ppi在肿瘤化疗的应用PPT课件

1、化疗期间化疗期间PPIsPPIs的应用价值的应用价值 为什么为什么? ? 化疗药物化疗药物-致吐致吐 NCCN止吐指南止吐指南 PPIs提高肿瘤对化疗药物敏感性提高肿瘤对化疗药物敏感性 发生消化道不良事件的风险因素：发生消化道不良事件的风险因素： 相对危险度相对危险度 051015 4.4 (2.0-9.7) 12.7 (6.3-25.7) 2.9 (2.2-3.8) 5.8 (4.0-8.6) 5.6 (4.6-6.9) 3.1 (2.5-3.7) 1.6 (1.4-2.0) 使用皮质类固醇激素使用皮质类固醇激素 使用抗凝药使用抗凝药 低剂量低剂量NSAIDNSAID 高剂量高剂量NSAID

2、NSAID 年龄年龄70-8070-80岁岁 年龄年龄60-6960-69岁岁 年龄年龄50-5950-59岁岁 消化道出血史消化道出血史 相对危险度 13.5 (10.3-17.7) Rodriguez. Lancet. 1994; Guttham. Epidemiology. 1997; Shorr. Arch Intern Med. 1993; Piper. Ann Intern Med. 1991. 化疗相关呕吐分类化疗相关呕吐分类 轻度（10%) VCR BUS CLB CTX(P.O) TSPA 轻-中度（10-30%) MTX100mg、5-FU1000mg、ADM20mg、Ar

3、a-c20mg、BLM、VP-16、MEL 中度（30-60%) CTX1000mg、Ara-C202250mg、 VLB、VM-26、L-ASP、CCY、MMC 中-高度（60-90%) DDP75mg/m2、DTIC500mg、CTX=1000mg、Ara-C2501000mg、BCNU200mg、 CNU250mg、PCZ 高度（90%） DDP75mg/m2、DTIC500mg、CTX1000mg、Ara-C1000mg、BCNU200mg、 HN2、CCNU60mg 化疗药物致吐程度分类化疗药物致吐程度分类 Hesketh PJ, Kris MG, Grunberg SM, et a

4、l. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J Clin Oncol. 1997 ,5(1):103-9. 止吐药物的主要类型止吐药物的主要类型 苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺( (胃复安胃复安) ) 丁酰苯类：氟哌啶丁酰苯类：氟哌啶 丁酰苯替代物：吗丁啉丁酰苯替代物：吗丁啉 吩噻嗪类：氯丙嗪吩噻嗪类：氯丙嗪 皮质固醇类：地塞米松、甲基强的松皮质固醇类：地塞米松、甲基强的松 苯二氮卓类：氯羟去甲安定苯二氮卓类：氯羟去甲安定 5-HT35-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂:

5、 :昂丹司琼、格拉司琼昂丹司琼、格拉司琼 PPI:PPI:奥美拉唑奥美拉唑 特殊化疗药物的常规预处理特殊化疗药物的常规预处理 l 紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲塞等药物，要进行常规预处理：最为重要的药物就是口服紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲塞等药物，要进行常规预处理：最为重要的药物就是口服 大剂量激素（地塞米松）大剂量激素（地塞米松） l 在临床止吐治疗中，也同样应用到激素药物在临床止吐治疗中，也同样应用到激素药物 l 在化疗过程中在化疗过程中, ,迅速增殖的粘膜组织是最易受到化疗药物损伤的组织之一迅速增殖的粘膜组织是最易受到化疗药物损伤的组织之一 l 化疗后消化道症状的产生与药物对消化道粘膜的直接刺

6、激作用有关化疗后消化道症状的产生与药物对消化道粘膜的直接刺激作用有关 l 化疗药物还对粘膜上皮细胞的生长有抑制作用化疗药物还对粘膜上皮细胞的生长有抑制作用 化疗期间应用化疗期间应用PPIPPI的原因的原因 李振. 恶性肿瘤的化学治疗与免疫治疗. 第1 版. 北京:人民卫生出版社,1994.73-74. l 虽然化疗前给予了相关的止吐处理，但是很多患者在化疗后仍然发生恶心虽然化疗前给予了相关的止吐处理，但是很多患者在化疗后仍然发生恶心/ /呕吐等消化道反应呕吐等消化道反应 l 反复性呕吐导致患者胃部不适（疼痛最为常见），甚至呕吐血性物，反酸反复性呕吐导致患者胃部不适（疼痛最为常见），甚至呕吐血性

