有机含氮化合物药学专升本陆涛PPT课件

1、一、硝基化合物（一）结构和命名烃分子中的氢原子被硝基(一NO2)取代所形成的化合物叫硝基化合物。一元硝基化合物的通式是RNO2或ArNO2。第1页/共90页 根据分子中烃基的种类不同，分为脂肪族硝基化合物、脂环族硝基化合物和芳香族硝基化台物；根据与硝基直接相连的碳原于种类不同分为伯、仲、叔硝基化合物。CH3NO2硝基甲烷伯硝基化合物（CH3)2CHNO2硝基异丙烷仲硝基化合物（CH3)3CNO2硝基叔丁烷叔硝基化合物根据分子中所连硝基的多少分为一硝基化合物和多硝基化合物。分 类第2页/共90页氮原子上的 p 轨道和两个氧原子上的 p 轨道互相重叠，形成包括三个原子在内的的分子轨道，所以硝基中的

2、两个氮氧键的键长均等，两个氧原子是等同的。或结 构第3页/共90页其结构可用共振式表示：第4页/共90页CH3CH2NO2硝基乙烷 CH3CHCH3NO22硝基丙烷 CH3CCH3CH3NO22甲基2硝基丙烷 CH3NO24硝基甲苯 CH3NO2O2NNO22，4，6三硝基甲苯 NO2NO21，3二硝基苯 命 名第5页/共90页 （三）化学反应1-氢的反应在脂肪硝基化合物中，由于硝基的强吸电诱电效应和共轭作用，使氢的酸性增强和易发生氢的反应。(1) 酸性(2) 缩合反应第6页/共90页酸 性烯醇式中连在氧原子上的氢相当活泼，反映了分子的酸性，称假酸式。所以含-氢的1和2脂肪族硝基化合物能逐渐溶

3、于强碱的水溶液中并形成盐，表现出明显的酸性。脂肪族硝基化合物中， -氢受硝基的影响，较为活泼，可发生类似酮-烯醇互变异构。第7页/共90页缩合反应具有-氢的硝基化合物能与羰基化合物发生羟醛缩合及克莱森缩合等反应。第8页/共90页2硝基对苯环邻、对位上取代基反应活性的影响(1)增强卤原子的活泼性直接与芳环相连的卤素特别不活泼，即芳烃上的卤原子较难被取代。但当邻、对位有硝基存在时，卤原子活泼性增加，且硝基越多，取代越容易。第9页/共90页ClNO2NO2O2NOHNO2NO2O2NH+Na2CO335ClNO2ONaNO2OHNO2H+NaOH/H2O100以上ClNO2NO2OHNO2NO2H+

4、10%Na2CO3煮沸第10页/共90页(2)增强甲基的活性苯环上甲基的邻位和对位均有硝基时，在碱催化下能与苯甲醛发生缩合反应。第11页/共90页3.硝基的还原反应硝基容易被还原。反应条件及介质对还原反应有影响。在酸性介质中还原为苯胺：NO2NH2FeHCl+SnClHCl+或在中性介质中主要生成苯基羟胺：第12页/共90页在碱性介质中发生双分子还原：氧化偶氮苯偶氮苯氢化偶氮苯NO2NNNHNHHHZnNaOHZnNaOH第13页/共90页氢化偶氮苯进一步还原得苯胺；如在酸性介质中可发生重排，则得联苯胺，称联苯胺重排。NHNH2HH+NH2NH2H2N2第14页/共90页多硝基苯的部分还原：多

5、硝基芳烃在Na2Sx、NH4SH、(NH4)2S、(NH4)2Sx等硫化物还原剂作用下可以进行部分还原，即还原一个硝基。NO2NO2NH2NO2第15页/共90页（一）分类和命名（一）分类和命名 1. 分类分类：二、 胺 类NH3RNHRRNRRRNH2 氨分子中1个、2个或3个 H 原子被烃基取代，分别生成伯胺伯胺(一级胺，1)、仲胺仲胺(二级胺，2)、和叔叔胺胺(三级胺，3)。伯胺仲胺叔胺CH3CH3NCH3CH3+Br-季铵盐第16页/共90页 乙胺 甲乙胺甲乙丙胺-NH2-NH-C2H5-N(CH3)2苯胺 N-乙基苯胺 N,N-二甲基苯胺脂脂肪肪胺胺芳芳香香胺胺1胺 2胺3胺C2H5

