临床首选药物，尤其对伤寒等疾病仍是目前临床首选药物，依然是一个不可替代的抗生素种类。依然是一个不可替代的抗生素种类。第二节第二节 合成道路及其选择合成道路及其选择合成分析：合成分析：一、以具有苯甲基构造的化合物为原料的合成道路一、以具有苯甲基构造的化合物

5、为原料的合成道路道路道路1 1：以对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料的合成道路。以对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料的合成道路。一以对硝基苯甲醛为起始原料的合成道路一以对硝基苯甲醛为起始原料的合成道路道路评价：道路评价：优点：合成步骤少，所需物料种类与设备少。优点：合成步骤少，所需物料种类与设备少。缺陷：缩合时耗费过量的对硝基苯甲醛，假设减少用缺陷：缩合时耗费过量的对硝基苯甲醛，假设减少用量，那么得到的产物全是不需求的赤型对映体，另外，量，那么得到的产物全是不需求的赤型对映体，另外，还需求处理复原剂钙硼氢等原料的来源问题。还需求处理复原剂钙硼氢等原料的来源问题。道路道路2 2：以对硝基肉桂醇的合成道路

6、：以对硝基肉桂醇的合成道路评价：本道路运用符合立体构型评价：本道路运用符合立体构型要求的反式对硝基肉桂醇为中间体要求的反式对硝基肉桂醇为中间体合成步骤不多，各步收率不低合成步骤不多，各步收率不低是一条有开展出路的合成道路。是一条有开展出路的合成道路。二以苯甲醛为起始原料的合成道路二以苯甲醛为起始原料的合成道路评价：最后引入硝基，需求在低温下评价：最后引入硝基，需求在低温下进展，需求制冷设备，这是其缺陷。进展，需求制冷设备，这是其缺陷。二、以具有苯乙基构造的化合物为原料的合成道路二、以具有苯乙基构造的化合物为原料的合成道路一以乙苯为原料的合成道路一以乙苯为原料的合成道路1. 以乙苯为起始原料经对

7、硝基苯乙酮的合成道路以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成道路评价：起始原料价廉易评价：起始原料价廉易得，各步反响收率较高，得，各步反响收率较高，技术条件要求不高。技术条件要求不高。缺陷：合成步骤较多，缺陷：合成步骤较多，产生大量的中间体及副产生大量的中间体及副产物。产物。2、以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮肟的合成道路、以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮肟的合成道路评价：硝基乙苯的异构体不需分别，成肟后对位体沉淀析出，而邻位体留在评价：硝基乙苯的异构体不需分别，成肟后对位体沉淀析出，而邻位体留在母液中，可省去分别步骤。母液中，可省去分别步骤。缺陷：本法工艺过程复杂，原料种类种类较多，而且邻位体的综合

8、利用较困难。缺陷：本法工艺过程复杂，原料种类种类较多，而且邻位体的综合利用较困难。二以苯乙烯为起始原料的合成道路二以苯乙烯为起始原料的合成道路1. 从苯乙烯出发经从苯乙烯出发经a-羟基苯乙胺的合成道路羟基苯乙胺的合成道路评价：该道路优点是原料苯乙烯价廉易得，合成道路较简单且各步收率评价：该道路优点是原料苯乙烯价廉易得，合成道路较简单且各步收率较高。假设硝化反响采用延续化工艺，那么收率高，耗酸少，消费过程平安。较高。假设硝化反响采用延续化工艺，那么收率高，耗酸少，消费过程平安。缺陷：胺化一步收率不够理想。缺陷：胺化一步收率不够理想。2. 从苯乙烯出发制成从苯乙烯出发制成-卤代苯乙烯经卤代苯乙烯经

9、Prins反响的合成道路反响的合成道路CNO2COHNHCOCHCl2HHCH2OHCl2CHCOOCH3CHCH2BrOHCH=CH2CH=CHBrOOBrOONH2OHOHNH2CCOHNH2HHCH2OHCNO2COHNH2HHCH2OHHCHO, catBr2, H2OcatNH3, 100atmH+HNO3, H2SO4评价：合成步骤较短，从苯乙烯出发经评价：合成步骤较短，从苯乙烯出发经8步反响得到氯霉素，较从乙苯出发步反响得到氯霉素，较从乙苯出发少了少了3步反响。步反响。缺陷：需用高压反响设备及高真空蒸馏设备。缺陷：需用高压反响设备及高真空蒸馏设备。小结：小结：氯霉素的合成道路中有

