药品质量风险管理

1、 药品质量风险管理药品质量风险管理 简介简介 新版新版GMP第四节质量风险管理第四节质量风险管理第十三条第十三条质量风险管理是在整个产质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。核的系统过程。第十四条第十四条应当根据科学知识及经验应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质对质量风险进行评估，以保证产品质量。量。第十五条第十五条质量风险管理过程所采用质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适

2、应与存在风险的级别相适应主要内容：主要内容：主题主题1：导言：导言主题主题2：风险和风险管理的基本概念：风险和风险管理的基本概念主题主题3：为什么要进行风险管理：为什么要进行风险管理 主题主题4：如何进行风险管理：如何进行风险管理 问题：如何结合实际情况开展风险管理问题：如何结合实际情况开展风险管理导导 言言 风险管理原则被有效地应用于许多商业和政府的领域，包括金融、保险、职业安全、公共健康、药物预警，以及这些行业的主管部门。如今，尽管在制药行业也有一些运用质量风险管理的例子，但其非常有限，且没有体现出风险管理能提供的全部贡献。另外，制药行业已经认识到质量体系的重要性，而且，质量风险管理对一个

3、有效的质量体系来说，是一个有价值的组成部分这一点越来越明显。导导 言言 通常将风险理解为，风险是由伤害发生风险是由伤害发生的概率及伤害严重性结合而成。的概率及伤害严重性结合而成。 对于药品来说，尽管有多种的风险涉众，包括患者、医疗从业人员，以及政府和业界，运用质量风险管理都应该以保护应该以保护病人为基本出发点。病人为基本出发点。导导 言言 药品制造和使用，包括它的组份，必然要承担一药品制造和使用，包括它的组份，必然要承担一定程度的风险。其质量风险仅是全部风险中的一个。定程度的风险。其质量风险仅是全部风险中的一个。重要的是要了解到，产品质量应当贯穿产品的生命周重要的是要了解到，产品质量应当贯穿产

4、品的生命周期，这个属性对于药品保持与临床研究时一致是非常期，这个属性对于药品保持与临床研究时一致是非常重要的。重要的。 通过前瞻意义上的识别与控制在研发与制造中的通过前瞻意义上的识别与控制在研发与制造中的潜在质量问题，潜在质量问题，一个有效的质量风险管理方法能进一一个有效的质量风险管理方法能进一步给患者提供高质量药品质量的保证。步给患者提供高质量药品质量的保证。 导导 言言 另外，如果出现质量问题，另外，如果出现质量问题，则采用则采用质量风质量风险管理可以改善决策。险管理可以改善决策。有效的质量风险管理有效的质量风险管理可以促使做出更好，更基于可靠信息的决策可以促使做出更好，更基于可靠信息的决

5、策，可以为业界药政部门提供更强大应对潜在，可以为业界药政部门提供更强大应对潜在风险的能力的保证，并且会对药政监督的水风险的能力的保证，并且会对药政监督的水平和范围直接产生有利影响。平和范围直接产生有利影响。导导 言言质量风险管理的两个基本原则为：质量风险管理的两个基本原则为： 1、应该基于科学知识和最终与对患者的保、应该基于科学知识和最终与对患者的保护相关联对质量风险进行评价；护相关联对质量风险进行评价； 2、质量风险管理过程的力度、正式程度和文、质量风险管理过程的力度、正式程度和文件化程度都应该与风险水平相适应。件化程度都应该与风险水平相适应。基本概念基本概念风险：风险：是危害发生的可能性和

6、严重性的组合。是危害发生的可能性和严重性的组合。ICH Q9：人用药注册技术要求人用药注册技术要求 质量风险管理。质量风险管理。 基本概念基本概念风险管理风险管理：即系统性的应用管理方针、程序即系统性的应用管理方针、程序实现对目标任务的风险分析、评价和控制。实现对目标任务的风险分析、评价和控制。 质量风险管理质量风险管理指的是对贯穿于药品生产周期指的是对贯穿于药品生产周期中的风险进行中的风险进行评估、控制、沟通及评审评估、控制、沟通及评审的系的系统过程。统过程。基本概念基本概念 风险辨识：风险辨识：其是指参照风险问题或问题描其是指参照风险问题或问题描述，系统地运用述，系统地运用信息信息来辨识危