6、-NH2 CH3-NH-C2H5 C2H5-N-CH2CH2CH3CH3第17页/共90页注意：只有注意：只有N原子直接与芳环相连才属于芳香胺。原子直接与芳环相连才属于芳香胺。-CH2 NH2-NH2芳香胺脂肪胺 氨分子(NH3)中去掉1个、2个及3个 H 原子后剩下的基团分别叫做氨基氨基(-NH2)、亚氨亚氨基基(-NH-)及次氨基次氨基(N).第18页/共90页它们分别是伯胺、仲胺和叔胺的官能团。 伯胺（1。） 仲胺（2。） 叔胺（3。）类别结构名称NH2NHN氨基亚氨基次氨基第19页/共90页伯、仲、叔胺的区别与伯、仲、叔醇或卤代烃不同。 CH3CH3COH CH3 CH3CH3CCl

7、CH3 CH3CH3CNH2 CH3叔丁醇( (叔醇叔醇) ) 叔丁基氯( (叔卤代烃叔卤代烃) )叔丁基胺( (伯胺) )第20页/共90页 相应于 NH4+OH- 和NH4+Cl-的四烃基取代衍生物叫做季铵化合物季铵化合物(4铵铵)，分别称为季铵碱季铵碱和季铵盐季铵盐。 CH3CH3NCH3 CH3+OH- CH3CH3NCH3 CH3+Br-氢氧化四甲铵(季铵碱季铵碱)溴化四甲铵(季铵盐季铵盐)（P443）(CH3CH2CH2CH2)4N+Br-溴化四丁铵第21页/共90页 如果NH4+中4个H原子没有完全被烃基取代，则生成的不是季铵类化合物，而是胺的盐类。CH3CH2-NH3+ Cl

8、或写为 CH3CH2-NH2 HCl 氯化乙铵（或：乙胺盐酸盐）伯胺的盐第22页/共90页下列化合物属于季铵盐的是（ ）。 (CH3)3NHCl HOCH2CH2N(CH3)3ClCH3CH2CH2NH3ClA.B. (CH3)2NH2+Cl- C. D. -问题1 C第23页/共90页2. 2. 命名：氨氨：表示NH3以及由氨衍生的基团基团。铵：表示季铵及氨、胺的盐. 结构特点是：N 与4个原子或基团相连，N原子带正电荷。胺：表示 NH3 的烃基衍生物.如 CH3-NH2。第24页/共90页简单胺的命名简单胺的命名：烃基名胺(按优先次序由小到大排列不同取代基)。CH3NH2CH3-NH-CH

9、(CH3)2甲胺甲基异丙基胺甲乙环丁胺(C2H5)3N三乙胺NC2H5CH3第25页/共90页CH3-NH2-CH2NH2-NH-H2NCH2CH2CH2NH2对-甲苯胺苯甲胺二苯胺1,3-丙二胺-NH2-萘胺第26页/共90页 N上连有脂肪烃基的芳香仲胺和叔胺的命名：用“N”表示基团连在氮原子上，而不是连在芳环上。N-乙基苯胺N,N-二甲基对-甲基苯胺N-甲基-N-乙基苯胺-NH-C2H5 CH3N-C2H5-N(CH3)2CH3-第27页/共90页较复杂的胺或多官能团化合物，按系统命名法命名.对-甲氨基苯磺酸2,2,4-三甲基-3-氨基戊烷 如果在主链同等位次上同时有氨基和其他取代基，则要

