SSIRS临床药理学-抗抑郁药发展

1、一、抗抑郁药发展简介 （一）传统抗抑郁药 1、三环类（TCA） 2、单胺氧化酶抑制剂（MAOI） （二）新型抗抑郁药 1、SSIR 氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、 西酞普兰 2、SNRI-万拉法星 3、SARIS-美舒郁（5-HT2拮抗/摄取抑制 剂） 4、NaSSA-米氮平（NE和特异性5-HT抗 抑郁剂） 5、NDRI-布普品（NE/DA摄取抑郁剂） 6、SARI-曲唑酮、奈法唑酮（5-HT2a拮抗、 和弱5-HT摄取抑制剂） 二、SSRI与以往抗抑郁药的不同 （一）作用机制的不同 1、TCA、MAOI能治抑郁症有着重要意义： 每个药都是通过特定的作用位点（SOA） 起作用。 MAO

2、IMAO此酶广泛存在于中枢N系 统、肝脏和胃肠道。有MAO-A、MAO-B 两型，-A易与5HT或NE等底物结合，-B则 与苯乙胺、苯甲胺结合，胺和多巴胺是两 者的共同底物。 传统的MAOI广泛地抑制中枢与消化道的MAO （为不可逆及非选择性），故使突触间隙5-HT、 NE浓度升高治疗抑郁， 也产生不良反应，如失眠、口干、便秘、视力 模糊、走路不稳、震颤等，尤为是阻断酪胺代 谢，使食物中的酪胺不能被肝脏和肠道的MAO 灭活，酪胺升高致血压上升高血压危象。 新型的MAOI为可逆性、选择性MAO-A，大大 降低了酪胺效应的危害性，其他副反应也较轻。 TCA涉及的SOA较多，主要影响组胺受 体、乙酰

3、胆碱受体 、 -肾上腺素受体、 快速钠通道以及抑制突触前膜5-HT与NE 再摄取泵。 阻断5-HT与NE再摄取泵抗抑郁 对其他受体的影响则无治疗效应，只是 副作用，特别是对快速钠通道的阻断， 可产生膜固定作用，对心脏有毒性作用 （见下表）。 特性 效应 H1和H2受体 嗜睡，中枢抑制药的作用，体重 毒碱Ach受体 口干，视力模糊，窦速，便秘，尿潴留，记忆损害 N末梢NE摄取 抗抑郁（？）；震颤，紧张不安；心速；出汗； 乙啶的抗高血压作用； 拟交感胺的增压作用； 勃起和射精障碍 N末梢5-HT摄取 抗抑郁（？）；性功能障碍；恶心，呕吐，腹泻厌食； 加重或减轻焦虑（与剂量相关）；乏力；失眠；锥外

4、系反应；与L-色氨酸、MAOI、芬氟拉明有相互作用， 有时与锂盐产生相互作用 5-HT2受体 抗抑郁（？）；射精障碍 ，低血压，缓解偏头痛减 轻焦虑（？），减轻坐卧不安（？） 1 1受体 体位性低血压，眩晕可致跌倒造成骨折和硬膜下血肿， 增强抗高血压药的作用 2受体 阴茎异常搏起， 可乐定、x-甲基多巴、氧压二氧乙酸 的抗高血压作用 快速钠通道 复极化作用减慢，室内传导延缓，低浓度时减轻某些心 律失常，也致心律失常，高浓度时癫痫发作 SSRI是专为抑郁症设计合成的药物 抑制5-HT再摄取泵，但不影响Ach、H、a受体 及快速钠通道及NE再摄取泵 SSRI的SOA单一，主要阻断突触前膜的5-HT

5、受 体，故副反应较传统抗抑郁药轻而少。“单一” 是相对的，并不是对NE一点作用都没有，只是 比较5-HT是小得多 SSRI对5-HT泵的抑制比NE强100倍，氟西汀 约为5060倍。 每种SSRI对DA、H、Ach、a受体的作用强度均 不及5-HT泵抑制作用的1/100，说明SSRI对位 点的选择性强，明显优于传统抗抑郁药 （二）SOA的差异，致SSRI与TCA在临床上的 差异 1、安全性 TCA过量致死，在治疗量5倍时即可致死 为治疗有严重自杀企图的病人时，往往急于控 制症状，增量过快、用量过大。而SSRI无需改 变剂量，对快速钠通道无抑制作用，过量也无 致死危险 TCA有较强抗组胺作用，可

