第15讲抗恶性肿瘤药

1、肿瘤的发生及影响因素：肿瘤的发生及影响因素：v癌是恶性肿瘤癌是恶性肿瘤:是细胞增殖和分化的控制失调是细胞增殖和分化的控制失调的疾病的疾病v癌症的发生与很多因素有关：如性别、年龄、癌症的发生与很多因素有关：如性别、年龄、种族、遗传因素以及环境致癌因素，甚至生种族、遗传因素以及环境致癌因素，甚至生活习惯都可能成为致癌因素（口腔癌在东南活习惯都可能成为致癌因素（口腔癌在东南亚发病率高与嚼槟榔子的习惯有关）。亚发病率高与嚼槟榔子的习惯有关）。癌症对人类健康的危害及对策：癌症对人类健康的危害及对策：v据世界卫生统计，世界每年原发性癌症患者据世界卫生统计，世界每年原发性癌症患者达达590万人之多，而每年死

2、于癌症者约有万人之多，而每年死于癌症者约有430万人。癌在人类三大死因中居万人。癌在人类三大死因中居第二位第二位（心脏（心脏病、癌、突发事故）。病、癌、突发事故）。v控制癌症仍是医学界的一大难题控制癌症仍是医学界的一大难题 癌症的治疗：癌症的治疗：v 手术治疗（手术治疗（Surgerytherapy）v 介入治疗介入治疗(Interventional treatment) v 放疗（放疗（Radiotherapy）v 化疗化疗（Chemotherapy）v 中医治疗（中医治疗（herbtherapy)v 免疫治疗免疫治疗（Immunotherapy） v 基因治疗基因治疗（Gene thera

3、py）v 血管生成抑制剂血管生成抑制剂（Angiogenesis inhibitors)v 生物反应调节剂生物反应调节剂（干扰素，促细胞生长因子）（干扰素，促细胞生长因子）化疗适应证化疗适应证 造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤 某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、 睾丸癌、小细胞肺癌睾丸癌、小细胞肺癌 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者实体瘤已有广泛转移，不适于手术

4、或放疗者化疗的两大障碍化疗的两大障碍 毒性反应毒性反应 耐药性耐药性S期期G1期期G2期期M期期G0期期C无增殖力无增殖力C 凋亡凋亡增殖细胞群增殖细胞群( (肿瘤增大肿瘤增大, ,药物敏感药物敏感) )非增殖细胞群非增殖细胞群(药物不敏感药物不敏感,肿瘤复发根源肿瘤复发根源)细胞周期与肿瘤发生、转移、药物作用位点细胞周期与肿瘤发生、转移、药物作用位点P53周期素周期素/cdks(+)(-)肿瘤的生长,低分化,侵袭,转移原癌基因原癌基因/端粒酶端粒酶高表达，高表达，抑癌基因失活抑癌基因失活增殖凋亡,分化抑制有丝有丝分裂分裂DNA合成合成检查点检查点1检查点检查点2v肿瘤组织中的细胞群：肿瘤组织

5、中的细胞群： 生长比率（生长比率（Growth Factor，GF）v增长迅速的肿瘤（如急性白血病）增长迅速的肿瘤（如急性白血病）GF值较值较大大，近于近于1，对，对药物药物最最敏感敏感，疗效也好；，疗效也好； 增长慢的肿瘤（如多数实体瘤）增长慢的肿瘤（如多数实体瘤）GF值较值较小小0.50.01，对，对药物敏感性低药物敏感性低，化疗效果差。，化疗效果差。 而同一肿瘤而同一肿瘤早期早期GF值较大，值较大，疗效疗效也较也较好好。S期期G1期期G2期期M期期周期非特异性药烷化剂烷化剂抗生素等抗生素等周期特异性药抗代谢药抗代谢药长春新碱、紫杉醇、长春新碱、紫杉醇、鬼臼乙叉苷等鬼臼乙叉苷等G0期期C一