10、按照“优先次序”由小到大原则对碳链编号。CH3HN-SO3HCH3-CH - CHCCH3CH3CH3CH3NH2CH3-CH - CHCHCH-CH3CH3ClN(CH3)22-甲基-5-二甲氨基-4-氯己烷12456第28页/共90页CH3CHCCH(CH3)2CH3NHCH3NH22,3二甲基4氨基3甲氨基戊烷CH3CH2CH2CHCHCH3CH2NH2NHCH33氨甲基2甲氨基已烷CHCH3NHCH3CH3CH2CH2CHNHCH32,3二甲氨基已烷改正 P426第29页/共90页季铵盐和季铵碱的命名：分别与NH4+X-、NH4+OH-的命名相似；胺的盐亦可直接称为某胺的某酸盐。NH4

11、+ OH-(CH3)4N+ OH-(CH3)2N(C2H5)2 OH-+NH4+ Cl-(C2H5)4N+ Br-CH3NH3 I-+CH3NH2 HCl氢氧化铵氢氧化四甲铵氢氧化二甲二乙铵氯化铵溴化四乙铵碘化甲铵甲胺盐酸盐第30页/共90页问题2：命名下列化合物.-NH2H2N-N(CH3)2CH2=CH-N(CH3)3 Br-+2-萘胺溴化三甲基乙烯基铵N,N-二甲基-4-氨基苯胺或：4-二甲氨基苯胺CH3NCH2CH2CH2NH2CH33-二甲氨基-1-丙胺第31页/共90页NHHCH3147pm二、胺的结构 与NH3相似，N原子采用不等性sp3杂化，形成三棱锥型分子。H107.3o10

12、0.8pm112.9oNCH3CH3CH3108o147pmNHHHNHHCH3NHH110.5o第32页/共90页 如果胺分子中的N原子上连有 3 个不同的基团, 则成为手性分子, 理论上应该存在一对对映体。 但由于两种构型相互转化的能垒较低，在室温条件下，能很快相互转化而发生外消旋化，故无法拆分对映体。室温下转化室温下转化103105次次/sNHC2H5CH3NHC2H5CH3NHC2H5CH3季铵离子则可拆分第33页/共90页 既不是纯粹的p轨道,也不是纯粹的sp3轨道.N的杂化介于sp2sp3.NHH140pm 芳胺如苯胺，CN键长为140pm，明显比脂肪胺中的CN键长短，这表明N原子

13、上的孤电子对参与了苯环的共轭，使芳胺CN键具有部分双键的性质。但苯胺并非平面型分子。NH2第34页/共90页三、胺的化学性质1. 碱性和铵盐的生成 胺和氨相似，在水溶液中呈碱性，这是由N原子上的未共用电子对易与水中的质子结合的缘故。其碱性大小既可用Ka来表示也可用Kb来表示。R N H+KbKaR N H见p430表14-2第35页/共90页胺盐为结晶形固体，易溶于水和乙醇。: NH3 + H-OH NH4+ + OH- RNH2 + H-OHRNH3+ + OH-RNH2 + HClRNH3+Cl-胺能与酸成盐：胺盐遇强碱则能释放出游离胺，说明胺是弱碱胺是弱碱。RNH3+Cl- + NaOH

14、 RNH2 + NaCl + H2O第36页/共90页影响胺类化合物碱性强弱的主要因素有： 水的溶剂化效应：溶剂化程度越大，铵正离子越稳定，其碱性越强(OH-浓度越高)R-N+HHHR3NH+ R2N+HHHH:OHH:OHH:OHH:OHH:OHHO:溶剂化效应使其碱性强弱顺序为：伯胺仲胺叔胺第37页/共90页电性效应 脂肪胺脂肪胺中的烷基是供电子基，它使N上的电子云密度增大，而且连接的烃基越多，电子云密度就越高，接受质子的能力越强，碱性增强。pKb 35 4.75 9R3N R2NH RNH2 NH3 芳香胺 芳胺芳胺N原子上的未共用电子对与苯环共轭，使电子云向苯环分散，结果使N原子的电子