10、工业价值的中间体甚多。氯霉素的合成道路中有工业价值的中间体甚多。本章将对以乙苯为原料经对硝基苯乙酮消费氯霉素的工艺本章将对以乙苯为原料经对硝基苯乙酮消费氯霉素的工艺原理分节表达。原理分节表达。第三节第三节 对硝基苯乙酮的消费工艺原理及其过程对硝基苯乙酮的消费工艺原理及其过程C2H5C2H5NO2CNO2CH3OHNO3, H2SO4O一、对硝基乙苯的制备一、对硝基乙苯的制备 1. 工艺原理C2H5NO2C2H5C2H5NO2HNO3, H2SO4+b.p. 136 242 232讨论：能够的副产物有哪些？讨论：能够的副产物有哪些？C2H5NO2C2H5ONOC2H5HOH2OH2O副产物分析：

11、副产物分析：副产物：二硝基乙苯酚副产物：二硝基乙苯酚C2H5C2H5NO2HNO3, H2SO42. 2. 反响条件及影响要素反响条件及影响要素(1).(1).温度对反响的影响温度对反响的影响 温度控制在温度控制在40-45, 40-45, 要有良好的搅拌和冷却措施要有良好的搅拌和冷却措施. .(2).(2).配料比配料比 乙苯乙苯: :硝酸硝酸=1:1.05=1:1.05接近实际量接近实际量 C2H5C2H5NO2HNO3, H2SO4 3. 3. 工艺过程工艺过程 (1).(1).混酸的配制混酸的配制 将水参与到将水参与到92%92%的浓硫酸中的浓硫酸中, , 不断搅拌及冷却不断搅拌及冷却

12、, , 至至3535以下以下, , 继续加继续加96%96%的硝酸的硝酸, , 使硫酸和硝使硫酸和硝酸的含量到达规定浓度酸的含量到达规定浓度. .注意！ 配制混酸时,要将水以细流加到酸中.C2H5NO2C2H5C2H5NO2HNO3, H2SO4+(2). (2). 反响过程反响过程 铸铁硝化锅中铸铁硝化锅中, , 先参与乙苯先参与乙苯, , 降温至降温至28, 28, 滴滴加混酸加混酸, , 控温控温30-35, 30-35, 之后升温至之后升温至40-45, 40-45, 搅搅拌保温拌保温1h, 1h, 冷却至冷却至20, 20, 静置分层静置分层. .C2H5NO2C2H5C2H5NO2

13、HNO3, H2SO4+(3). (3). 产品分别产品分别硝化反响终了后硝化反响终了后, , 冷却至冷却至20, 20, 静置分层静置分层, , 分去分去下层废酸下层废酸, , 用水洗去硝化产物中的残留酸用水洗去硝化产物中的残留酸, , 再再用碱洗去酚类用碱洗去酚类, , 最后用水洗去残留碱最后用水洗去残留碱, , 送往蒸送往蒸馏岗位馏岗位. .将水及未反响的乙苯减压蒸出将水及未反响的乙苯减压蒸出, , 余下的部分送往余下的部分送往高效分馏塔高效分馏塔, , 压力压力5.35.3103Pa103Pa以下以下, , 塔顶馏出邻塔顶馏出邻硝基乙苯硝基乙苯, , 塔底的高沸物再进展一次减压蒸馏塔底

14、的高沸物再进展一次减压蒸馏, , 得对硝基乙苯得对硝基乙苯. .二、对硝基苯乙酮的制备二、对硝基苯乙酮的制备C2H5NO2CNO2CH3OOKMnO4, O2, 17%O2/MnAc2, 62%O2/MnAc2/CH3(CH2)16COO2Co, 80%1 1、工艺原理、工艺原理C2H5NO2CNO2CH3O+ H2O+ O2+ 2.5O2+ HCOOH + H2OCOOHNO2C2H5NO2C2H5NO2CNO2CH3O+ H2O+ O22. 2. 工艺过程工艺过程醋酸锰的制法醋酸锰的制法: CaCO3: CaCO3和和10%10%的醋酸锰溶液混匀的醋酸锰溶液混匀, , 发发生吸附生吸附,

