发展中的超声造影剂及其临床应用

1、 发展中的超声造影剂及其临床应用上海市崇明县中心医院超声科沈 理 赵建军摘要：超声不同于其它医学成像技术，直至最近仍然缺乏有效的对比增强剂。但是，微泡引入这个领域后这种现状有了革命性的变化。研究证明，微泡的谐振行为，可使回声信号增强达25dB以上，结合采用一系列具有独创性的科学方法，现在微泡已成为临床超声安全、稳定和有效的回声增强剂。这种技术可运用于Doppler研究，并已扩展至肿瘤或心肌的微循环成像。例如，在检测和定征局灶性肝脏病变中，采用非线性的反向脉冲或激励声学发射成像法，被证明能改善肝肿瘤的超声诊断敏感性和特异性，所得结果与CT和MRI相当。依靠使用各种主动和被动地定量分析方法，超声造

2、影技术还可拓展应用于人体组织器官的功能研究领域，并强烈预示可成为临床重要诊断工具。关键词：超声造影剂 临床应用尽管一些构造简单的超声造影剂早已在临床使用，如饮用液体来帮助辨认食管、胃和通过灌肠来显示结肠等。但是，同其它医学影像技术相比，超声造影剂在临床使用中还处在一个相对早期的发展阶段。而且，无可置疑超声在应用安全、可控制的物质来提高自身显像质量方面已经落后了。然而，自从微泡被引入这个领域后，超声造影剂的现状有了革命性的变化，超声造影学也逐渐跟上了时代发展的步伐，新的分门别类的超声造影剂正在以另人惊异的速度展现在我们面前。本文回顾超声造影剂及其临床应用的发展。一、非气泡造影剂1、口服液体超声检

3、查中口服液体（水或更为患者接受的其它液体或饮品）的主要目的，是希望在腹部形成一个更好的声窗，以有利于胃肠道及相邻器官等结构的显示。例如，液体经过十二指肠的特征性图像能把十二指肠与胰腺肿块或其它腹膜后结构相区别，液体的作用是代替胃肠道内阻挡超声波的气体。另一个更为复杂的例子是将一根细的导管插入子宫腔内，然后慢慢注入2-5ml生理盐水充盈并显示宫腔解剖结构，使原来不容易与子宫内膜增生相区分的宫腔息肉获得诊断。此外，本法也可用于诊断子宫粘连，结果与X线子宫造影检查相符，并有避免电离辐射的优点。2、结肠水灌注超声可通过结肠灌水排空肠腔气体来检查肠道病变，本法可以显示极为详细的结肠肠壁五层结构。甚至，直

4、径5mm的息肉都可籍以发现。这种方法优于结肠镜之处是可以发现粘膜下病变，通过对病变部位肠壁是否受侵及受侵程度的分析，超声可作出结肠癌的鉴别诊断和分级诊断，其准确率可达83-100%。二、气泡造影剂1、简单气泡这里指使用不能通过肺循环的自制造影剂，配制的主要方法是在注射器内先吸入适量生理盐水或葡萄糖等液体后，吸入少量气体；然后，震荡注射器使注射液中产生具有造影效果的气泡，再经周围静脉快速注入体内。由于这类气泡的直径一般均大于10um，不能通过肺微循环，加之经过肺毛细血管网时气泡会发生破裂。所以，只能获得右心造影的效果。2、二氧化碳气体（CO2）CO2有很高的血液溶解度和快迅廓清率，所以是一种安全

5、的气体。约在15年前，Matsudat和Yabuuchi首次报导经动脉注射CO2显示肝肿瘤血管。配制方法是将CO2和肝素化的生理盐水相混合、震荡，需要时还可加入少量病人自体血液，以增加CO2气泡的表面张力使之变得更为稳定。通过经皮肝动脉插管术或开腹下向肝动脉内注入20mlCO2造影剂后，超声可观察到整个肝实质迅速出现回声增强改变。历经数秒钟后，随着CO2被逐渐清除，正常肝组织的增强效应逐渐消失。但是，肿瘤的增强效应却可继续维持至数分钟。并且，由于CO2的血管舒张作用使气泡进入非常细小的肿瘤血管，从而使一些血管造影术或CT下都未能显示的小病灶获得了检出。这种方法的显著缺点就是它的有创性,故只能作