6、增加酒精及苯二氮 卓类药的中枢抑制作用，有高度危险性，SSRI 没有，相反还略有拮抗酒精的抑制效应 TCA阻断毒碱Ach受体及快速钠通道，可增加 其他阻断毒碱Ach受体药的正协同效应，对胃 肠蠕动及心内传导有影响。SSRI对毒碱Ach受 体影响小，亦无阻断快速钠通道作用，减少了 这方面的危险 2、耐受性 SSRI的作用为点少，副作用的种类少，和TCA 相比，不良反应发生率低，所以其整体耐受性 要比TCA好，在临床中，TCA（如丙米嗪）的 治疗中断率是SSRI的3倍（22%比7%） 3、疗效 SSRI对重度抑郁的疗效与TCA相当，在双盲平 行组安慰剂对照实验中，TCA和SSRI的总体有 效率均为

7、6065%，比安慰剂组高出2530%， 足以说明SSRI在减少副作用的同时并未使疗效 受损。由于SSRI过量几乎无致死的危险，副作 用小，易接受，也间接地改善预后。 但不是所有患者使用SSRI或TCA都能获得同等的 效果。TCA无效，有50%SSRI治疗有效。反之， 亦然。治疗失败可试一试。 4、操作简便性 TCA要从小剂量开始，是为了适应副作用 SSRI在大多数病人中可直接使用治疗量 三、SSRI的一些相同特征 1、药理作用基础 抑郁症5-HT功能不足表现CSF中5-HT的代谢产 物5-HIAA 。自杀者脑组织和某些抑郁症CSF 中的5-HIAA含量，呈负相关 对外周5-HT的研究，抑郁症患

8、者血小板5HT受体 密度下降，病情缓解后能恢复正常 色氨酸与5-HIAA对正常人有提高情绪作用 与氯丙米嗪或MAOI合用有协同抗抑郁作用 对氯苯丙氨酸（选择性5-HT耗竭剂）可逆转TCA 和MAOI的抗抑郁效应，说明5-HT不足可能是抑 郁症的病因之一。 SSRI各个药的的化学结构不尽相同，但都有高 电子密度的苯环，对突触前膜5-HT再摄取的抑 制作用比TCA要强得多，而对NE再摄取的阻断 作用很弱，且对组胺、毒蕈碱碱样受体影响小， 不阻断快速钠通道，故有高度的选择性。 SSRI抑制5-HT再摄取泵，使突触间隙5-HT浓 度升高-抗抑郁。以外周血小板上的 5-HT作替代标志，治疗剂量SSRI可

9、使7080%的 血小板5-HT摄取泵受抑制 2、安全性 SSRI的治疗指数（有效剂量与中毒剂量 的差距）大，剂量超过治疗量很多倍也 不会出现中毒性反应：如心律失常、血 压异常、癫痫、昏迷及呼吸抑制等。与 其他药相互作用所致的危险性小，但与 MAOI合用会出现5-HT综合征（机制是 SSRI抑制5-HT再摄取，MAOI抑制5-HT 降解，均起到了5-HT系统的激动作用）。 表现：高热、出汗、胃肠窘迫、精神状况改变、 肌阵挛等，与锂盐、丁螺环酮等激动剂也可出 现类似情况。 MAOI作用时间长,此综合征的危险性大，若合 用的SSRI半衰期长，两者的协同作用可致死。 故在MAOI停用2周后，方可使用S

10、SRI，反之亦 然。但需注意氟西汀是非线性药代动力学，停 药时间应延长，20mg/d时建议停药至少5周， 若剂量高，间隔时间应更长。 3、耐受性 SSRI产生的副作用与作用机制相关，抑 制5-HT泵，间接激动5-HT系统所致，也 因影响NE及DA所致，与剂量相关，在治 疗剂量时，副反应小、耐受性好。 对性功能的影响（快感缺乏、性欲减退） 在常规剂量时，各种SSRI基本一致。 但值得注意的是，SSRI与剂量相关的副反应可 被误认为抑郁症状，包括紧张不安、易激惹、 焦虑、嗜睡或日间疲劳、厌食、性欲减退等。 提示两个问题： 高剂量时SSRI的有效率反而 降低； 由于药物蓄积是逐渐进行的，在治疗 一段