15、云密度减少，故碱性减弱。 单一的电性效应使胺的碱性由强至弱顺序为：第38页/共90页空间效应 N原子上连接的基团越多越大，对N上孤对电子的屏蔽作用越大，N上孤对电子与H+结合就越难，碱性就越弱。第39页/共90页问题：苯胺、二苯胺、三苯胺比较，为何N原子上所连芳环越多，碱性越弱？NH2NHN答：答：苯环空阻效应和吸电子共轭效应共同作用的结果。pKb 9.4 13.8 中性第40页/共90页 季铵碱季铵碱(R4N+OH)为离子化合物，其碱性与其碱性与NaOH相当，是强碱。相当，是强碱。季铵碱与酸作用生成季铵盐。R4N+OH- + HClR4N+Cl- + H2OR4N+Cl- + NaOHR4N

16、+OH- + Na+Cl-R4N+Cl-是强碱强酸盐，与强碱作用后不会游离出季铵碱，而是建立如下平衡：综合多种因素，各类胺碱性强弱的大致排列顺序为：（强碱） 第41页/共90页 PhNH2 PhNHCH3 PhN(CH3)2 Ph2NH Ph3NpKa4.604.855.061.0中性（1）在苯胺的苯环上连有取代基时，取代无论给电子或者是吸电子基（除OH外）在邻位均使碱性减弱。（2）间位或对位取代给电子基团使碱性增强，吸电子基使碱性减弱，且基团的影响在对位比在间位明显。 第42页/共90页下列化合物中碱性最强的是（ ）。 问题3A.CH3CH2NH2 B. (CH3CH2)2 NH NH2E.

17、 (CH3)3NC. NH3 D. B第43页/共90页胺类化合物中氮原子上存在一对未共用电子，使其具有亲核性，可以与卤代烷发生亲核取代反应，反应易按SN2历程进行的。如伯胺与卤代烷反应，得仲铵盐：R NH2 R1 XR NH2X-R1生成的铵盐经质子转移，可得到仲胺。RNH2R1+RNH2RNHR1RNH3+第44页/共90页仲胺的氮上仍有未共用电子对，继续与卤代烷反应，经类似的过程可得叔胺。而叔胺还可再与卤代烷反应得到季铵盐，因此最后得到的是复杂的混合物。具体反应式见P429与胺反应时，卤代烷的活性为RIRBrRCl。第45页/共90页3. 酰化和磺酰化（1） 第46页/共90页酰化-CH

18、2CH2NH2+-CO-Cl-CH2CH2NHCO-吡啶89%98%R3N 不反应酰化剂77%81%-CO-Cl + HNNaOHN-CO用酰卤做酰化剂时，一般加入氢氧化钠或吡啶，以吸收生成的卤化氢。NH2 (CH3CO)2ONHCOCH3第47页/共90页 利用酰化反应可鉴别伯、仲胺。因为取代酰胺多为晶体，有固定的熔点，通过测定熔点，可推知原来的胺。酰化反应可增加药物的脂溶性，降低毒性。例如对一氨基酚毒性大，但酰化后毒性较低。在有机合成中起保护氨基作用。例如由苯胺制备对硝基苯胺：对这种反应，必须先把-NH2保护，否则它会被氧化为醌类。第48页/共90页CH3CO-Cl(或乙酸酐)NH-COC

19、H3HNO3/H2SO420, 95%NH-COCH3NO298% p-2% o-水解水解NH2NO2NH2 若直接硝化， 会被氧化成醌第49页/共90页磺酰化反应兴斯堡（Hinsberg）试验：鉴别或分离3类胺。RNH2R2NHR3NSClOOSO2-NR2不反应不反应(结晶)NaOH溶解溶解不溶SNHROOSO2-N-RNa+由伯胺生成的磺酰胺，氮原子留下的氢因受磺酰基影响，具有弱酸性，与氢氧化钠作用可形成盐而溶于水。第50页/共90页4. 与亚硝酸作用不同类型的胺与亚硝酸作用产物不同，可用于鉴别不同类型的胺与亚硝酸作用产物不同，可用于鉴别。(1) 伯胺与亚硝酸的反应伯胺与亚硝酸的反应 脂