7、物，反酸, ,食欲不振等食欲不振等 l 质子泵抑制剂质子泵抑制剂对化疗过程中所引起的化学性胃炎有明显的预防及抑制作用。化疗期间给予患者对化疗过程中所引起的化学性胃炎有明显的预防及抑制作用。化疗期间给予患者 质子泵抑制剂药物，可以起到明显的预防和止吐效果质子泵抑制剂药物，可以起到明显的预防和止吐效果 l 化疗预处理中使用大剂量激素或应用激素止吐，给予化疗预处理中使用大剂量激素或应用激素止吐，给予质子泵抑制剂质子泵抑制剂处理后，可以减少由于大剂处理后，可以减少由于大剂 量激素导致的胃部相关损伤量激素导致的胃部相关损伤 李振. 恶性肿瘤的化学治疗与免疫治疗. 第1 版. 北京:人民卫生出版社,199

8、4.73-74. 化疗期间应用化疗期间应用PPI的原因的原因 20102010NCCN止吐指南止吐指南 指指 南南 推推 荐荐 对高危致吐药物化疗前应用对高危致吐药物化疗前应用PPIPPI（2A2A类证据）类证据） 对中危致吐药物化疗当天可考虑应用对中危致吐药物化疗当天可考虑应用PPIPPI（2A2A类证据）类证据） 对低危致吐药物化疗前可考虑应用对低危致吐药物化疗前可考虑应用PPIPPI（2A2A类证据）类证据） 静脉化疗者 2010 NCCN clinical guideline on antiemesis. www. PPIsPPIs新进展新进展提高肿瘤对化疗药物敏感性

9、提高肿瘤对化疗药物敏感性 l 恶性肿瘤对化疗药物的耐药性是肿瘤患者治疗失败的主要原因。恶性肿瘤对化疗药物的耐药性是肿瘤患者治疗失败的主要原因。肿瘤细胞外微环境的高度酸化是肿瘤细胞外微环境的高度酸化是 肿瘤细胞对化疗药物产生耐药的机制之一。肿瘤细胞对化疗药物产生耐药的机制之一。 l 改变肿瘤细胞内外的改变肿瘤细胞内外的pH pH 梯度是逆转耐药的一种有效方法。梯度是逆转耐药的一种有效方法。 l 作为抗酸剂治疗胃病的作为抗酸剂治疗胃病的PPIPPI能够通过抑制质子泵的功能，改变能够通过抑制质子泵的功能，改变pH pH 梯度而阻断肿瘤微环境的酸化，梯度而阻断肿瘤微环境的酸化， 达到提高肿瘤对化疗药物

10、敏感性的目的。达到提高肿瘤对化疗药物敏感性的目的。 Luciani F, Spada M, De Milito A, et al. Effect of protonpump inhibitor pretreatment on resistance of solid tumorst o cytotoxic drugs. J Natl Cancer Inst, 2004, 96(22): 1702-1713 PPIsPPIs新进展新进展提高肿瘤对化疗药物敏感性提高肿瘤对化疗药物敏感性 人黑色素瘤细胞动物实验证实，动物预先人黑色素瘤细胞动物实验证实，动物预先24h24h给予奥美拉唑，然后注射顺铂，和

11、对照组用奥美拉唑和顺给予奥美拉唑，然后注射顺铂，和对照组用奥美拉唑和顺 铂同时给予的动物相比，肿瘤表现为生长速率下降。铂同时给予的动物相比，肿瘤表现为生长速率下降。那些预先用奥美拉唑处理后又注射顺铂的小鼠肿那些预先用奥美拉唑处理后又注射顺铂的小鼠肿 瘤组织有大面积坏死。瘤组织有大面积坏死。 Luciani F, Spada M, De Milito A, et al. Effect of protonpump inhibitor pretreatment on resistance of solid t umorsto cytotoxic drugs. J Natl Cancer Inst,