11、时间后才出现上述症状，临床上很可能误 认为药物失去疗效，但此时正确的处理方法是 减药，而不是加药，所以临床上应尽使用最小 有效剂量，不涉及药物治疗监测的问题。 4、疗效 对各种SSRI治疗重度抑郁的双盲安慰剂对照研 究汇总分析，每种SSRI的有效率（症状消失 50%以上）差不多都是60%，较平行安慰剂组 高30%，表现出的共同特点：在常规治疗剂 量时可取得满意的疗效，此时若增加药量，疗 效的增加并不与之成正比。氟西汀的通常最小 有效剂量均为20mg/d，舍曲林为50mg/d，西太 普兰40mg/d；在通常的有效治疗量时，抗抑 郁疗效相当；用维持量预防复发时疗效相似； 在通常最小有效剂量时，各种

12、SSRI对约 70%80%的血小板5-HT再摄取泵产生抑制作用， 反映出各种SSRI在治疗剂量时可抑制中枢系统 60%至80%的5-HT再摄取；和TCA相比，副 反应小。 四、各种SSRI药代动力学差异及临床意义 SSRI的主要药代学参数 项目 氟西 帕罗 舍曲 氟伏 西酞 注 5-HT抑制强度 6.8 0.29 0.19 3.8 1.8 常规剂量 Pr 结合（%） 95 95 95 77 80 有7080 母药T1/2（hr） 2472 20 25 15 35 %5-HT 活性 代谢物 有 无 有 无 无 再摄取 线性剂量/血药浓度 非线性 非线性 线性 非线性 线性 抑制就 主要肝药酶抑制

13、 足以产 2D6 强 强 弱 弱 弱 生临床 1A2 无 无 无 强 无 效应 3A3/4 弱 无 无 中 无 2C19 中 无 无 强 无 T1/2越长，撤药症状越小。线性关系，在治疗范围，剂量加大可提 效。 SSRI的代谢 西酞普兰开始由2C19代谢，接着便由2D6代谢。 在东方人中20% 有2C19的遗传缺陷 ，在西欧 和北美的白人中约510%有2D6的遗传缺陷 。 氟西汀、帕罗西汀主要由2D6代谢，帕罗西汀 在低浓度时主要由CYP2D6代谢，此过程可受 奎尼丁及帕罗西汀自身抑制。 舍曲林由3A3/4代谢；氟伏沙明的代谢酶尚不 清楚。 CYP酶活性高，药物清除快，无药物蓄 积，但血药浓度

14、过低，疗效不佳。 CYP 酶功能降低，药物清除慢，易蓄积，可 由于副反应大，出现拟抑郁症状而影响 疗效。 SSRI对CYP酶的作用 1A2受氟伏沙明抑制，可使氯丙米嗪、茶碱、 氯氮平、华法令（间接）、酰胺米嗪血药浓度 升高。 氟伏沙明抑制2C19较强，氟西汀次之，舍曲林 很小，对安定代谢有影响。 2D6是很多药代谢的酶，此方面研究的较多， 以去甲米嗪作标准底物。在SSRI的常规治疗剂 量，只有氟伏沙明对2D6抑制较弱，但还是氟 西汀、帕罗西汀明显，特别是氟西汀，由于其 代谢的去甲氟西汀仍有活性，药物的相互作用 的危险性还将持续数周。 SSRI对3A3/4抑制作用在中度以下，其顺 序为：氟伏沙明

15、（中度）氟西汀（轻度） 帕罗西汀与舍曲林（测不出）。轻度抑 制的SSRI 药可使佳静安定血药浓度升高。 年龄、性别及脏器损害对SSRI的影响 健康老人（65岁以上），西酞普兰、帕罗西汀 的血药浓度要比年轻人高出近100%。氟伏沙明 似乎不受年龄的影响，但近来的研究表明，男 性的血药浓度比女性低4050%，且低剂量时尤 为明显（原因不清）。氟西汀在老年人（包括 氟西汀和去甲氟西汀）的血药浓度是年轻人的 2倍。年龄与性别对舍曲林均有影响，老年女 性较年轻男性高3540%，但老年女性、老年男 性与青年女性之间无差异。 年龄各种SSRI影响顺序为：西酞普兰帕 罗西汀氟西汀舍曲林氟伏沙明。尤其 是使用氟

