DDRs胶原受体从动脉粥样硬化到恶性肿瘤

1、DDRs胶原受体从动脉粥样硬化到恶性肿瘤摘要：动脉粥样硬化和恶性肿瘤的病理机制完全不同， 但它们都能与周围的细胞外基质相互作用，并且这种作用都 是通过一些胶原受体完成的。DDRs作为一类胶原受体，由于其具有酪氨酸激酶活性，其在动脉粥样硬化和恶性肿瘤中也 得到广泛关注。本文通过对DDRs在这两种类型的疾病中新的研究进展进行回顾，总结出在研究这一类受体是所遇到的 重要问题，使研究者能通过另一个角度对DDRs的病理作用有一个新的认识。关键词：动脉粥样硬化；恶性肿瘤；胶原受体； DDRs DDRs： From Atherosclerosis and Malignant Tumors YU Qi( In

2、stitute of Basic and Translational Medicine ， Xian Medical University ， Xian 710021 ， Shaanxi， China)Abstract：Atherosclerosis and malignant tumors have totally different pathological processes ， but both they can interact with extracellular matrix via some collagen receptors. Among these collagen re

3、ceptors ， DDRs are interested in research of atherosclerosis and malignant tumors in view of their tyrosine kinase activity. To review the new researches ofDDRs in atherosclerosis and malignant tumors ， we summarize a few of important questions about DDRs in these diseases and make researchers to ge

4、t a new perspective on such receptors.Key words：Atherosclerosis ；Malignant tumors ；Collagen receptors ；DDRs心血管病和恶性肿瘤是危害人类生命最主要的两类疾 病，而针对这两类疾病的研究也是医学科学工作者最重要的 任务。其中，动脉粥样硬化是心血管病最主要的病理基础， 它被认为是经修饰的脂质成分沉积在动脉壁中形成的一种 慢性病变。这种病变常常伴随着慢性炎症和细胞外基质增生， 而以胶原蛋白为主的细胞外基质往往能够决定动脉粥样硬 化斑块的稳定性。而在肿瘤形成的病理过程中，细胞外基质 也扮演着非常重要

5、的角色，它既是肿瘤细胞生长的外环境也 是其增殖和迁徙的屏障。无论是动脉粥样硬化还是肿瘤，它 们与细胞外基质的相互作用都是通过胶原受体来实现的。胶 原受体分类众多， Leitinger 等在一篇综述文章中列出了常见 的 9 种胶原受体，而研究比较多的胶原受体主要由整合素家 族( integrins )和盘状结构域受体( discoidin domain receptor tyrosine kinases， DDRs)1 。整合素家族受体主要作用是使 细胞与胞外基质粘附，研究显示只有四种整合素(a 1 B 1 ,a 2 B 1, a 10B 1和a 11 B 1)能与胶原连接，这些整合素蛋白在调节

6、细胞增殖、 迁徙，并在炎症反应中扮演一定角色。1 胶原受体 DDRs 的结构和功能DDRs是具有酪氨酸激酶活性的一类胶原受体。DDRs是1997 年首次发现的连接细胞外基质的酪氨酸激酶受体， DDRs 受体分为 DDR1和DDR2两种1。DDR1 和 DDR2结构上高度 相似，它们的 N 端都含有一个大约由 150 个氨基酸残基组成 的 discoidin 同源结构域， 紧随其后的是由约 220 个氨基酸组 成的stalk区、跨膜区、胞浆近膜区及C末端的酪氨酸激酶区。 DDRs能够靠C末端的酪氨酸激酶区紧密连接受体的酪氨酸 激酶(Receptor tyrosine kinases， RTK9

7、。而 RTKs依赖的 细胞信号转导途径能够调控细胞很多关键的过程，包括增殖、 分化、迁徙以及细胞周期控制。因此，当DDRs与细胞外 基质中胶原结合，能够通过激活RTKs影响细胞的功能。研究显示胶原激活DDRs不但调节平滑肌的迁徙和增殖， 也能调节平滑肌对胶原等胞外基质的合成和分泌；更为重要 的是，通过胶原受体也能影响平滑肌对基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase ， MMPs)的分泌，MMPs 则能够 分解病变中几乎所有的胞外基质成份，从而直接影响斑块的 稳定性 2， 3。此外，也有研究显示 MMPs 的上调与 MAPK 信号通路的调控关系密切，因此，可能DDRs上调

