申报前临床试验指导原则

1、指导原则编号：ZT 2010口冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则（征求意见稿）二一0年一月一、前言 1.二、适用范围 1三、临床试验基本原则 2四、基本要求 2（一）临床试验方案 2.（二）临床试验实施与管理 1. 2（三）其他应注意的问题 1. 3五、名词 解释 14六、参考文献 14七、起草单 位 15冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则一、前言随着科学技 术的不断发展，各类新型冠状 动脉药物洗脱 支架产品日益增多。为 了进一步规范该类产 品上市前的 临床 试验，并指导该类产 品申请者/制造商在申 请产品注册 时临床 试验资 料的准 备，特制订本指 导原则。本指导原则虽然为该类产 品的临

2、床试验及申 请者/制造 商在申 请产品注册时临床试验资 料的准 备提供了初步指 导 和建 议，但是不会限制医 疗器械相关管理部 门对该类产 品的 技术审评、行政审 批以及申 请 者/制造商 对该类产 品临床试验 资 料的准 备工作。随着冠状 动脉药物洗脱支架技 术以及介入、诊 治技 术的 发展、提高和相关法规政策、标 准制定等情况的 变化，本指 导原则还 会不断地完善和修 订。二、适用范围本指导原则适用于 预期用途 为降低血管再狭窄率，所含 药物属化学 药 物，以金属支架 为支架平台的冠状 动脉 药物洗 脱支架的 临床 试验。对 于其他 产品，如支架中含有生物技 术 成分（如细 胞或基因治 疗

3、、单 克隆抗体等）以及其他生物材料 支架平台（如聚合物、陶瓷或可降解支架）制成的支架，可参 考本指 导原则 中适用的内容开展 临床试验。三、临床试验基本原则1.冠状动脉药物洗脱支架的 临床试验应 符合国家食品 药 品监督管理局 颁布的医疗 器械 临床试验规定及其他相关 法律、法规 的 规定。2.进行上市前 临床试验的冠状 动脉药物洗脱支架 应已经 过相对科学的 实验 室研究和 动物试验验证 ，且研究结果可基 本证明产品安全、有效。四、基本要求（一）临床试验方案1临床试验 目的冠状 动脉药物洗脱支架 临床试验的目的是 评价受 试产 品是否具有 预期的安全性和有效性。由于不同的冠状动 脉 药 物洗

4、脱支架，其 临床治疗意义可能不同，临床试验中选择 的 安全性和有效性 评价指标也可能不同，因此申 请者/制造商 应 在临床试验方案中 详细说 明试验目的，并应有公认的医学文 献资料支持。2临 床试验总 体设计冠状动脉药物洗脱支架 产品的临床试验分为探索性 试验 和确 证性试验。1）探索性试验临床试验 方案的 设计应 以保 证受试者的安全 为目的，强 调以科学的 严谨 性为原则。冠状动 脉药物洗脱支架属于高 风 险产 品，因此应首先进行探索性 试验研究。探索性试验 有时 需要更 为灵活可 变的方法 进行设计并对数据进行分析，以便 根据逐 渐积 累的结果对后期的确 证性试验设计 提供相 应的 信息

5、。探索性试验应 有清晰和明确的研究目 标。虽 然探索性 试验对 有效性的确 证有参考价 值，但不能作为证 明有效性的 正式依据，医 疗器械 产品的安全性和有效性需通 过确证性试 验 才能得到 证实。设计探索性 试验方案时建议注意以下几点： 探索性 试验 不一定是一个 试验 ； 应在单 个临床试验单 位 进 行，可不设 立对照 组； 受试人群的 选择应 是适应证目标人群中 临床症状 简 单、耐受能力强、临 床操作安全的人群； 首次 应用于人体 试验 研究的探索性 试验 的样本量一 般不 应少于 30 例，初步观察产品的安全性和有效性； 探索性 试验应 以安全性 评价为主要目的，建 议特别 关注3

6、0天主要心 脏不良事件(Major Adverse Cardiac Event, MACE )和四个月的晚期管腔 丢失Late Loss); 探索性 试验 中如出 现不良事件及 严重副作用后 应当 如实、及时报 告；同时，临床试验人员应当及 时做出临床判断， 采取措施，保 护受试者利益；必要时，伦理委 员会有权立即中 止临床试验。探索性 试验结 束后，制造商 应对数据进行统计分析后 进 一步 设计临 床试验方案（确证性试验或重新开展探索性 试验 ） 。（2）确证性试验经过探索性 试验研究后，安全性和有效性得到初步 证实 的产品可继续进 行确证性试验。对于已有同 类产 品批准上市，其主要功能原理