6、、按细胞周期分：氮芥、氮芥、环磷酰胺环磷酰胺白消安白消安顺铂顺铂博莱霉素、博莱霉素、丝裂霉素丝裂霉素羟基脲、 喜树碱阿糖胞苷甲氨喋呤巯基嘌呤5-FU药物分类w特点：快强；剂量依赖性特点：快强；剂量依赖性特点：慢弱；时间依赖性特点：慢弱；时间依赖性n干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成 n干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能 n嵌入嵌入DNADNA干扰转录过程干扰转录过程 n影响影响DNADNA结构与功能结构与功能 n影响激素平衡影响激素平衡药物分类药物分类n固有性耐药：某些肿瘤细胞可能天然对药物耐药。固有性耐药：某些肿瘤细胞可能天然对药物耐药。 n获得性耐药：肿瘤细胞经过化疗药物的细胞毒性作获

7、得性耐药：肿瘤细胞经过化疗药物的细胞毒性作用，尤其是长期小剂量给药后获得的耐药性（特异用，尤其是长期小剂量给药后获得的耐药性（特异性酶的去除，外排泵蛋白的过度表达，性酶的去除，外排泵蛋白的过度表达，P P5353缺失等）缺失等） n多药耐药性：恶性肿瘤细胞在接触一种抗癌药后，多药耐药性：恶性肿瘤细胞在接触一种抗癌药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗癌产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗癌药的耐药性。药的耐药性。n尽量采用尽量采用联合、最大剂量、最短疗程联合、最大剂量、最短疗程用药。用药。1、骨髓抑制：是最常见的严重的不良反应， 其中无明显抑制作用的有长春新碱、博 莱霉素。2、

8、胃肠道反应：恶心、厌食等3、皮肤粘膜损伤、脱发4、伤口不愈合，儿童生长抑制，不育5、肝肾损伤、心脏毒性、致畸、致癌。常见不良反应一、 烷化剂 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。 作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、 羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌 呤DNA链断裂或复制时碱基配对错码(ATGC) DNA结构和功能损害/细胞死亡(周期非特异性药）， 骨髓，肠上皮敏感。常用药（1 1）氮芥类）氮芥类环磷酰胺环磷酰胺(cyclophosphamide(cyclophosphamide, CTX), CTX)： P P450450 醛磷酰胺醛磷酰胺磷酰胺氮芥磷酰胺氮芥；

9、广谱、安全（；广谱、安全（CI CI 大）、有免疫抑制作用；大）、有免疫抑制作用；主要用于恶性淋巴瘤、多主要用于恶性淋巴瘤、多发骨髓瘤、急淋、蕈样真菌病；发骨髓瘤、急淋、蕈样真菌病；亦用于肺癌、乳腺亦用于肺癌、乳腺癌、绒癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、前列腺癌癌、绒癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、前列腺癌；不；不良反应轻，骨髓抑制，脱发，三致作用，良反应轻，骨髓抑制，脱发，三致作用，化学性膀化学性膀胱炎（多饮水胱炎（多饮水/ /补液补液+ +巯乙磺酸钠可缓解）。巯乙磺酸钠可缓解）。氮芥氮芥(chlormethine, HN2)： 恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤,癌性胸膜癌性胸膜/心包心包/腹腔积液；对卵巢腹腔积液；

10、对卵巢 癌癌,绒癌绒癌,精原精原C癌癌,鼻咽癌有一定效果鼻咽癌有一定效果.有有消化道反应消化道反应,骨髓抑制骨髓抑制,接触药物易坏死接触药物易坏死,不能不能PO/IH/IM, 只能只能IV/腔腔内注射内注射,高效、速效。高效、速效。（2 2）乙撑亚胺类）乙撑亚胺类 塞替哌塞替哌 (Thiotepa(Thiotepa, TSPA), TSPA)：较广谱；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝较广谱；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝 癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。（3 3）甲烷磺酸酯类）甲烷磺酸酯类 白消安白消安 (busulfan(busulfan; ;马利兰马利兰myl