20、肪伯胺脂肪伯胺与HNO2反应的产物常是醇、烯烃等的混合物，并定量的放出 N2 。因此可用于-NH2 的定量测定。RNH2 N2 + H2O + ROHNaNO2+HCl 亚硝酸不稳定，只能在反应过程中由亚硝酸盐与盐酸或硫酸作用产生。见p435第51页/共90页脂肪族伯胺的一个较有制备价值的反应是扩环反应，可制备五至九元的环酮。OHCH2NH2HNO2OHCH2N2N2OHCH2OHHO扩环第52页/共90页芳香伯胺在较低温度及过量强酸溶液中与HNO2反应，生成重氮盐重氮化反应。NH2NaNO2 , HCl05NN Cl-+氯化重氮苯(重氮盐重氮盐) 芳香重氮盐为无色结晶，可溶于水，不溶于乙醚，

21、只在水溶液中和较低温度下稳定，温度升高则分解放氮。OH+ N2 + HClNaNO2 , HCl常温以上D D H2O第53页/共90页芳香重氮盐与-萘酚反应，会得到颜色较深的化合物，用于鉴别芳香伯胺。第54页/共90页N-亚硝基胺有强致癌作用有强致癌作用! (2) 仲胺与亚硝酸的反应：生成黄色油状物或黄色固体N-亚硝基胺。(CH3)2NH + HNO2 (CH3)2N-NO + H2ON-亚硝基二甲胺(90%)NaNO2 + HCl+ H2OCH3NHCH3NNON-甲基-N-亚硝基苯胺见p436第55页/共90页(3) 叔胺与亚硝酸的反应 脂肪叔胺 只能形成一个不稳定易水解的盐,若以强碱处

22、理则重新析出叔胺。R3N: + HNO2 R3NH+ NO2-芳香叔胺 与HNO2反应，可以在芳环上导入-NO。N(CH3)2NaNO2 , HCl8990%N(CH3)2NON,N-二甲基二甲基-对对-亚硝基亚硝基-苯胺苯胺（翠绿色翠绿色）在酸性介质实际生成 HO-N=N(CH3)2 Cl-+桔黄色桔黄色H+OH-R3N + NaNO2 H2ONaOH第56页/共90页当对位已有取代基时，则亚硝基取代在邻位：N(CH3)2CH3NaNO2 , HClN(CH3)2-NOCH3 脂肪的和芳香的伯、仲、叔胺与HNO2作用，生成不同的产物，利用亚硝酸反应可以鉴别它们。第57页/共90页常温下甲胺与

23、HNO2反应，观察到的现象是（）。 问题4A. 产生黄色油状物 B. 溶液呈桔黄色 C. 溶液呈翠绿色 D. 生成可溶性盐 E. 放出N2E第58页/共90页5.芳环上的取代芳环上的氨基使苯环活化，所以苯胺很容易发生亲电取代反应。（1）卤代反应NH2+ 3 Br2(H2O) (2,4,6-三溴苯胺)白色 + 3 HBrBrNH2BrBr可用于苯胺的鉴别和定量分析。第59页/共90页（2）硝化反应 芳伯胺易被氧化，要对氨基进行保护后在硝化。NH2(CH3CO)2ONHCOCH3NHCOCH3NO2NHCOCH3NO290%HNO32023%77%第60页/共90页NH2(CH3CO)2ONHCO

24、CH3NHCOCH3NO2(主要产物)CH3COONO2若使用硝酸与乙酐作用后生成的硝乙酐（CH3COONO2）作酰化剂，主要得到邻位硝化产物。 第61页/共90页（3） 磺化反应 苯胺与浓硫酸作用成盐后在180加热脱水，生成不稳定的苯胺磺酸，然后重排成对氨基苯磺酸。（内盐） NH2NH3.HSO4NH3SO3H2OH2SO4（内盐）第62页/共90页对氨基苯磺酰胺是磺胺类药物的母体。 NH2SO2NH2NHCOCH3NHCOCH3SO2ClNHCOCH3SO2NH2Cl SO3HNH3H3O第63页/共90页6.其它反应 芳胺可与芳香醛缩合生成含C=N键的化合物，称西佛碱（Schiffs b