7、已 经过医 学证实，安全性和有效性基本可以 预见的产品或以 扩大适应 证（如果是全新的适 应证 ，应进行探索性 试验）、减少禁忌症 为目的的 产品可直接 进行确 证性试验研究。确证性试验 是一种事先提出假 设并对其进行检验的随 机对照试验 ，应采用前瞻性的多中心 试验。确证 性试验方案 设计应 以科学的安全有效 为基本原 则，试验方案设计时 建议 注意以下几点： 以申 请首次注册上市 为 目的的确 证性试验应 是前瞻 性、多中心、随机对 照临床试验。对 照组应选择 中国已 经批 准上市的同种或同 类产 品，其主要功能原理必 须与受试产品 一致。该试验应 以具有 临床意 义的临 床有效性指 标（

8、主要研 究终 点事件）计 算统计样 本量，该指 标的选择应该 与对 照组 权 威数据 资 料一致 ; 以扩大适应证（如果是全新的适 应证，应进行探索性 试验）、减少禁忌症或增加规 格型号 为 目的的确 证性试验应 是前瞻性、多中心、随机对 照临床试验，对照组应选择 中国 已经批准上市的同种或同 类产 品，其主要功能原理必 须与受 试产品一致。该试验应 以具有 临床意 义 的 临床有效性指 标 （主要研究终 点事件）计 算统计样本量。如没有相同适应证 或 禁忌症、相同规 格型号的 产品作 为对 照组，对照组可以采用 最接近受 试产 品的治 疗方法 ; 对于市 场上已经存在功能和原理相同或 类似的

9、 产品， 虽然该产品的安全性 风险和治 疗效果是可以 预测 的（例如： 有文献 资料），但是，如采用历史对照或非平行 对照试验 ，不 考虑不同试验数据获得的环境条件对疗效的影响 显然是不 科学的。因此，上市前的临 床试验作为判断医 疗器械产品安 全性和有效性的一份十分重要的技 术资 料，建议其试验方案 设计 中不采用 历史对照或非平行 对照; 试验组 一般应包含申 报注册的所有 规格型号产品。 如产品的规格型号较多，则应选择 具有代表性的 规格型号 产 品进行临床试验，同时应说 明选择的原因。特殊规 格型号的 产品可在 单/多中心 进行确证性试验，试验样 本量可参考探索性试验。3临床试验评 价

10、指 标及评价方法临 床 试验评 价指 标 是指能反映 临床试验 中冠状 动 脉药物 洗脱支架安全性和有效性的 观 察项目。不同的产 品，其临床 试验评 价指 标不同，因此临床试验评 价指 标的选择应 具有医 学文献 资料支持，并有医学共 识。冠状动 脉 药物洗脱支架的 评 价指 标 一般包括手 术 成功指 标、术 后安全性指 标、术 后有 效性指 标及同 时反映 术后安全性和有效性的复合指 标。手术成功指 标用于评价手 术完成后达到 满意的即刻治 疗结果。由于支架及其输 送系 统的各种 设计思想主要是保 证 手术成功，因此该指标是手 术期间的一个主要指 标，它可以 作为一个 总体目标来观察，也

11、可以分解成具体的 观察项目。术后安全性指 标用于 评价现有医学水平下常 规的安全 性。冠状动 脉药物洗脱支架 临床试验 的安全性指 标包括死亡、 心肌梗死、支架内血栓形成和主要不良心脏事件(MACE )等安全性指 标是临床试验 中的强制性观察项目，也是冠状 动脉 药物洗脱支架批准上市的否决 项。当主要不良心脏 事件 发生 率和并 发症明 显高于 现有指标，应立即报告伦理委员会，停 止试验 ，由伦理委 员会决定是否中止 试验。术后有效性指 标是植入物的主要 观察指 标，用于评价冠 状动 脉药物洗脱支架 维 持血管持 续畅通的能力。冠状动 脉 药 物洗脱支架作 为长 期留置人体的永久性植入物，如果