11、eranmyleran) )：抑制粒抑制粒 血小板血小板 红红C,C,用于用于慢粒慢粒、原发性血小板增、原发性血小板增 多症、真性红细胞增多症；久用可致骨髓抑制、多症、真性红细胞增多症；久用可致骨髓抑制、肺肺 纤维化纤维化（马利兰肺）、闭经、睾丸萎缩。（马利兰肺）、闭经、睾丸萎缩。（5 5）铂类：）铂类：顺铂顺铂 (cisplatin(cisplatin, DDP), DDP)卡铂卡铂 (carboplatin(carboplatin) ) Pt Pt2+2+与碱基（与碱基（G G、A A、C C）交叉联结；抑制）交叉联结；抑制DNADNA合成。作用合成。作用 强、持久，为周期非特异性药，主要

12、治疗强、持久，为周期非特异性药，主要治疗睾丸肿瘤睾丸肿瘤、卵、卵 巢癌；对膀胱癌、宫颈癌、非小巢癌；对膀胱癌、宫颈癌、非小C C肺癌、头颈部癌、骨髓肺癌、头颈部癌、骨髓 癌、胃癌有一定疗效；顺铂有明显癌、胃癌有一定疗效；顺铂有明显肾毒性和耳毒性肾毒性和耳毒性，卡卡 铂骨髓抑制强，铂骨髓抑制强，耳肾毒性轻。耳肾毒性轻。（4 4）亚硝脲类）亚硝脲类 卡莫司汀卡莫司汀 (carmustine(carmustine卡氮介卡氮介) )、 洛莫司汀洛莫司汀 (lomustine(lomustine) )、司莫司汀、司莫司汀(semustine(semustine) )： 脂溶性高，脂溶性高，易透过易透过B

13、BBBBB；用于；用于脑瘤、恶性肿瘤脑转移脑瘤、恶性肿瘤脑转移、 何杰金病何杰金病、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。累积性骨髓抑制、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。累积性骨髓抑制、 肺纤维化、肝肾损害、视神经炎、胃肠反应、色素沉肺纤维化、肝肾损害、视神经炎、胃肠反应、色素沉 着，司莫司汀毒性较低着，司莫司汀毒性较低。常用药二、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药） 药物化学结构与叶酸、嘌呤、嘧啶相似，嵌入 DNA，合成无效核酸，为周期特异性药物，主要 用在S期。甲氨蝶呤甲氨蝶呤5-fu巯嘌呤巯嘌呤羟基脲羟基脲阿糖胞苷阿糖胞苷（3）嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（mercaptopurine) 主要用于急淋，对绒癌、恶葡

14、胎有一定疗效， 可用于肾病S、红斑狼疮S、器官移植（免疫抑制），主 要毒性为骨髓抑制，可有脱发、致畸。（2）胸苷酸合成酶抑制剂 5-氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）： 主要用于乳腺癌及胃肠肿瘤手术后治疗,也用于消化道癌、 乳腺癌、头颈部、肝、泌尿系、胰腺的恶性肿瘤非手术的 姑息治疗。不良反应主要为骨髓及胃肠毒性。（1）二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate，MTX） 用于儿童急性白血病、绒癌。恶性葡萄胎、卵巢癌、乳 腺癌、膀胱癌、睾丸癌敏感；同种骨髓移植、器官移植、 牛皮癣、类风湿关节炎等。不良反应主要为骨髓抑制、 胃肠上皮毒性，其它有脱发、间质肺炎、肾毒性、致

15、畸。（4 4）腺苷脱氨酶抑制剂）腺苷脱氨酶抑制剂 喷司他丁喷司他丁(pentostatin(pentostatin):): 毛细胞（小毛细胞（小B B细胞）白血病细胞）白血病特效药，还用于特效药，还用于T-T-细胞淋巴细胞淋巴 瘤、慢淋、慢性髓细胞性白血病、非何杰金病、朗罕细瘤、慢淋、慢性髓细胞性白血病、非何杰金病、朗罕细 胞瘤。胞瘤。骨髓抑制、中枢毒性骨髓抑制、中枢毒性常见，其它有胃肠反应、肝常见，其它有胃肠反应、肝 肾毒性。肾毒性。（5 5）核苷酸还原酶抑制剂）核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲羟基脲（hydroxyureahydroxyurea）：）： 用于用于慢粒白慢粒白、真性红细胞增多症、原