7、险因素。来辨识危险因素。 这些这些信息信息可能包括：历史数据、理论可能包括：历史数据、理论分析、意见以及风险涉众的考虑。分析、意见以及风险涉众的考虑。 风险辨识关注风险辨识关注“什么可能出错什么可能出错?”这个问题，这个问题，包括辨识可能的结果。这为进一步的质量包括辨识可能的结果。这为进一步的质量风险管理过程奠定了基础。风险管理过程奠定了基础。基本概念基本概念风险分析风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。进行识别、评价。 它是对发生事件可能性与及灾害严重性进它是对发生事件可能性与及灾害严重性进行定量或定性过程。在一些风险管理工具中，行定量或定性过

8、程。在一些风险管理工具中，探测伤害的能力探测伤害的能力(可检测性可检测性)同样是在估计风险同样是在估计风险中的因素。中的因素。基本概念基本概念风险评价：风险评价：其是比较已经辨识和分析的风其是比较已经辨识和分析的风险与给定的风险标准进行比较。风险评价险与给定的风险标准进行比较。风险评价考虑到了所有这三个基本问题的证据强度。考虑到了所有这三个基本问题的证据强度。 1. 什么可能出错什么可能出错? 2. 会出错的可能性会出错的可能性(概率概率)是什么是什么? 3. 结果结果(严重性严重性)是什么是什么?基本概念基本概念 风险控制风险控制：即制定减小风险的计划和对风险即制定减小风险的计划和对风险减少

9、计划的执行，及执行后结果的评价。减少计划的执行，及执行后结果的评价。 风险控制可能会集中在下列问题： 1、是否风险超过了一个可接受的水平? 2、什么方法可以用来降低或消除风险? 3、效益、风险和资源之间的平衡点是什么? 4、控制已经辨识的风险是否引入新的风险?基本概念基本概念风险沟通：风险沟通：是在决策者和其他人员之间分享有是在决策者和其他人员之间分享有关风险和风险管理的信息。关风险和风险管理的信息。例如，药政与业界、业界与患者、公司之间、业界或药政当局内部等。所包括的信息应该与质量风险的存在性、性质、形式、概率、严重性、可接受性、控制、处理、可检测性或其它有关方面。沟通不需要对每个风险接受都

10、进行。基本概念基本概念风险评审：风险评审：运用关于风险新的知识和经验来评审运用关于风险新的知识和经验来评审管理过程的输出管理过程的输出/结果。结果。 质量风险管理应当是质量管理过程中的一个质量风险管理应当是质量管理过程中的一个进行部分。应当实施一个评审或对事件进行监控进行部分。应当实施一个评审或对事件进行监控的机制。的机制。 评审频率应该取决于风险水平。评审频率应该取决于风险水平。 全面风险管理全面风险管理.质量风险管理质量风险管理为什么要进行风险管理？为什么要进行风险管理？对可能发生的失败有更好的计划和对策；对可能发生的失败有更好的计划和对策；对生产过程中有更多的了解；对生产过程中有更多的了

11、解；识别出对关键生产过程的参数；识别出对关键生产过程的参数；帮助管理者进行战略决策；帮助管理者进行战略决策； 决策的正确性决策的正确性 方法的正确性方法的正确性帮助管理者工作的计划性；帮助管理者工作的计划性； 充分认识风险的基础上进行有效的计划充分认识风险的基础上进行有效的计划 实现合理的资源分配实现合理的资源分配保证实施。保证实施。步骤步骤 1：风险管理计划启动：风险管理计划启动一、风险启动一、风险启动风险管理背景风险管理背景风险管理的目的和范围风险管理的目的和范围二、风险规划二、风险规划适当的计划适当的计划时间表时间表相关准备相关准备 步骤步骤 1：风险管理计划启动：风险管理计划启动三、团

