慢性脑供血不足

1、吉林大学白求恩第一医院神经内科饶明俐CCCI概念的提出CCCI=chronic cerebral circulation insufficiency最早期是由日本医学家在20世纪90年代提出这个概念并不断完善的。CCCI提出的背景CAS：是否作为疫病单元争论较大，WHO（1989）、美国（1990）、我国（1995）相继从疾病分类中取消了这一类型。CCCI：客观存在，检查方法现代化。 1990年日本厚生省委托“脑动脉硬化性疾病的定义及诊断标准研究班”进行研究，提出CCCI这一诊断名称。 1991年日本第16次脑卒中学会正式将这类疾病命名为“慢性脑供血不足”。永积等研究：发现既往诊断为CAS的1

2、97例中，只有12例符合CCCI的诊断标准。 慢性脑供血不足（CCCI）指的是大脑整体水平的血液供应减少（低于40-60ml/100g脑组织/每分钟）的状态，而非局灶性的大脑缺血 经TCD、PET、SPECT证实有症状的CCCI患者，大脑皮质各部位CBF均低于同龄正常人CCCI的症状主观上有头晕、头痛、头沉的表现多为中老年（45岁以上）有不同程度的眼底动脉硬化表现无神经缺损定位体征的出现无头颅CT/MRI异常的发现TCD可显示脑动脉狭窄或闭塞 （西安医科大学一院 屈秋民、津金泽俊和等）研究对象：日本医科大学患者29例，全部均有高血压、糖尿病或高血脂等CAS的危险因素。有头昏、头沉、头痛、等症状

3、者15例；无自觉症状者14例。rCBF测定：同位素123放射自显影法。CAS患者的自觉症状与rCBF组别组别例数例数男性男性年龄（岁）年龄（岁）高血压高血压糖尿病糖尿病高脂血症高脂血症有症状组有症状组15156 662.762.79.99.98 86 67 7无症状组无症状组14144 464.964.97.27.26 63 35 5P P值值0.050.050.50.50.050.050.050.050.050.05两组患者的基本情况比较两组患者的rCBFml/min100g脑组织头晕头重眼底动脉级神经体征CTTCD血流量PETA组（CCCI）+ + -下降 80%下降B组（健康）- - -

4、正常 正常正常CCCI的发病机制血管因素：如脑动脉硬化、动脉炎、 动脉狭窄血流动力学因素：如体循环低血压血液成分变化：如血液粘稠度增加（高血脂、高血糖、红血球增多症等） 脑动脉轻度狭窄：脑灌注压下降，脑循环自动调节，末稍血管扩张，使CBF保持正常范围。此时脑循环储备能力下降（行负荷试验变化不明显）。 脑动脉重度狭窄：脑灌注压下降，代偿性血管扩张仍不能改善CBF的减少，但可通过提高O2摄取率（正常脑组织仅利用O2 的40%，此时可达正常2倍以上），使脑组织的氧代谢不受影响，此时称“贫困灌流状态”，若血压或输出量减少，均可引起脑梗死，故有人称CCCI是梗死前状态。实验1CCCI大鼠的行为学及病理改

5、变 上海复旦大学中山医院慕足方教授吉林白求恩医科大学一院孙莉、吴江、张昱等对大鼠进行双侧的颈动脉结扎因为大鼠的willis环非常丰富，所以双侧的 颈动脉结扎大脑不会马上梗死，但是由于双 侧的颈动脉结扎，大脑血液供应减少，出现了大脑全脑均匀的慢性脑供血不足（CCCI）大鼠出现了和人类非常相似的CCCI的症状大鼠结扎1个月后 对大鼠进行实验发现：“迷宫实验”（水迷宫、等臂迷宫）发现大 鼠的记忆力和计算力、判断力减退“眩晕仪实验”发现大鼠从眩晕仪中出来无 法站立“穿梭箱实验”发现大鼠的记忆力减退大鼠结扎1个月或4个月后病理学特征皮质萎缩（结扎1个月）白质疏松（结扎1个月）胶质细胞增生（结扎1个月）毛