12、没有确 实有效的 临床意 义，就没有上市的必要。影响有效性的主要 因素有支架再狭窄、支架致血栓性和支架结构失效等。临 床 试验中有效性指 标的选择应依据产品申报上市的理由，即 临 床意义而定。有效性评 价指标包括靶病变血运重建(Target Lesion Revascularization，TLR ) 和靶血管血运重建(Target VesselRevascularization， TVR )等，影像学评价指标中的再狭 窄、晚期管腔丢 失(Late Loss)、直径狭窄百分比以及最小管腔 直径可作 为有效性的替代 评价指标。复合指 标是由反映 产品安全性和有效性的指 标组 合而 成的综合性指标

13、，包括靶血管失败率TargetVesselFailure， TVF )(包括死亡、靶血管心肌梗死以及靶血管血运 重建(TVR )等。虽然由于复合指标中要素的重要性不同，其 可能并非理想的主要 终点，但通过使用此 类复合终点，可以 实 施合理 样 本量的 试验。目前，建议以靶血管失 败率(TVF)这一复合指标作为上 市前 临床试验 的主要研究 终点。同时 ，不建议制造商在冠状 动脉药物洗脱支架 产品的首次注册 临床试验中仅采用晚期 管腔丢失(_ate Loss)作为主要研究 终点。制造商应 在临床试 验方案中解 释主要研究 终点和次要研究 终点确定的理由，并 提供相关支持性 资料。4临 床试验样

14、 本量临床试验样 本量的确定 应当符合 临床试验 的目的和 统 计学要求，应以对照组现有的医学文献 资料为基础。样 本量 的确定与 选择 的假设检验类 型（优效、非劣效、等效性检验 ） 及 I、II 类错误 和具有 临床意义的界 值（疗效差）有关，同时还 应考虑并预计排除及 临床失访的病例数。目前，考虑国内医 疗器械行 业的发展现状，暂建议冠状 动脉药物洗脱支架确 证性试验的总样本量应不少于 1000 例， 其中试验组总样 本量应不少于 800 例（至少200例来自与 对 照产品进行的1:1的，以晚期管腔丢失Late Loss）为主要研 究终点的随机 对照试验，其余病例为采用与随机 对照试验相

15、 同的入选/排除标准进行的，以靶血管失 败率TVF）为主要研 究终 点的 单组注册研究） 。冠状动脉药物洗脱支架 临床试验中， 12 个月的 临床随访 病例数 应不低于 临床试验总 病例数的 95，随机对照临床试 验部分的影像学 检查病例数 应不低于 临床试验总 病例数的 70。5临床试验 随访时间不同 产品的 临床试验随访时间 是不一 样的。随访时间 的 确定 应该具有医学文献 资料支持，要有医学共 识。冠状动脉药物洗脱支架的 临床试验 持续时间应 以植入物的主要研究 终点事件达到 稳态 的时间为依据冠状动脉药物洗脱支架 产品的临床试验随访时间 一般 应在五年以上，注册申 报时应 至少提供

16、9 个月以上的 临床影 像学观察数据和 12 个月以上的 临床随访数据。申请 者/制造 商可在技 术审评过 程中更新提交的 产品临床随 访数据资料。 同时 ，制造商应 特别关注患者停止抗栓治 疗 后的不良事件 发 生情况。制造商应 在临床试验方案中 说明申请注册产品的临 床试验 持续时间的确定依据。产品获准上市后，制造商 应继续 完成全部 临床 试验。6临 床试验统计处 理方法（1）目标适应证如冠状 动脉药物洗脱支架 产品有多个适 应证 ，应独立进 行临床试验 ，并独立进行统计学分析。建议 制造商在冠状 动 脉药物洗脱支架首次注册 时首先选择单 一或相对简单的适 应证。建议临床试验方案设计的适

17、应证应 考虑以下内容： 病 变类 型； 目标 人群； 临床使用的条件； 产品的 应用部位、病变长 度以及血管直径的范 围 ； 预期的 临床结果。（2）入选/排除标准临床试验 方案设计中应有明确的入 选/排除 标准，并严格 遵守临床试验方案的入 选/排除标准。在试验 开始后 连续入选 病例 对于数据的科学完整性十分重要。（3）数据集数据分析 时应 考虑数据的完整性，所有 签署知情同意并 使用了受 试产品的受 试者必须纳入分析。数据的剔除或偏移 数据的 处理必 须有科学依据和 详细说明。临床 试验 的数据分析 应 基于不同的分析集，通常包括全 分析集（Full Analysis Set, FAS）