8、MMPs的机制是通过 MAPK 信号通路来实现的 4， 5。虽然结构物相 似，DDR2和DDR1在分布、配体种类和激活效应上有很大差 别。DDR2比DDR1的表达更为局限，其主要表达在骨骼肌、心脏和血管中；其次，DDR1和DDR2对胶原也有不同的亲和 力，DDR1被大部分胶原纤维（I到V、忸型胶原纤维）所 激活，而DDR2主要感受I和川型胶原纤维信号；激活DDR1和DDR2这两种受体后对细胞的影响也并不完全重叠，在细 胞增殖、迁徙以及炎症反应上激活两种受体都有不同的效应 1 ， 6， 7 。2 DDRs在动脉粥样硬化中的病理作用有研究证明DDR1a亚型能调节单核细胞迁徙8。通过对DDR1 敲除

9、鼠平滑肌细胞的培养，也发现这些细胞的增生、 迁徙以及 MMP-2 的合成都比野生型减少 9。最直接的证据 是,Franco等通过构建DDR1与LDL受体双缺陷小鼠的研究， 显示删除 DDR1 表达能够减少动脉粥样硬化形成， 建议 DDR1 在动脉粥样硬化中扮演着负面角色10。Borza等在一篇最新的关于DDRs的综述文章中对DDR1在动脉粥样硬化中有系统 的总结，他认为 DDR1 能够通过增加巨噬细胞和减少细胞外 基质来影响动脉粥样硬化，然而，这片文章却对DDR2对动脉粥样硬化中的影响并没有说明 11。相比较 DDR1 受体， DDR2受体在动脉粥样硬化的病理角色较为复杂和模糊。目 前仍然没有

10、研究明确的指出DDR2在动脉粥样硬化中的病理作用，但是有许多研究指出 DDR2与动脉粥样硬化关系密切。Vogel等通过胶原延长刺激 DDR2发现能够使 MMP-1表达上 调，研究显示这种胶原受体能够影响基质变形和重构 12。另一项研究通过对非人类灵长类动物给予高胆固醇食物诱导动脉粥样硬化形成，发现其病变DDR1和DDR2都高表达； 他们又在人类平滑肌细胞上过表达DDR1和DDR2,并置于富含胶原的培养基中培养，可观察到平滑肌细胞产生胶原减少 和MMP-1表达增加；这项研究还发现DDR2过表达能增加MMP-2的活性和平滑肌介导的胶原变性，暗示DDR2可能在动脉粥样硬化中扮演一定角色 3。此外，D

11、DR2对平滑肌迁 徙和增殖的影响，也被一项通过高压氧激活DDR2的研究所证实13。然而，也有研究显示降低内源性的DDR2表达不能影响平滑肌细胞在I型胶原下影响的增生和迁徙14。不仅如此，DDR2和平滑肌之间的关系可能比人们想象的更为复 杂，有研究通过周期性拉伸动脉血管增加DDR2的表达，并且这种表达变化主要涉及细胞的MAPK途径，指示DDR2可能也牵涉到高血压的病理过程 15。值得注意是，最近一项 大鼠颈动脉球囊牵拉实验证明，通过RNA干扰抑制DDR2表达能够减轻动脉新生内膜的形成，这项在体实验则验证了DDR2对平滑肌和细胞外基质成份的增生具有重要作用16。3 DDRs也在多种恶性肿瘤中过表达

12、并扮演一定的病理角色DDRs不仅在动脉粥样硬化病变中存在，这一类受体也在 肺癌、脑肿瘤、头肿瘤颈、肝癌、前列腺癌、淋巴瘤和白血 病中过表达17。由于DDRs具有RTKs活性，而RTKs失调和 紊乱是很多恶性肿瘤产生的原因，因此DDRs可能在胶原的刺激下参与了肿瘤的发生、发展和转移。以肺癌为例， DDRs 参与了肺癌的发生和发展，特别是小细胞肺癌中，DDRs受体 发生了突变和磷酸化水平的改变。据报道，在 150 例小细胞 肺癌患者中，DDRs受体被发呈现高度磷酸化的状态；也有报道称在小细胞肺癌中高表达 DDR1和DDR2的患者预后较差。 细胞实验也证明 DDR调节小细胞肺癌细胞的增殖和侵入，加之