12、2004, 96(22): 1702-1713 A 用埃索美拉唑作用于细胞用埃索美拉唑作用于细胞24h24h， 细胞的凋亡明显增加细胞的凋亡明显增加 AB B 用奥美拉唑作用于细胞用奥美拉唑作用于细胞24h24h，肿瘤，肿瘤 细胞生长明显减慢细胞生长明显减慢 Luciani F, Spada M, De Milito A, et al. Effect of protonpump inhibitor pretreatment on resistance of solid tumorsto cytotoxi c drugs. J Natl Cancer Inst, 2004, 96(22): 17

13、02-1713 小小 结结 l PPIsPPIs作用于壁细胞胃酸分泌终末步骤中的关键酶作用于壁细胞胃酸分泌终末步骤中的关键酶H+-K+-ATPH+-K+-ATP酶酶, , 快速持久抑制胃酸分泌快速持久抑制胃酸分泌 l PPIsPPIs对化疗过程中所引起的化学性胃炎有明显的预防及抑制作用对化疗过程中所引起的化学性胃炎有明显的预防及抑制作用 l PPIsPPIs可改善胃部不适症状和病人的进食状况可改善胃部不适症状和病人的进食状况, , 提高生活质量提高生活质量, , 从而提高病人的化疗依从性从而提高病人的化疗依从性 l PPIsPPIs可阻断肿瘤微环境的酸化，提高肿瘤对化疗药物的敏感性可阻断肿瘤微

14、环境的酸化，提高肿瘤对化疗药物的敏感性 Hp感染加重感染加重GI损伤损伤 A.Lanas et al. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:,779-786 Eradication of H. pylori before starting chemotherapy reduces ulcer risk Chan et al. Lancet 1997Chan et al. Lancet 2002 HP感染感染-相关性淋巴瘤相关性淋巴瘤 HP感染感染-相关性淋巴瘤相关性淋巴瘤 HP感染感染-相关性淋巴瘤相关性淋巴瘤 HP感染感染-相关性淋巴瘤相关性淋巴瘤 平衡获益平衡获

15、益/ /风险是临床治疗的基本原则风险是临床治疗的基本原则 高危因素高危因素增加危险性增加危险性 GI病史病史 4-5倍倍 年龄大于年龄大于60岁岁 5-6倍倍 使用大剂量的使用大剂量的NSAID 10倍倍 同时服用皮质类固醇者同时服用皮质类固醇者 4-5倍倍 同时服用抗凝药者同时服用抗凝药者 10-15倍倍 Identified by a Committee Appointed by the American College of Gastroenterology Harald F, et al. NSAID: Adverse effects and their prevention. Sem

16、in Arthritis Rheum 2008 发病高危人群的特点发病高危人群的特点 Preventative Care.A National Profile on Use.2007 Am J Prev Med 2006;31(1):5261 健康获益评分和经济效益评分满分为5分 耐信耐信针剂针剂 当前最给力的抑酸药物 静脉抑酸用药的关键静脉抑酸用药的关键 胃内胃内pH4 胃内胃内pH 4时胃蛋白酶活性明显降低时胃蛋白酶活性明显降低 0 20 40 60 80 100 最大胃蛋白酶活性(%) 胃内pH 值 43210 Berstad A. Scand J Gastroenterol 1970;

17、5:343348. 胃蛋白酶活性的降低是酸相关性疾病患者防治的关键 住院患者静脉抑酸用药的最常见原因住院患者静脉抑酸用药的最常见原因 4.9%4.9% 0.1%0.1% 8%8% 10%10% 12%12% 21%21% 44%44% 0 010102020303040405050 其它 卓- -艾氏综合症 急性胰腺炎 胃或十二指肠溃疡、 反流性食管病、胃炎 上消化道出血 酸吸入的预防 应激性溃疡的预防 420万美国住院病人静脉用抑酸药的常见病因的调查结果 Abraham E. Crit Care Med 2002;30 Suppl:S349350. 酸相关性疾病治疗的进化酸相关性疾病治疗的进