6、细胞血管床改变（结扎1个月）海马CA1神经元变性、胶质细胞活化（4个月）广泛的神经元变性、脱失、萎缩（4个月）大鼠结扎3个月后脑白质改变脑白质损害小胶质细胞/星形细胞增生活化少突胶质细胞减少 可能机制：活性小胶质细胞产生的TNF- 作用于TNFR1、caspase-2、 caspase-3 等介导少突胶质细胞死亡致白质损害大鼠结扎3个月后生化改变额叶、海马M型胆碱受体结合率下降单氨类递质改变能量代谢：代偿激活大鼠结扎1年后微观形态改变大鼠海马CA1区毛细血管基底膜增厚， 外膜细胞变性微循环障碍：血管狭窄、内皮损伤、 增厚实验2不同鼠龄慢性前脑缺血大鼠脑血流量测定（吉林大学白求恩第一医院孙莉等）

7、1、动物模型：Wistar大鼠，1月龄及6月龄，结扎双侧颈总A2、脑血流量变化3、记忆功能：水迷宫试验所需时间4、结 论证明局部血流量与认知功能障碍呈正相关青年大鼠血流储备好，代偿功能强，可以 改善缺血预后对老年患者检测脑血流，及时改善慢性脑 缺血，对防治VD有重要意义实验3血管性痴呆小鼠行为学，病理改变及细胞凋亡的研究吉林白求恩医科大学第一医院 李巍、饶明俐等1、动物模型：昆明小鼠双侧颈总动脉阻断 30min，放开线扣10min，再次阻断30min 后，放开扣使血流再通；阻断同时在距尾 尖1.5cm处剪折放血（全血量的6%）后热 凝止血。2、学习记忆行为（主动回避反应）的测定 跳台实验及避暗

8、实验：均自成模后3天至42天，错误次数增多，电击时间延长。3、细胞凋亡： FCM检测额外皮层、海马神经细胞凋亡时程变化（百分率）TUNEL结果与FCM相似，阳性细胞于成梗后第3d达高峰。bcl-2、bax均出现相应改变4、结 论 反复缺血再灌注同样可引起与慢性缺血相似的认知功能及病理形态学（包括细胞凋亡）改变。实验4、CCCI大鼠神经细胞凋亡、 NF-B的变化上海瑞金医院 陈生第 等 2005.12 SD大鼠随机分为 假手术对照组（假手术组） 慢性缺血组（缺血组） 慢性缺血+养血清脑颗粒治疗组（治疗组） 慢性缺血+养血清脑颗粒预防组（预防组） 雌雄对半动物模型的制备 慢性脑缺血采用Watana

9、be的方法，大鼠麻醉固定后颈正中切口，然后分别结扎双侧颈总动脉的远近段，并从中间剪断确保阻断动脉血流。方法 假手术组：大鼠麻醉及手术过程与脑缺血组相同，但不结扎颈总动脉； 治疗组：慢性脑缺血模型制备后次日起14天内每天1次灌胃给药； 预防组：慢性脑缺血模型制备前14天每天1次灌胃给药。养血清脑颗粒0.4g/Kg（4ml/Kg）。 实验结束后部分大鼠断头取脑行流式细胞仪检测。 方法：流式细胞术 结果大鼠额叶、海马细胞凋亡的时程变化(%) 分组 N 额 叶 海 马 假手术组 4 1.500.52 * 2.210.15* 缺血组 4 7.220.98 15.291.78 治疗组 6 3.560.75

10、 * 6.010.16*注：经单因素方差分析，与缺血组比较，*表示P0.01 NF-B检测方法：Western blot法在海马组织，缺血组的NF-B蛋白表达较假手术组升高162%，预防组和治疗组的NF-B蛋白表达较缺血组分别降低24%和14%。 1 2 3 4 海马海马NF-B蛋白结果蛋白结果1 2 3 4皮质皮质NF-B蛋白结果蛋白结果实验5 The Antioxdant Cerebralcare Granule Attenutes Cerebral Microcirculatory Disturbance During Ischemia-neperfusion Injury（抗氧化剂养血