12、队组建三、团队组建 1、人员要求：具有足够经验、知识、技能、人员要求：具有足够经验、知识、技能 的专业人员。的专业人员。 2、人员组成：开发、工程、验证、产品安、人员组成：开发、工程、验证、产品安 全、微生物、生产、质量、全、微生物、生产、质量、 QA、操作人员。、操作人员。 3、分工与职责：建立相关的职责。、分工与职责：建立相关的职责。步骤步骤 1：风险管理计划启动：风险管理计划启动四、产品分析四、产品分析 1、识别产品的关键质量属性；、识别产品的关键质量属性； 2、管理、管理/降低制造过程对产品质量造成不利降低制造过程对产品质量造成不利影响产生的危害。影响产生的危害。步骤步骤 1：风险管理

13、计划启动：风险管理计划启动五、硬件分析五、硬件分析 1、识别设施、设备对产品的关键质量属性、识别设施、设备对产品的关键质量属性的是否产生危害或质量风险；的是否产生危害或质量风险； 2、管理、管理/降低设施、设备对产品质量造成不降低设施、设备对产品质量造成不利影响产生的危害。利影响产生的危害。步骤步骤 1：风险管理计划启动：风险管理计划启动六、软件分析六、软件分析 1、识别质量管理体系是否存在缺陷导致产、识别质量管理体系是否存在缺陷导致产品存在质量风险；品存在质量风险； 2、完善质量管理体系，减少因管理缺陷对、完善质量管理体系，减少因管理缺陷对产品质量造成不利影响所产生的危害。产品质量造成不利影

14、响所产生的危害。步骤步骤 1：风险管理计划启动：风险管理计划启动七、质量管理组织架构分析七、质量管理组织架构分析 1、识别、识别质量管理组织架构质量管理组织架构是否存在缺陷导是否存在缺陷导致产品存在质量风险；致产品存在质量风险； 2、完善、完善质量管理组织架构质量管理组织架构，减少因管理缺，减少因管理缺陷对产品质量造成不利影响所产生的危害。陷对产品质量造成不利影响所产生的危害。 步骤步骤 2：风险评估：风险评估一、风险识别一、风险识别 1、什么地方可能出错？什么地方可能出错？ 2、可能发生、潜在的危害？、可能发生、潜在的危害？ 3、有经验、历史数据和人员介于的程度、有经验、历史数据和人员介于的

15、程度的可能性？的可能性？二、风险分析二、风险分析 1、对发生的可能性和检测性的定量或定、对发生的可能性和检测性的定量或定性量化处理；性量化处理； 2、判断过程应具有严重、轻微的风险。、判断过程应具有严重、轻微的风险。 步骤步骤 2：风险评估：风险评估三、风险评估三、风险评估 1、风险评价的考虑因素：风险评价的考虑因素： 法规的要求、过去的经验、技术研究等。法规的要求、过去的经验、技术研究等。 2、风险评估的方法风险评估的方法： 定性法定性法: 以高、中、低分配风险等级；以高、中、低分配风险等级； 半定量法：用风险优先度进行量化半定量法：用风险优先度进行量化 处理。处理。 3、风险评价的结果：风

16、险评价的结果： 高、中、低高、中、低 步骤步骤 3：风险控制：风险控制一、降低风险一、降低风险 由重新设计，加入可减少患者风险的由重新设计，加入可减少患者风险的安全特性或指示，而降低制造风险的一种安全特性或指示，而降低制造风险的一种主动性方法。主动性方法。 解决方法：解决方法： 1、风险释放超过可接受的程度？、风险释放超过可接受的程度？ 2、有什么方法可以降低或消除风险？、有什么方法可以降低或消除风险？ 3、在利益、风险、资源之间的平衡？、在利益、风险、资源之间的平衡？ 步骤步骤 3：风险控制：风险控制二、残余风险二、残余风险 过程变更后所剩余的风险，包括因改变的结过程变更后所剩余的风险，包括