16、发性血小板增多、头、真性红细胞增多症、原发性血小板增多、头 颈癌、卵巢癌。致颈癌、卵巢癌。致骨髓抑制、胃肠反应骨髓抑制、胃肠反应、其它有皮肤肾肺、其它有皮肤肾肺 中枢毒性。中枢毒性。（6 6）DNADNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂 阿糖胞苷阿糖胞苷（cytaraabinecytaraabine）：）： 急非淋（急粒、单核细胞白血病）首选急非淋（急粒、单核细胞白血病）首选，联合应用于非，联合应用于非 何杰金淋巴肉瘤，急淋复发。主要致何杰金淋巴肉瘤，急淋复发。主要致骨髓抑制骨髓抑制，尚有胃，尚有胃 肠反应、口腔溃疡、静脉炎及肝毒性。肠反应、口腔溃疡、静脉炎及肝毒性。（1 1）长春碱）长春碱 (vin

17、blatine(vinblatine) )和长春新碱和长春新碱 (vincristine(vincristine) )： 微管蛋白活性抑制药微管蛋白活性抑制药 影响微管装配和纺锤丝形成影响微管装配和纺锤丝形成有丝分裂停止有丝分裂停止 (M(M期期) ) 长春碱：长春碱：+ +顺铂顺铂+ +博来霉素博来霉素播散性非精原细胞睾丸癌播散性非精原细胞睾丸癌 首选首选，还用于急性白血病、恶性淋巴瘤、绒癌、神经，还用于急性白血病、恶性淋巴瘤、绒癌、神经 母细胞瘤等。母细胞瘤等。骨髓抑制、外周神经炎骨髓抑制、外周神经炎。 长春新碱：急淋、何杰金病长春新碱：急淋、何杰金病。神经毒性严重。神经毒性严重。 长春瑞

18、滨：非小细胞肺癌长春瑞滨：非小细胞肺癌常用药三、天然产物及衍生物（2 2）紫杉醇紫杉醇 (paclitaxel(paclitaxel) )： 卵巢癌、乳腺癌的一线药卵巢癌、乳腺癌的一线药，其它可用于肺癌、食道癌、，其它可用于肺癌、食道癌、 膀胱癌、关颈癌、黑色素瘤、结肠癌；膀胱癌、关颈癌、黑色素瘤、结肠癌；骨髓抑制、神经骨髓抑制、神经 毒性、心脏毒性。毒性、心脏毒性。喜树碱喜树碱 (camptothecine(camptothecine) )和羟喜树碱和羟喜树碱 拓朴异构酶（拓朴异构酶（I I或或IIII）抑制药，主要用于）抑制药，主要用于（3 3）三尖杉酯碱三尖杉酯碱 (harrington

19、ine(harringtonine) )和高和高- (homo-)- (homo-)： 抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出 新生肽链，抑制有丝分裂；新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单急粒、急单（急非淋）、也（急非淋）、也 用于恶性淋巴瘤、真性红细胞增多、肺癌、绒癌、恶葡用于恶性淋巴瘤、真性红细胞增多、肺癌、绒癌、恶葡 胎。胎。骨髓抑制明显骨髓抑制明显，少数有心肌损害。，少数有心肌损害。（5 5） 鬼臼毒乙叉苷鬼臼毒乙叉苷(etoposide(etoposide，依托泊苷，依托泊苷) )鬼臼毒噻吩苷鬼臼毒噻吩苷(teniposide(teni