6、为血管造影术或术中检查的辅助技术。另一项类似的技术是经导管向膀胱内注入CO2气体后，再沿脊柱两侧扫查肾脏用来检测输尿管反流。这是一种属于相对侵入性的诊断方法，目前未能成为临床常规检查方法。3、结肠双氧水（H2O2）灌注在我国，曾报导利用H2O2结肠灌注法诊断肝脏恶性肿瘤。H2O2在体内可分解为水和氧气泡，氧气微泡通过门静脉系统进入肝实质，利用这种独特的气体导入法，可帮助超声探寻肝内实体肿瘤。三、其他新型造影剂1、SonoRx尽管简便的饮水技术改善了腹腔和腹膜后结构的显示，但至今仍没有一种可靠的方法可保证超声能理想地显示上述解剖结构，部分原因是饮水所吞下的气体也会增加超声伪像。所以，在使用泻药或

7、禁食的同时，人们正在尝试用消除胃肠道气体的药物来进行腹部超声检查。由于二甲硅油（simethicone）可使小气泡合并在一起，并帮助将其从胃肠道排出。因此，成为研究中最好的消气型药物之一。另一方面，充盈水的胃常是超声首先显示的声窗，由于水的声阻抗小于软组织，所以在其深部的组织结构会出现过度回声增强改变。研究发现，采用纤维素悬浊液后可在一定程度上克服这种伪像。纤维素悬浊液的声阻抗取决于纤维的长度和纤维素悬浊液的浓度，最佳的浓度大约是2%，纤维长度为18-22m。国内已开始批量生产此类造影剂，商品名为“胃窗声学造影剂”。作者初步应用后体会纤维素悬浊液的总体表现优于水，纤维素悬浊液的主要优点是能更清

8、晰地显示胃壁层次和十二指肠球部等结构（图1）。图1 口服“胃窗声学造影剂”后小肠声像图，超声清晰显示空肠肠腔及其粘膜皱襞回声。 最近，新的研究关注点之一是如何把纤维素悬浊液和消气型药物二者的声学优点组合起来。一种称为SonoRx(Bracco Diagnostics)的口服造影剂现已问世,其主要成份包括了纤维素( 7.5g/dl, 纤维长度22m )和二甲硅油( 0.25% simethicone )。初步应用结果显示，与仅做空腹准备的病人相比，服用SonoRx后能使检查者获得更为清楚的腹部及腹膜后声像图。但是，目前能试用到SonoRx这种新型口服造影剂的人数还非常少。在消气型造影剂中，纤维素

9、悬浊液，复合型造影剂、中药制剂和单纯的水都能帮助腹部超声检查。但是，迄今为止还没有大样本的、令人信服的比较研究来证实究竟哪一个最好。2、新型微泡造影剂1960年心脏科医师J.Charles在做心动超声中，经导管注射吲哚花青（Indocyanine Green）时，发现形成于导管头端的微泡在左心室内产生了瞬间回声，由于这一次偶然发现使微泡造影技术研究大为提前。微泡的谐振行为，可使回声信号增强达25dB以上，结合采用一系列独创性的科学方法，现在微泡成为临床超声安全、稳定和有效的回声增强剂。这种技术可运用于Doppler研究，并已被扩展至肿瘤或心肌的微循环成像。例如，在检测和定征局灶性肝肿瘤方面，新

10、型微泡造影剂的使用并结合非线性的反向脉冲、相位反向（图2）或声学激励发射成像技术均能改善超声肝肿瘤的诊断敏感性和特异性，所得结果与CT和MRI相当。图2 新型超声造影剂（Sonovue 司诺维）结合相位反向造影成像技术诊断肝内占位病变a. a. 常规（基波）声像图显示肝内占位病变轮廓模糊b.造影（谐波）声像图清晰显示低回声肝内占位病灶目前，在全世界许多国家获准使用，并临床应用最广的造影剂是Levovist(利声显、SH U 508A,Schering,Berlin,Germany)，它由半乳糖结晶和微量棕榈酸构成。半乳糖结晶的表面是粘附微泡的场所；微量的棕榈酸作为表面活性物质，以稳定微泡使之能