15、, 过滤过滤, , 枯燥得到枯燥得到. .硬脂酸钴的制法硬脂酸钴的制法: : 硬脂酸钠醇溶液参与到硝酸钴溶硬脂酸钠醇溶液参与到硝酸钴溶液中液中, , 析出硬脂酸钴的沉淀析出硬脂酸钴的沉淀, , 洗去洗去NO3-,NO3-,枯燥得到枯燥得到. .催化剂用量催化剂用量: : 硬脂酸钴硬脂酸钴, , 醋酸锰各为对硝基乙苯的醋酸锰各为对硝基乙苯的十万分之五十万分之五. .反响温度反响温度: : 升温到升温到150150激发反响激发反响, , 反响开场后反响开场后, , 维维持持反响反响. .对硝基苯甲酸的去除对硝基苯甲酸的去除: Na2CO3: Na2CO3溶液洗溶液洗. .C2H5C2H5NO2CN

16、O2CH3OCNO2COHNHCOCHCl2HHCH2OHHNO3, H2SO4O. .对对硝硝基基乙乙苯苯的的生生产产混酸的配制：水加到硫酸中温度的控制：40-45异构体的分离：两次减压蒸馏副产物的去除：碱洗去酚类化合物对对硝硝基基苯苯乙乙酮酮的的生生产产催化剂的选择：醋酸锰和硬脂酸钴反应温度：150引发，135反应副产物的去除：碱洗去对硝基苯甲酸第四节第四节 对硝基对硝基-乙酰胺基乙酰胺基-羟基苯丙酮的消费羟基苯丙酮的消费 工艺原理及其过程工艺原理及其过程C2H5CNO2CH3OCNO2CH2BrOCNO2CH2NH2HClOCNO2CH2NHCOCH3OCNO2CHCH2OHONHCOC

17、H3CNO2COHNHCOCHCl2HHCH2OH(CH2)6N4HCl, C2H5OH(CH3CO)2O, CH3COONaHCHO, OH-H2O, H+Cl2CHCOOCH3HNO3, H2SO4O(CH3)2CHO3Al-胺-胺-丙-CNO2CH2BrC6H12N4O-六次甲基四胺盐Br2C6H5Cl一一. . 对硝基对硝基-溴代苯乙酮的制备溴代苯乙酮的制备 1. 工艺原理CNO2CH3OCNO2CH2BrOBr2-+HBr+CNO2CH3OBr2+HBr+CNO2CH3OBrH+AlCl3讨论：反响机理如何分析？讨论：反响机理如何分析？CNO2CH3OH+CNO2CH3OH+CNO2

18、CH2OH+ H+CNO2CH2OHBr2CNO2CH2BrOHBr- HBrCNO2CH2BrO+ HBr副反应:Br2CNO2CH2BrOCNO2CHBr2OCNO2CHBr2OCNO2CH3O+CNO2CH2BrO2HBr保持一定的溴化氢浓度,使副产物转化为主产物.反响历程反响历程CNO2CH3OBr2+HBr+CNO2CH2BrO2.2.工艺过程工艺过程: : 溴化罐中参与对硝基苯乙酮和氯溴化罐中参与对硝基苯乙酮和氯苯苯( (含水量低于含水量低于0.2%), 0.2%), 搅拌下加少量溴素搅拌下加少量溴素( (全全量的量的2-3%).2-3%). 红棕色的溴素颜色消逝时红棕色的溴素颜色