13、小鼠实验发现该受体调节肿瘤细胞向骨转移，这些研究结 果使研究者相信 DDR1 可能成为治疗小细胞肺癌的药物靶点， 对该受体的研究可能最终使临床患者收益18。而DDR2在肺癌中也扮演一定的病理角色，在鳞癌的样本和细胞系中能够 观察到体细胞 DDR2发生突变，这些突变的编码区域甚至涉 及了 DDR2全部的结构域，这些序列的突变可以则导致肿瘤 的的产生。但是由于野生型的DDR2在这些肿瘤细胞株的作用未得到充分的验证，DDR2对鳞癌的影响还不是非常清楚。一项最近的研究显示 DDR2也与乳腺癌相关，DDR2不仅 在乳腺癌组织中高表达，而且发现高的DDR2拷贝数的患者往往代表较差的存活率。相对于低表达DD

14、R2的患者高表达DDR2的患者容易伴随淋巴结转移，远距离转移和较高的 TNM19。有研究者总结 DDR2可能促进肿瘤转移的机制是， I型胶原激活DDR2后增加了 ERK2的活性，导致磷酸化的 SNAIL1在细胞核中累积并降低其泛素化和降解，SNAIL1能够诱导上皮介质转化 EMT,继而引起乳腺癌的侵入和迁徙DDR1高表达的mRNA也在小儿和成人的多种脑部肿瘤 中被发现。在胶质瘤中，高表达DDR1 蛋白与较差的临床预后相关。虽然胶原成份只在脑实质中的血管和血管周围存在， 但是一些研究也建议 DDR1 可能参与了胶质瘤向血管周围转 移的病理过程。在垂体腺瘤中， DDR1 蛋白也被发现有广泛 表达并

15、与激素类腺瘤相关，特别是在生长激素腺瘤、催乳素 腺瘤和促肾上腺皮质激素腺瘤中DDR1 有更高的表达水平20。此外，在肝癌、胰腺癌和前列腺癌等恶性肿瘤中都能 侦测到DDR1得过高表达，并可能与不良的预后相关， 但DDRs 在这些肿瘤中的病理角色任然需要更多的研究来阐明。总之， DDRs介入到许多恶性肿瘤的各个阶段，影响恶性肿瘤的存活、化疗敏感性、转移和复发等，因此开发和使用针对DDRs胶原受体的抑制剂可能对肿瘤的治疗重要的临床价值。4 小结和展望 动脉粥样硬化和恶性肿瘤是有着截然不同的病理过程、 预防措施和治疗手段，在人类疾病致死死因中它们分别列于 第 1 和第 2位，是危害人类生命和健康最大的

16、两个敌人。虽 然它们在病理过程上有很大的差异，但它们都依靠胶原受体 与细胞外基质相互作用，这些作用会影响到这两类疾病的转 归和预后。当细胞外基质在动脉粥样硬化中增生，可通过 DDRs等胶原受体调节自身的降解， 使动脉粥样硬化斑块纤维 帽变薄，最终引起动脉粥样硬化斑块的破裂，造成心脑血管病中致命的并发症；而在肿瘤中，肿瘤细胞既可通过胶原受体粘附到周围的细胞外基质上，也可能通过DDRS等胶原受体与细胞外基质互相作用最终影响肿瘤细胞的增殖和转移。虽然目前有大量关于DDRs在相关疾病中得研究，但仍然存在一些问题亟待解决。首先，由于DDR2比DDR1的病理角色更不清楚，所以 DDR2在动脉粥样硬化和肿瘤

17、中的病理作 用是什么，这种作用是否与DDR1相重叠？其次，DDRs是否能够作为治疗动脉粥样硬化和恶性肿瘤的新治疗靶点？如 果能够回答以上问题，对DDRs的研究可能进入新的阶段，并最终造福与人类。参考文献：1 Leitinger B ， Hohenester E.Mammalian collagen receptorsJ.Matrix Biol ， 2007， 26（3）： 146-155.2 Adiguzel E， Ahmad PJ， Franco C， et al. Collagens in the progression and complications of atheroscleros

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