16、西汀和氟伏沙明时，对CYP的 抑制作用强，更要考虑年龄、性别的影 响。 SSRI的清除主要依靠氧化代谢产生的极 性代谢产物主要经尿液排泄，因此，肝、 肾和心功能损害可能影响SSRI的清除。 肝硬化患者T1/2都将近正常人的2倍，氟 西汀和氟伏沙明会更长。肾功减退可使 血药浓度升高。左室功能减退可使肝、 肾动脉血流减少，从而影响药物清除。 这类病人剂量要酌减。 五、综合评价 1、对5-HT再摄取泵的抑制：均在6080%，其 中氟西汀、帕罗西汀和舍曲林强一些，但与疗 效不成正比。 2、有效率：除西酞普兰缺少资料外，对抑郁 症疗效均在6079%，相比之下舍曲林最高，其 他3种疗效基本相当。西酞普兰较

17、氟西汀起效 快，氟伏沙明对抗强迫有优势。 3、复发率：一年内复发率在1326%，氟西汀 相对高，似乎舍曲林理想些。 4、副反应：氟西汀、帕罗西汀和舍曲林在治 疗中因副反应导致治疗中断的发生率818%， 帕罗西汀最高，舍曲林次之。 SSRI副反应由高到低的顺序：氟西汀有紧张不 安、厌食、失眠、尿频；帕罗西汀有嗜睡、疲 乏、出汗、失眠、震颤、口干；舍曲林有腹泻、 震颤、失眠、嗜睡、口干；氟伏沙明有嗜睡、 便秘、厌食、紧张不安、疲乏、震颤；西酞普 兰的消化、性功能、抗胆碱能不反应较少，药 物相互作用也少，尤其适用老年、躯体疾病患 者 性功能障碍发生率，帕罗西汀和舍曲林 明显高于氟西汀与氟伏沙明。 5

18、、药代学：氟西汀T1/2最长、代谢慢、 达稳态血浓度时间长，其代谢活性产物 去甲氟西汀的T1/2更长，所以，起效慢， 不能盲目加药，更换药物时所需停药时 间也更长。 总的来说，和传统的抗抑郁药相比， SSRI在不降低疗效的前提下安全性好、 副反应小、耐受性更佳、服用更方便， 是抑郁症治疗领域的一个重大突破。 盐酸舍曲林盐酸舍曲林 【药代动力学】 口服易吸收，血药浓度达峰时间为 610小时，t1/2约26小时，服药47日 可达稳态血浓度。血浆蛋白结合率为97%。 在肝脏代谢，代谢产物为N-去甲舍曲林， 活性为母药的1/10。主要由尿排出。 唯他停唯他停主要适应症主要适应症 轻、中、重型抑郁 伴忧

19、郁、焦虑的抑郁 社交焦虑症 强迫症 惊恐障碍 更年期综合症 妇女经前期紧张症 SSRIs 舍曲林 西酞普兰 氟西汀 帕罗西汀 氟伏沙明 SSRIs占抗抑郁用药的80% SSRIs 其他 为抗抑郁治疗的一线药和首选药 舍曲林-美国处方量最大的抗抑郁药物 唯他停药理作用 5-HT（单胺类递质）在突触间隙的代谢 突触间隙的5-HT （单胺类递质） 浓度下降 与突触后受体结合 被突触前膜再摄取 被MAO氧化失去效用 唯他停强效选择性抑制5-HT再摄 取作用，增 加突触间隙5-HT浓度，延长其对突触后膜受 体的作用 唯他停对受体和酶的作用1 对以下递质的受体无亲和力 肾上腺素能受体肾上腺素能受体 多巴胺

20、受体多巴胺受体 组胺受体组胺受体 胆碱能受体胆碱能受体 无心血管系统影响无心血管系统影响 无心动过速、心悸、体位性低血压、无心动过速、心悸、体位性低血压、 头晕等头晕等 锥体外系的副反应很少锥体外系的副反应很少 无震颤、共济失调等无震颤、共济失调等 无镇静样副反应，对患者的认知无镇静样副反应，对患者的认知 和精神运动性活动无损害和精神运动性活动无损害 无低血压、镇静、头晕、体重增加等无低血压、镇静、头晕、体重增加等 抗胆碱能方面的副反应很少抗胆碱能方面的副反应很少 无口干、视物模糊、心动过速、无口干、视物模糊、心动过速、 便秘、尿储留等便秘、尿储留等 唯他停对受体和酶的作用2 对细胞色素P450同工酶系2D6的影响 帕罗西汀氟西汀舍曲林 v2D6负责代谢三环类抗抑郁剂、1C类抗心律失 常药、抗精神病药等 药代动力学特点 吸收与分布 可与食物同服，早、晚服用均可 口服吸收缓慢而持久 服药后68小时达血浆峰浓度 青年人与老年人达峰浓度时间几乎没有差异 分布:脑中