18、化 H2RAs 西米替丁西米替丁 雷尼替丁雷尼替丁 法莫替丁法莫替丁 尼扎替丁尼扎替丁 罗沙替丁罗沙替丁 1980s PPIs 奥美拉唑奥美拉唑 兰索拉唑兰索拉唑 泮托拉唑泮托拉唑 雷贝拉唑雷贝拉唑 1990s2000s George Sachs. European Journal of Gastroenterology 2;13-16 埃索美拉唑人体内的代谢途径埃索美拉唑人体内的代谢途径 bel et al Drug Metab Dispos .2000,28: 966-972. 代谢产物 砜 5-羟基 5-O-去甲基 27% 27% 2C19 3A4 46% 94% 4% 3A4 2C19

19、 R-PPIs 2% 埃索美拉唑埃索美拉唑 细胞色素P450酶 (CYP) 细胞色素 P450酶 (CYP) 埃索美拉唑埃索美拉唑Clint 明显低于明显低于 其他其他PPIs Clint (慢消除慢消除) (快消除快消除) 药理学 0 2 4 6 8 10 12 埃索美拉唑奥美拉唑 14 平均平均AUC AUC（ （ mol x h/L) mol x h/L) ） ） AUCAUC标准差：标准差： 埃索美拉唑：埃索美拉唑：1.851.85 奥美拉唑：奥美拉唑： 3.203.20 P=0.001P=0.001 Andersson T,Weidolf L.Clin Drug Invest.200

20、8;28(5):263-79 各种各种PPI 在最大抑酸强度上没有差别在最大抑酸强度上没有差别 但抑酸效应的维持时间有差异但抑酸效应的维持时间有差异 从药理学角度 影响影响PPI临床疗效的决定因素临床疗效的决定因素 抑酸持续时间抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度而不是瞬间抑酸强度 优化PPI作用的主要途径 延长单次给药的抑酸持续时间 给药频度的影响给药频度的影响 一定程度上增量的效果弱于增加给药频度 20mg bid 40 mg qd 静滴静推 耐信耐信针剂较奥美拉唑针剂抑酸更有效针剂较奥美拉唑针剂抑酸更有效 Rhss K et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2007

21、;45:34554 奥美拉唑静脉输注 40 mg qd 34 h2324 h45.5 h2425.5 h 胃酸分泌量胃酸分泌量 (mmol/h) 0 5 10 15 20 基础分泌胃泌素刺激后 耐信 静脉输注 40 mg qd n=23 * * * * * P 0.01 P 4 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 1 12 23 34 4 给药后时间（h h） 中位 pHpH 第第 1 1 天天 pH=4pH=4 0 0 基线 R-PPI iv 40 mgR-PPI iv 40 mg 静脉滴注 qdqd 耐信 iv 40 mg iv 40 mg 静脉滴注 qdqd

22、n=25n=25 Wilder-Smith C et al., AM J Gastroenterol. 2003; 98 Suppl 1: S24-5 Wilder-Smith C, Rhss. K, Bondarov P, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (10), 10991104. 用药后第用药后第5天，耐信天，耐信针剂仍较针剂仍较R-PPI针剂更快速、有效提高胃内针剂更快速、有效提高胃内pH 值值 基线 R-PPI iv 40 mgR-PPI iv 40 mg 静脉滴注 qdqd 耐信 iv 40 mg iv 40 mg 静脉滴注 qdq

23、d n=25n=25 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 0 01 12 23 34 4 pH=4pH=4 给药后时间（h h） 中位 pHpH 第第 5 5 天天 Wilder-Smith C et al., AM J Gastroenterol. 2003; 98 Suppl 1: S24-5 Wilder-Smith C, Rhss. K, Bondarov P, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (10), 10991104. 耐信耐信针剂抑酸作用更持久针剂抑酸作用更持久 用药后第用药后第1天，耐信天，耐信针剂胃