17、因改变的结 果而引起的风险。果而引起的风险。 主要控制手段：主要控制手段： 1、修改过程，把风险降到可接受的程度；、修改过程，把风险降到可接受的程度； 2、加强可检测的方法；、加强可检测的方法； 3、采用风险量化到可以被接受的程度；、采用风险量化到可以被接受的程度； 4、向适当的风险关系人沟通风险的程度。、向适当的风险关系人沟通风险的程度。 步骤步骤 4：风险沟通：风险沟通一、风险沟通：一、风险沟通：要确保风险管理规程中要确保风险管理规程中将适当的信息向风险关系人报告。将适当的信息向风险关系人报告。二、沟通的方法：二、沟通的方法： 1、非正式的、非正式的 2、正式的正式的 风险沟通方法，需要视

18、风险程度和风险评风险沟通方法，需要视风险程度和风险评估流程中的环节而定。估流程中的环节而定。 步骤步骤 5：风险审核：风险审核一、风险审核的目的：一、风险审核的目的： 对采取适当的风险控制措施后，应对措施进行对采取适当的风险控制措施后，应对措施进行评估，确保没有引入新的风险。评估，确保没有引入新的风险。二、审核的时机：二、审核的时机： 1、发生失误时，进行调查时发生失误时，进行调查时 2、当制定措施时，进行审核；当制定措施时，进行审核； 3、执行变更控制时；、执行变更控制时； 4、定期审核时、定期审核时 质量风险管理工作步骤质量风险管理工作步骤 启动启动目的与意义目的与意义步骤步骤1：风险管理

19、计划启动：风险管理计划启动规划规划定义与范围定义与范围团队组建团队组建分工与责任分工与责任产品等分析产品等分析步骤步骤2：风险评估：风险评估识别识别哪些环结易出事哪些环结易出事评价评价量化处理量化处理评价评价风险是否可以接受风险是否可以接受步骤步骤3：风险控制：风险控制可接受风险可接受风险不需要控制不需要控制风险降低风险降低剩余风险剩余风险步骤步骤4：风险沟通：风险沟通步骤步骤5：风险审核：风险审核质量风险管理过程质量风险管理过程 风险管理的应用范围风险管理的应用范围 生产生产销售销售患者患者设计设计流程、标准流程、标准原辅料原辅料设备、设施设备、设施产品生命周期各个环节都能产品生命周期各个环

20、节都能应用风险管理的模式应用风险管理的模式药品生命周期风险管理全过程药品生命周期风险管理全过程药品风险管理的项目药品风险管理的项目1、系统风险（设施与人）、系统风险（设施与人） 例如：操作风险、环境、设备、例如：操作风险、环境、设备、IT、设计要素、设计要素2、体系风险（组织）、体系风险（组织） 质量体系、质量体系、 3、过程风险、过程风险 物料、物料、工艺操作与质量控制工艺操作与质量控制4、产品风险、产品风险 （安全性与有效性）（安全性与有效性） 例如：质量的属性例如：质量的属性 、流通环节、流通环节 应用应用1：生产中的质量风险的应用：生产中的质量风险的应用一、验证一、验证 使用最极端的情

21、况来确定、核实、确认和验证使用最极端的情况来确定、核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法）；清洁方法）； 确定后续工作程度如取样、监控和再验证；确定后续工作程度如取样、监控和再验证； 对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分；对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分； 应用应用1：生产中的质量风险的应用：生产中的质量风险的应用二、生产过程中取样与检验二、生产过程中取样与检验 评估生产过程中控制检验的频率和程度如：评估生产过程中控制检验的频率和程度如：受控情况下减少测试；受控情况下减少测试； 结合参数和实时释放来评估和过程分析技术