11、通过肺循环。Levovist的配对物Echovist（Schering,Berlin,Germany），由于缺乏棕榈酸故其微泡不能生存至通过肺循环，使用价值大为受限。但是，在超声输卵管造影检查术（Sonosalpinography）中，Echovist仍不愧为是一种有效的超声造影剂，可用于子宫和输卵管疾病的评价。Echogen(Abbott,Chicago,IL)的微泡形成机制与Levovist不同，它也是一种新型微泡造影剂，其主要成分是氟烷(十二氟戊烷)。在注入体内前，先将Echogen预制成带表面活性物质的水性乳剂，注入体内后在体温作用下，造影剂微滴即转化为气相生成氟烷气体，它的微泡直径多

12、数在3-8m。由于氟烷气体是大分子结构，因此可有效减少气体弥散，延长造影增强时间。属于此类造影剂的还包括Sonovue(BR-1,司诺维，Bracco,Milan,Italy)和Definity(Du Pont Merck,Billerica,Mass)，它们各自的主要成分分别是六氟化硫（Sulphur Hexafluoride）和氟碳丙烷(Perfluoropropane)。微泡膜的表面活性物质也是重要的（如Levovist），而且已有软壳（如Optison Mallinckrodt,St.louis,Mo.和Sonovue）及硬壳（如Sonovist SH U 563A;Shering,

13、Berlin, Germany）之分。Sonovue和Definity使用的膜是磷酯。Sonovist的生物可分解壳（氰基丙烯酸酯）能使微泡稳定至被网状内皮系统和枯否细胞（Kupffer cells）所吞噬，从而也解释了这种造影剂的肝脾特异性。依靠使用各种主动和被动的定量分析方法，微泡超声造影技术还可拓展应用于人体组织器官的功能研究领域。举例，一种重要的应用是测定造影剂肝脏渡越（Transit）时间，方法是经周围血管以“团注”法注射利声显后，再用超声检测肝静脉中造影剂的显影时间。正常情况下造影剂显影时间出现在40s之后，而在肝硬化和转移瘤患者中会出现显影时间提前至小于24s及时间-强度曲线“左

14、移”的情况，此与患者肝动脉血供增多或肝内存在动-静脉分流有关。因此，研究发现这种技术对无创诊断早期肝硬化及早期检出转移瘤具有重要临床应用价值。3、组织定征造影剂在临床研究初期，微泡造影剂曾被认为仅可用于血池造影。但是，晚近研究发现其中一些造影剂如Levovist，Sonavist，Sonazoid（Nc100100，Nycomed、Oslo、Norway）和BR14（Bracco，Milon Italy）注入体内后，在肝脾软组织中可显现出特殊的声相。这一点与肝脏MR检查中使用顺磁氧化铁造影剂的作用相似，所以，这类微泡造影剂现已作为一种组织定征造影剂加以研究应用。有研究者报告，通过电镜观察已证实

15、Sonovist在枯否细胞中的存在，但更脆弱的微泡如Levovist似不能经受住细胞的摄取。因此，造影剂特殊声相的形成机理尚不甚明了。目前，相关的推测主要有二种，一是微泡可能被网状内皮系统吞噬，二是微泡堆积于肝血窦中。4、乙基胆影酸酯微粒 （ Lodipamide Ethyl Ester）它是一种独特的造影剂，为含有密集的多孔且不定形的固体微粒，直径1-2um，表面或内部可吸附气泡。因此，是一种粒/泡造影剂。在注入造影剂10-20min后，枯否细胞即会吞噬已抵达肝脏的造影剂，引致肝实质出现回声增强改变。研究发现，此类充气粒子比表面光滑粒子的背向散射系数高达40-60dB，理论计算显示这个增强值是由粒子携带的气体所产生。5、治疗用途造影剂有两种方法可以实现造影剂的治疗用途。其一，通过造影剂增强高强度聚焦超声效应；其二，将造影剂作为运输工具来运送治疗药物。例如，运送基因药物、溶栓剂和抗肿瘤药物到特定区