24、内针剂胃内pH 4的时间较的时间较R-PPI显显 著延长著延长3小时小时 R-PPI iv 40 mgR-PPI iv 40 mg 静脉滴注 qdqd 耐信 iv 40 mg iv 40 mg 静脉滴注 qdqd n=25n=25 0 02 24 46 68 810101212141416161818202022222424 胃内胃内pH4的时间（的时间（h） 8.3H 5.3H 第第1天，天，24小时小时 P4的时间较的时间较R-PPI显著延长显著延长5小小 时时 R-PPI iv 40 mgR-PPI iv 40 mg 静脉注射 qdqd 耐信 iv 40 mg iv 40 mg 静脉注射

25、 qdqd n=25n=25 0 02 24 46 68 810101212141416161818202022222424 胃内胃内pH4的时间（的时间（h） 13.9H 9.0H 第第5天，天，24小时小时 P0.0001 Wilder-Smith C, Rhss. K, Bondarov P, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (10), 10991104. 耐信耐信针剂抑酸能力更强针剂抑酸能力更强 耐信耐信针剂抑制基础胃酸分泌优于奥美拉唑针剂针剂抑制基础胃酸分泌优于奥美拉唑针剂 Gillian M. Keating and David P.

26、 Figgitt. Drugs. 2004; 64 (8): 875-882. 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 35.5 小时2325.5 小时 平均平均BAO (mmol/小时小时) 奥美拉唑 iv 40 mgiv 40 mg 静脉滴注 qdqd n=23 n=23 * * P 0.05 P 0.05 耐信 iv 40 mg iv 40 mg 静脉滴注 qdqd 给药后时间给药后时间 * * 用药后第用药后第5天，耐信天，耐信针剂仍较针剂仍较R-PPI针剂更快速、有效提高胃针剂更快速、有效提高胃 内内pH值值 Gillian M. Keating an

27、d David P. Figgitt. Drugs. 2004; 64 (8): 875-882. R-PPI iv 40 mg R-PPI iv 40 mg 静脉滴注 qdqd n=25 n=25 * * * P 0.0001 P 4的时间(小时) 耐信 静脉滴注 40 mg od 耐信 静脉注射 40 mg od 耐信耐信针剂一种剂型，两种用法针剂一种剂型，两种用法 适应临床不同需求适应临床不同需求 静脉注射： 注射液的制备是通 过加入5ml的0.9% 氯化钠溶液至本品 小瓶中供静脉使用 。 静脉滴注： 滴注液的制备是通过 将1支本品用0.9%氯 化钠溶液溶解至 100ml，供静脉使用 。

28、 配制后的注射用或滴注用液体均是无色至极微黄色的澄清溶液，应在12小时内使 用，保存在30以下。从微生物学的角度考虑最好立即使用。 耐信耐信针剂针剂 强效抑酸，全面保护强效抑酸，全面保护 起效更快速-用药1小时即能达到胃内pH4 作用更持久-胃内pH4的时间较奥美拉唑显著延长35小时 抑酸能力更强-AUC显著大于奥美拉唑针剂，抑酸更出色 安全性好，使用灵活一种剂型，两种用法，适应临床不同需求 总结总结 20102010NCCN止吐指南止吐指南 小小 结结 l PPIsPPIs作用于壁细胞胃酸分泌终末步骤中的关键酶作用于壁细胞胃酸分泌终末步骤中的关键酶H+-K+-ATPH+-K+-ATP酶酶, , 快速持久抑制胃酸分泌快速持久抑制胃酸分泌 l PPIsPPIs对化疗过程中所引起的化学性胃炎有明显的预防及抑制作用对化疗过程中所引起的化学性胃炎有明显的预防及抑制作用 l PPIsPPIs可改善胃部不适症状和病人的进食状况可改善胃部不适症状和病人的进食状况, , 提高生活质量提高生活质量, , 从而提高病人的化疗依从性从而提高病人的化疗依从性 l PPIsPPIs可阻断肿瘤微环境的酸化，提高肿瘤对化疗药物的敏感性可阻断肿瘤微环境的酸化，提高肿瘤对化疗药物的敏感性 胃内胃内pH 4时胃蛋白酶活性明