19、消逝时, , 表示反响开场表示反响开场. . 保温保温27271, 1, 逐渐参与其他的溴素逐渐参与其他的溴素. . 加溴素加溴素时产生的溴化氢用真空抽出时产生的溴化氢用真空抽出, , 以水吸收以水吸收, , 制制成氢溴酸成氢溴酸. . 溴素加完后继续反响溴素加完后继续反响1h, 1h, 升温至升温至35-37, 35-37, 通紧缩空气排除反响液中的溴化氢通紧缩空气排除反响液中的溴化氢. . 静置半静置半小时小时, , 将廓清的反响液进展下一步成盐反响将廓清的反响液进展下一步成盐反响, , 罐底残液用氯苯洗涤、套用罐底残液用氯苯洗涤、套用. .二二. . 对硝基对硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺

20、盐的制备溴代苯乙酮六次甲基四胺盐的制备CNO2CH2BrOCNO2CH2BrC6H12N4O-+ C6H12N4-成盐物除去酸和水,以抑制副反应.副反应：C6H12N4 + 4HBr + 6H2O 6HCHO + 4NH4BrCNO2CH2BrC6H12N4OH2O, H+COCHONO2Sommelet ReactionpH3.06.5对硝基苯乙酮醛 工艺过程工艺过程: 将对硝基将对硝基-溴代苯乙酮的氯苯溶液溴代苯乙酮的氯苯溶液参与枯燥的反响罐中参与枯燥的反响罐中, 搅拌下参与六次甲基四胺搅拌下参与六次甲基四胺, 3338反响反响1h. 成盐的产物无需过滤成盐的产物无需过滤, 冷至冷至182

21、9, 直接运用直接运用于下步反响于下步反响.CNO2CH2BrOCNO2CH2BrC6H12N4O+ C6H12N4三三. . 对硝基对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备氨基苯乙酮盐酸盐的制备-CNO2CH2BrC6H12N4O+ 3HCl + 12C2H5OHCNO2CH2NH2HClO+ 6CH2(OC2H5)2 + NH4Br + 2NH4Cl-成盐物Delepine Reaction水解物保持强酸性,抑制副反应CNO2CH2NH2ONNNO2NO2- 2H2O副反应:2讨论：为何不直接用讨论：为何不直接用NH3进展氨化？进展氨化？CNO2CH2BrC6H12N4ODelepine React

22、ionCNO2CH2BrOCNO2CH2NH2HClOC6H12N4HCl, C2H5OH-CNO2CH2NH2HClOCNO2CH2BrOCNO2CH2NH2ONH3HCl-直接氨化,会生成吡嗪化合物,故不能采用.工艺过程工艺过程: : 将浓盐酸参与到搪玻璃的反响罐中将浓盐酸参与到搪玻璃的反响罐中, , 降降温至温至7-9, 7-9, 搅拌下参与搅拌下参与“成盐物成盐物, , 成盐物转成盐物转化成颗粒状化成颗粒状, , 停顿搅拌停顿搅拌, , 分出氯苯分出氯苯. . 氯苯经氯化氯苯经氯化钠枯燥钠枯燥, , 循环运用循环运用. .参与乙醇参与乙醇, 32-34, 32-34反响反响5h, 5h

23、, 反响液中酸含量坚持反响液中酸含量坚持在在2.5%2.5%左右左右. .反响终了后反响终了后, , 分出二乙醇缩甲醛分出二乙醇缩甲醛, , 加适量水搅拌加适量水搅拌, , 冷至冷至-3, -3, 离心分别离心分别, , 得水解物得水解物. .-CNO2CH2BrC6H12N4O+ 3HCl + 12C2H5OHCNO2CH2NH2HClO+ 6CH2(OC2H5)2 + NH4Br + 2NH4Cl-成盐物Delepine Reaction水解物四四. . 对硝基对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备乙酰氨基苯乙酮的制备CNO2CH2NH2HClO-+ CH3COONa + (CH3CO)2OCNO2

24、CH2NHCOCH3O-+ 2CH3COOH + NaCl水解物乙酰化物加料顺序加料顺序CNO2CH2NH2HClOCNO2CH2NHCOCH3ONO2NNNO2CH3COONaCNO2CH2NH2O(CH3CO)2OCNO2CH2NH2O主反应副反应 乙酰化试剂的选择乙酰化试剂的选择CNO2CH2NH2HClOCNO2CH2NHCOCH3ONO2NNNO2CH3COONaCNO2CH2NH2O(CH3CO)2OCNO2CH2NH2O主反应副反应 常用的乙酰化试剂: 乙酰氯, 乙酸酐, 乙酸 工艺过程工艺过程: : 反响釜中加水反响釜中加水, , 冷至冷至0-3, 0-3, 参与参与“水解水解