11、清脑颗粒对缺血再灌注损伤引起的大脑微循环障碍的改善作用）北京大学医学部天士力微循环研究中心北京大学医学部基础医学院 SHOCK，2009，32（2）：201-209动物： 蒙古沙土鼠，结扎双侧颈总动脉 30min，再灌。 前囟前开3mm 3mm颅窗 术前90min灌胃给养血清脑颗粒 0.4g/kg及0.8g/kg二组。养血清脑对沙土鼠脑皮层细静脉壁白细胞黏附的影响方法：观察前10min，将荧光标记物罗丹明，经股静脉缓慢推注，用激光共聚焦显微镜观察。结果：60min时，粘附于细静脉血管壁的白细胞数（个/200um）CG 0.4+I/R 2.430.24CG 0.8+I/R 2.280.18I/R

12、 6.000.35养血清脑颗粒对I/R沙土鼠细静脉壁氧化应激的影响方法：将荧光探针二氢若丹明（DHR）123连续滴加在脑观察部位表面，当氧化物与DHR相遇时，可将DHR氧化为荧光物质rhodamine123,用连接于生物显微镜的超敏感 摄像机观察并记录每个血管内腔和血管壁的荧光。结果：60minDHR荧光强度CG 0.4+I/R 7.060.81CG 0.8+I/R 5.930.42I/R 23.382.70养血预给药对沙土鼠脑皮层组织MDA的影响丙二醛含量（nmol/mg蛋白）I/R 21.460.71CG 0.4+I/R 16.350.52CG 0.8+I/R 14.340.68养血预给药

13、对白蛋白外漏渗出的影响方法：在基础观察前10min，将50mg/kg体重的FITC标记的血浆白蛋白经股静脉缓慢推注，用波长488mn的氦氖激光束照射开颅部位，用共聚焦显微镜系统观察细静脉内外FITC标记的荧光图像。结果：CG 0.4+I/R 2.510.40CG 0.8+I/R 2.330.29I/R 4.770.24养血预给药对毛细血管开放数量的影响41.33 41.33 0.670.6730.33 30.33 1.671.6742.00 42.00 0.5770.577Sham I/R CG+I/R 养血预给药对皮层微血管超微结构的影响（透射电镜）预给养血清脑颗粒能改善血管和细胞形态（扫描

14、电镜）A and D Sham group .B and E. I/R group.C and F.CG 0.8 g/kg I/R group.PV indicates perivsscular vacucle ;CC.cell-cell contect;SP.surlace Projaction养血预给药对沙土鼠血流量的影响（0.17 0.08）（0.43 0.07）（0.46 0.02）研究表明，脑供血不足将引起一系列病理生理改变初期： 增加氧化反应、血管及细胞损伤、微循环障碍；长期： 皮质萎缩皮质萎缩是导致老年痴呆症的基本的病理改变 海马神经元的变性 额叶、海马M型胆碱受体结合率下降 脑

15、白质疏松易出现记忆力减退，出现逆行性遗忘 胶质细胞增生导致大脑功能下降 毛细血管床改变结 论 脑梗死：有症状的CCCI 易发生 认知功能障碍痴呆CCCI的结局CCCI诊断标准2000版 CCCI诊断标准：（目录） 1、头晕、头痛、头沉等自觉症状 2、有支持脑动脉硬化的所见 （1）伴有高血压、眼底动脉硬化等 （2）有时可闻及脑灌注动脉的血管杂音 3、没有大脑的局灶神经体征 4、CT/MRI无血管性器质脑改变 5、排除其他疾病导致的上述自觉症状 6、年龄原则上大于60岁（可以放宽到45岁以上） 7、脑循环确认脑血流低下 8、DSA或TCD提示脑灌流动动脉有闭塞或狭窄改变 氙查血流量检测项目：1、危险因素：血压、血糖、血脂等2、脑动脉情况：颈彩、TCD、必要时 做MRA等CCCI的治疗去除危险因素：高血压、糖尿病、脂质 代谢异常、肥胖等调控血压，改善循环低血压抗血小板聚集药：阿司匹林、氯吡格雷等改善微循环：如养血清脑颗粒、NBP、银丹心 脑通、银杏叶制剂、川芎嗪等对病变血管的干预：药物或介入治疗例1 白，男，67岁。因10多天未视物模糊于2012-11-13门诊就诊。34年前有过类似症状，很快恢复。45年较困，头脑不清亮。BP118/94mmHg,心律正常，心率90次/分左侧同向性偏盲，四肢正常、未引出病理反射。头MRI：右侧顶枕叶梗塞（后分水岭区为主）