18、、符合方案集（Per Protocol Set, PPS）和安全集Safety Set, SS）,研究方案中应明确各分 析集的定 义。对 于全分析集,方案中 还必须 写明,对由于脱 落而未能 观测到主要研究 终点的受 试者,所采取的 结转方法。 建议必要时对 失访数据采用不同的 结转 方法进行灵敏性分 析,用以评价失访数据对研究结果的影响。临床试验中应对所有临床病例 进行随访,并应如实记录 研究 过程中的失 访情况。疗 效评价时,失访病例 应全部 进入 全分析集（FAS）进行统计分析，同时应针对病人的失访/退出 /剔除情况, 对疗效进行灵敏度分析,以 评价失访对疗 效的影 响。主要研究 终点指

19、标的分析 应同时在全分析集和符合方 案集上 进行；对于基线组间 均衡性比 较和主要 终点外的其他 终点指标应在全分析集的基 础上进行；安全性指标的分析 应 在安全集上 进行。如在 临床试验 中，每个病人的病 变数在大于一个的情况 下，对 主要研究 终点进 行分析 时 ，需要分别 提供以病例数 为 基础 和以病 变 数为基础 的研究 结果；在以病例数 为基础进 行 分析 时，对于病 变数大于一个的受 试者，需要从 该受试 者的 所有病 变中随机挑 选一个 进行分析。（4）统计 方法及 结果 评价临床试验数据的评价方法和 统计处 理方法应该是有医 学共 识、国内外公认 的评价方法。临 床试验方案

20、应该明确 统 计检验 的类型、原假设 及备则 假设、判定疗 效有 临床意 义的 界值（非劣效界值或目标值等）和采用的统计处 理方法等，方 案中应有详细的评价方法和 统计处 理方法的介 绍，并应提供 统计计 算 过 程中涉及的各 项参数的确定依据。对主要研究 终点，统计结 果需采用点估 计及相应的 95% 可信区 间进行评价。通过 将组间疗 效差的 95%可信区 间与方 案中 预先指明的具有 临床意义的界值进 行比较，从而判断受 试产品是否满足方案提出的假 设。不能仅 将p值作为对主要 研究 终点进行评价的依据。试验组 与对照组基线变量间应该 是均衡可比的，如果基 线变量存在 组间差异，应该分析

21、基线不均很可能 对结果造成 的影响；分析时还必须考虑中心效 应，以及可能存在的中心 和治 疗组别间 的交互效 应对结果造成的影响。(二)临床试验实施与管理1副作用和不良事件的 预测 及应当采取的措施 临床试验实 施过程中应如实记录 受试产品的副作用及 不良事件，并分析原因。发 生不良事件及 严重副作用的， 应 当如 实、及时报告。同时 ，临床试验人员应 当及时做出临床 判断，采取措施，保 护受试者利益，必要 时，伦理委员会有权 立即中止 临床 试验。无论是预期还是非 预期的副作用和不良事件，都 应如实 记录和报告。副作用和不良事件应 作为结果变量参加 临床试 验的 统计分析。冠状 动脉药物洗脱

22、支架 临床试验中的副作用和不良事 件建 议重点关注 严重心 脑血管不良事件，更 倾向于安全性指 标，如死亡、非致死性心梗、美国学术 研究联合会(ARC, Academic Research Consortium )定义 下的确定性和可能的血 栓。2.临床试验 的质量控制为了全面、公正、客观、真实 地评价参与 临床试验的每 一病人的有效性及安全性，建 议 在临床 试验进 行 过程中，采 用严格的质量控制措施。（1）随机对照试验部分：建议采用基于互 联网/电话 /传真 的中央随机系 统分配随机号，所有随机号不得二次使用 ;（2）注册研究部分：建议连续 入选所有符合入 选/排除 标 准的病人，并采用基于互 联网/电话/传真的计算机系 统分配 注册号，所有注册号不得二次使用。上述措施主要 为了将所有入 组病人的基本信息 记录 在 中央 计算机系 统内，以备今后 对其进行跟踪、核查。（三）其他应注意的 问题1建议制造商在 临床试验前考 虑以下 问题：（1）所评价的治 疗问题 是否是当前 临床上急需解决的治 疗问题 ；（2）问题 的提