25、物物, , 将结晶块打碎成浆状将结晶块打碎成浆状, , 参与乙酸酐参与乙酸酐, , 搅拌均匀后搅拌均匀后, , 再先慢后快参与再先慢后快参与38-40%38-40%的乙的乙酸钠溶液酸钠溶液. . 在在18-2218-22反响反响1h, 1h, 反响液冷反响液冷至至10-13, 10-13, 析出乙酰化物的结晶析出乙酰化物的结晶. .CNO2CH2NH2HClOCNO2CH2NHCOCH3OCH3COONa(CH3CO)2O小结小结CNO2CH3OCNO2CH2BrOCNO2CH2NH2HClOCNO2CH2NHCOCH3O(CH2)6N4HCl, C2H5OH(CH3CO)2O, CH3COO

26、Na-胺-CNO2CH2BrC6H12N4O-六次甲基四胺盐Br2C6H5Cl先加乙酸酐,再加乙酸钠去除水和溴化氢采用搪玻璃反应罐反应结束后,通压缩空气排除溴化氢. 静置半小时,将澄清的反应液进行下一步成盐反应保持强酸性,抑制副反应五五. 对硝基对硝基-乙酰胺基乙酰胺基-羟基苯丙酮的制备羟基苯丙酮的制备 柱状结晶针状结晶对硝基-乙酰胺基-羟基苯丙酮CNO2CH2NHCOCH3OCNO2CHCH2OHONHCOCH3HCHO, OH-胺乙酰化物缩合物CNO2CH2NHCOCH3OCNO2CH-ONHCOCH3OH- H2OHCHOCNO2CHONHCOCH3CNO2CHCH2OHONHCOCH3

27、H+CH2O-CNO2CH2NHCOCH3O+ HCHOOH-CNO2CHONHCOCH3CH2OH抑制副反应的方法: 控制甲醛的量,甲醇仅比乙酰化物稍过量;控制碱度,碳酸氢钠作催化剂.CNO2CHONHCOCH3CNO2CONHCOCH3+ HCHOOH-CH2OHCH2OHCH2OH副反应: 工艺过程工艺过程: : 将乙酰化物加水调成糊状将乙酰化物加水调成糊状, pH=7, pH=7,甲醇参与反响甲醇参与反响罐中罐中, , 升温至升温至28-33, 28-33, 参与甲醛溶液参与甲醛溶液, , 随后参随后参与乙酰化物及碳酸氢钠与乙酰化物及碳酸氢钠, pH=7.5., pH=7.5.显微镜察

28、看结显微镜察看结晶的外形晶的外形, , 确认反响终点确认反响终点. . 反响终了后反响终了后, , 降温至降温至0-5, 0-5, 离心过滤离心过滤, , 得到对得到对硝基硝基-乙酰胺基乙酰胺基-羟基苯丙酮羟基苯丙酮. .对硝基-乙酰胺基-羟基苯丙酮CNO2CH2NHCOCH3OCNO2CHCH2OHONHCOCH3HCHO, OH-胺第五节第五节 氯霉素的消费工艺原理及其过程氯霉素的消费工艺原理及其过程CNO2CHCH2OHONHCOCH3-CNO2CHCH2OHOHNHCOCH3HCNO2CHCH2OHOHNH2HCNO2CHCH2OHOHNHCOCHCl2HCl2CHCOOCH3 HCl/H2OAlOCH(CH3)23CNO2CHCH2OHOHNH2HDL-1-2-1,3-D-1-2-1,3-氯霉素一一. DL-. DL-苏型苏型-1-1-对硝基苯基对硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙二醇的制备丙二醇的制备CNO2CHCH2OHOHNHCOCH3HCNO2CHCH2OHOHNH2H HCl/H2ODL-1-2-1,3-(CH3)2CHOH + AlAlOCH(CH3)23 + H2HgCl2 or AlCl3 工 艺 异丙醇铝的制备；缩合反响，