25、ase）。这是亲核加成、消除两步反应缩合。 NH2CHONH CHOHH2ON=CH西佛碱水解又可得到原来的胺和醛，所以可用来保护氨基或醛基。 第64页/共90页当仲胺与一个有-H的醛、酮反应，因加成产物的氮上已无可消除的氢原子，则不能生成西佛碱，而是以另一种方式脱水生成烯胺。 CCOHCCN+HR2O-HCCNR2OHHCCNR2HNR2+H2OP438在制备烯胺时，加一个强脱水剂，可以使反应进行得很完全。常用的仲胺有六氢吡啶、四氢吡咯、吗啉等。第65页/共90页形成烯胺后，原羰基的碳可作为亲核中心，与酰卤或活泼的卤烷（如PhCH2Cl等）发生酰基化或烃基化反应。 ONHHNRCOClNCO

26、RHClH2OOCOR第66页/共90页5.霍夫曼降解 酰胺用NaOX处理可失去羰基，生成伯胺，称霍夫曼（Hofmann）降解重排反应。 RCONH2NaOHBr2RNH2第67页/共90页6.加布瑞尔合成法 是制备纯净伯胺的方法。 用邻苯二甲酰亚胺与卤代烷进行烷基化后，再进行水解从而得到较纯净的伯胺。NaOHNHOONKOONROOKOHRBrH2OCO2NaCO2Na RNH2酰亚胺中氮原子上的氢，由于受到两个羰基的影响，具有酸性，可以与强碱成盐，含有负电荷的氮原子是一个好的亲核试剂，与卤代烷发生亲核取代。第68页/共90页N烃基化产物的水解需较强烈的条件，现多用肼解代替。NROONHNH

27、OO+NH2NH2+RNH2第69页/共90页7.曼尼希反应 含有-氢的酮与甲醛及一个胺反应，可以在酮的位引入个氨甲基，该反应又称胺甲基化反应：OHCHO(CH3)2NH HClOCH2N(CH3)2 HCl利用这个反应，可以从一个较小的胺制备一个较复杂的胺。胺一般用仲胺的盐酸盐。生成的产物一般以盐的形式存在，因此，经常称此类产物为曼尼希碱。第70页/共90页下列哪个反应能得到苄胺( ) COCH3HCONH4OCH2CNH2OBr2NaOHCH2CNH2兰尼NiNO2H3CSnHClA. B.C. D. B问题5第71页/共90页（五）季铵盐和季铵碱1.季铵盐叔胺进一步与卤代烷反应就可生成季

28、铵盐。PhOCH2CH2NCH3CH3C12H25Br溴化二甲基十二烷基-(2-苯氧乙基)铵 具有长碳链的季铵盐都有表面活性作用，常用做阳离子表面活性剂。这些表面活性剂又具有杀菌消毒作用，如： 第72页/共90页2.季铵碱 将季铵盐与氢氧化银作用，就得到季铵离子的氢氧化物季铵碱。(CH3)4N BrAgOH(CH3)4N OHAgBr季铵碱是强碱，受热易分解。可看作是OH-作为亲核试剂的SN2反应。第73页/共90页当季铵碱中氮的位有氢原子时，则羟基负离子可进攻并夺取 氢，同时碳氮键断裂，发生消除反应，称为霍夫曼(Hofmann)消除。第74页/共90页生成产物符合霍夫曼规则：主要是双键上较少

29、取代基的烯烃CH3CH2CHCH3N(CH3)3OH CH3CH2CH=CH2 (主要产物）但如果碳上连有吸电子基（如苯基、乙烯基、羰基等）则得到与霍夫曼规则不符的产物。 PhCH2CH2N CH2CH3CH3CH3OHPhCH=CH2 (主要产物）第75页/共90页季铵碱的霍夫曼消除可用于测定某些胺的结构。P429例如：某胺分子式为C6H13N，制成季铵盐时，只消耗1mol碘甲烷，经两次霍夫曼消除，生成1，4戊二烯和三甲胺，则原胺可能结构为：第76页/共90页重氮化合物重氮化合物的官能团称为重氮基：NN+三、重氮化合物和偶氮化合物偶氮化合物偶氮化合物，通式：Ar(R)N=NAr(R). 第77页/共90页sp（一）芳香重氮盐：N原子sp杂化.p,pp,p-共轭使N上正