22、的使结合参数和实时释放来评估和过程分析技术的使用提供依据。用提供依据。 应用应用2：质量管理中的风险管理应用：质量管理中的风险管理应用1、稳定性研究、稳定性研究 结合风险控制的其他指导原则来确定有贮藏或运结合风险控制的其他指导原则来确定有贮藏或运输条件的差异带来的对产品质量的影响。输条件的差异带来的对产品质量的影响。2、超标结果、超标结果 在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施。和纠正措施。3、再实验期、失效期、再实验期、失效期 对中间体、辅料和起始物料的贮存和检验是否对中间体、辅料和起始物料的贮存和检验是否进行足够的评估。进行足够的评估。

23、风险管理应用风险管理应用 风险管理时机风险管理时机 定期风险管理定期风险管理 不定期风险管理不定期风险管理 区域区域 变更控制变更控制 工艺工艺 偏差处理偏差处理 产品产品 客户投诉客户投诉 活动活动 新建设施、新购设备新建设施、新购设备 程序设计程序设计 . 年度风险管理计划 作为相关流程支持依据 与控制主要的风险管理工具主要的风险管理工具1、基本的风险管理简明方法：、基本的风险管理简明方法： 流程图流程图 核对单核对单 检查表检查表 过程图过程图 因果分析图（鱼翅图）因果分析图（鱼翅图）2、故障模式效应分析、故障模式效应分析(FMEA) 故障模式效应分析依赖于对产品与过程的故障模式效应分析

24、依赖于对产品与过程的了解。有系统地将复杂过程分析方法分解为易了解。有系统地将复杂过程分析方法分解为易操作的几个步骤。操作的几个步骤。主要的风险管理工具主要的风险管理工具3、故障模式影响和关键点分（、故障模式影响和关键点分（FMECA） 故障模式影响与严重性分析在制药业界故障模式影响与严重性分析在制药业界里的应用最可能是用于与制造过程相关的里的应用最可能是用于与制造过程相关的故障以及风险；故障以及风险；4、过失树枝分析、过失树枝分析(FTA) 故障树分析工具是一个用来假设一个产故障树分析工具是一个用来假设一个产品或过程功能性故障的方法。品或过程功能性故障的方法。主要的风险管理工具主要的风险管理工

25、具5、危害分析和关键控制点（、危害分析和关键控制点（HACCP） 是确保产品质量可靠性及安全性，具有是确保产品质量可靠性及安全性，具有系统的、前瞻的、以及预防性的工具。系统的、前瞻的、以及预防性的工具。它是一个结构性的方法，通过采用技术它是一个结构性的方法，通过采用技术和科学原则去分析，评价，预防和控制和科学原则去分析，评价，预防和控制由于产品的设计，开发，生产和使用带由于产品的设计，开发，生产和使用带来的风险或不利结果及危险因素。来的风险或不利结果及危险因素。主要的风险管理工具主要的风险管理工具6、危害及可操作性分析（危害及可操作性分析（HAZOP)7、预先危险分析、预先危险分析(PHA)8

26、、风险排序及过滤、风险排序及过滤9、矩阵法、矩阵法(FMEA) .质量风险管理工具应用：流程图质量风险管理工具应用：流程图 流程图（用图来表一现个过程）流程图（用图来表一现个过程）开始开始活动活动1活动活动2判断判断结果结果活动活动举例：举例：XX类毒素生产流程风险分析应类毒素生产流程风险分析应用用质量风险管理工具应用：检查表质量风险管理工具应用：检查表检查表（呈现有效的信息、清晰的格式）检查表（呈现有效的信息、清晰的格式） 失控工艺调查常见问题：失控工艺调查常见问题：是否使用了不同的测量精度的仪器或方法？是否使用了不同的测量精度的仪器或方法？（是（是 否）否）是否不同的方法由不同的人使用？是否不同的方法由不同的人使用？（是（是 否）否）是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损？是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损？（是（是 否）否）是否环境影响了工艺？例如温度、湿度？是否环境影响了工艺？例如温度、湿度？（是（是 否）否）是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？（是（是 否）否）工艺输入是否有变更？工艺输入是否有变更？（是（是 否）否）是否人员疲劳影响工艺？是否人员疲劳影响工艺？（是（是 否）否）质量风险管理工具：过程图质量风险管理工