20、poside，替尼泊苷，替尼泊苷) )：抑制拓朴异构酶抑制拓朴异构酶IIII；对；对S S和和G G期敏感；用于期敏感；用于睾丸癌、睾丸癌、何杰金病何杰金病、大细胞淋巴瘤、膀胱癌、肝癌、急非淋。、大细胞淋巴瘤、膀胱癌、肝癌、急非淋。 致致骨髓抑制、胃肠反应、脱发骨髓抑制、胃肠反应、脱发，偶有中毒性肝炎。，偶有中毒性肝炎。 （6 6）放线菌素放线菌素D D 补充或拮抗补充或拮抗调节平衡调节平衡 糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、绝经后：前列腺癌、绝经后7 7年以上的晚期乳癌有转移者。年以上的晚期乳癌有转移者。 雄激素：晚期乳癌、绝经期前后晚期乳癌、绝经

21、期前后5 5年内的病人及有骨转移的较好年内的病人及有骨转移的较好 孕激素：子宫内膜癌、乳癌、绝经期后不久孕激素：子宫内膜癌、乳癌、绝经期后不久/ /雌雌H H无效的晚期无效的晚期 乳癌而有组织转移者乳癌而有组织转移者/ /肾癌。肾癌。 他莫昔芬 (tamoxifen(tamoxifen) )：晚期播散性乳腺癌，是停经后晚期：晚期播散性乳腺癌，是停经后晚期 乳癌的首选药；对晚期卵巢癌、宫体癌有效。乳癌的首选药；对晚期卵巢癌、宫体癌有效。 常用药四、调节体内激素平衡的药物门冬酰胺酶门冬酰胺酶常用药免疫治疗免疫治疗： （如干扰素、（如干扰素、IL,TNF,GM-CSF、Gleevec） 基因治疗基因

22、治疗：（微小转移灶：（微小转移灶/ /复发）复发） 新生血管生成抑制药新生血管生成抑制药：肿瘤生物治疗药 肿瘤细胞诱导分化药（如维肿瘤细胞诱导分化药（如维A A酸）酸） 肿瘤细胞凋亡诱导药（三氧化二砷）肿瘤细胞凋亡诱导药（三氧化二砷） 抗肿瘤侵袭及转移药抗肿瘤侵袭及转移药 肿瘤耐药性逆转药肿瘤耐药性逆转药 纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）给药方法选择1 1、大剂量间隙给药大剂量间隙给药 2 2、短期连续给药短期连续给药 体积倍增时间短的肿瘤（绒癌体积倍增时间短的肿瘤（绒癌/ /何杰金病何杰金病/ /弥漫性淋巴瘤）弥漫性淋巴瘤） 1-21-2细胞增殖周

23、期为一疗程，间隔细胞增殖周期为一疗程，间隔2-32-3周重复，反复周重复，反复6-76-7个疗程个疗程3 3、序贯给药序贯给药 GFGF小：先周期非特异性药小：先周期非特异性药周期特异性药周期特异性药 GFGF大：先周期特异性药大：先周期特异性药周期非特异性药周期非特异性药4 4、同步化后给药同步化后给药 先用先用S S期期/M/M期药期药G1G1期敏感药期敏感药/ /周期非特异药周期非特异药4 4、从药动学考虑：从药动学考虑： VCRMTXVCRMTX胞内浓度胞内浓度; ; 维拉帕米维拉帕米(-)P-(-)P-糖蛋白糖蛋白,耐药耐药; ; 3 3、从细胞增殖动力学考虑从细胞增殖动力学考虑 不同时相药合用，多环节杀死瘤细胞；不同时相药合用，多环节杀死瘤细胞；2. 2. 从抗瘤谱考虑：从抗瘤谱考虑： 胃肠癌：胃肠癌：5-FU/5-FU/环磷酰胺环磷酰胺/ /丝裂霉素；鳞癌：博来霉素丝裂霉素；鳞癌：博来霉素/MTX/MTX； 肉瘤：环磷酰胺肉瘤：环磷酰胺/ /顺铂顺铂/ /表柔比星表柔比星1 1、从药物作用机制考虑从药物作用机制考虑 MTX + 6-MPMTX + 6-MP、环磷酰胺、环磷酰胺+MTX+MTX、MTX+5-FUMTX+5-FU等，可产生协同作用。等，可产生协同作用。5 5、从毒性考虑：减少毒性重叠；降低毒性从毒性考虑：减少毒性重叠；降低毒性 用骨髓抑制较