2020版：芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症的诊断和治疗共识指南解读

1、2020版：芳香族L氨基酸fl兑按酶缺乏症的诊断和治疗共识指南解读芳香族L-氨基酸脱竣酶缺乏症(aromatic L - amino acid decarboxylase deficiency , AADCD)是一种罕见常染色体隐性遗传神经 代谢性疾病1,男女发病比例为4 ：亚洲人好发2,尤其是中国及日 本。AADCD是一种早发性疾病，最早可在新生儿期出现临床症状，且 AADCD是临床上少数有靶向治疗的遗传罕见病，早发现、早诊断并给予 有效的治疗非常重要。国际神经递质相关疾病工作组(iNTD)于2017年在 国际罕见病学术期刊在线发表了芳香族L-氨基酸脱竣酶缺乏的诊断和治 疗共识指南,给出了基

2、于共识指南的推荐意见，便于指导该类患者的诊 疗和长程管理。现主要根据该共识对由于芳香族L-氨基酸脱竣酶(AADC) 缺乏所导致的临床症状及治疗进行解读。1发病机制单胺类神经递质包括血清素和儿茶酚胺(多巴胺、肾上腺素和去甲肾上 腺素)，这些化合物具有多种功能，包括对神经运动功能的调节，心血管、 呼吸和胃肠道功能的控制,对睡眠、激素分泌、体温和疼痛也有调节作用 2。而AADC在单胺类神经递质的合成中起重要作用(图1) ”其是一种依 赖毗哆醛磷酸盐的酶，能将左旋多巴转化为多巴胺、5-轻色胺转化为血清 素。单胺类神经递质的分解代谢促使血清素生成5-起基D引D朵乙酸 (5-HIAA),多巴胺生成高筑酸(

3、HVA),去甲肾上腺素生成3-甲氧基-4-轻 基苯乙焕乙二醇(MHPG)。单胺类神经递质的生物合成和分解代谢及芳香族L氨基酸脱竣酶缺乏代谢阻滞Figure 1Monoamine neurotransmitter biosynthesis and catabolic metabolism and aromatic L - amino acid decarboxylase lack of metabolic blockAADC活性降低导致单胺类神经递质的产生减少,并导致其前体5-羟 色氨酸和左旋多巴的沉积，同时也导致了左旋多巴甲基化的产物3-甲基多 巴的沉积。单胺类物质的分解代谢障碍导致5-HIA

4、A的生成受到干扰z鉴 于单胺类化合物在激素分泌功能中的作用，可导致内分泌功能障碍。AADCD的临床表现由大脑和周围神经系统中单胺类神经递质缺乏所 致。多巴胺水平降低导致运动障碍可，去甲肾上腺素和肾上腺素缺乏导致 自主交感神经功能障碍,而血清素缺乏则与睡眠障碍有关。然而，有些表 现不能归因于特定的神经递质缺陷，如认知障碍和行为发育迟缓等。2临床表型2.1主要临床症状AADCD主要是由于AADC缺乏引起血清素、多巴胺、去甲肾上腺素 及肾上腺素等神经递质的代谢紊乱所致，临床上主要表现为肌张力低下、 运动障碍（眼周危象、肌张力障碍、运动减退）、发育迟缓（运动发育、认知 发育及语言发育迟缓）和自主神经症

5、状（上睑下垂、出汗过多、鼻塞）4（表 l）o根据发育迟缓及运动障碍的严重程度，AADCD可以分为轻度、中度 及重度。*1 丽Hl，氮托靛轶而Tabk 1 Hr niun diniml fniiurn of mronnlk L - nmiiio uMOi315V93MIK3表1芳香族L-氨基酸脱竣酶缺乏症的主要临床表现（例）Table 1The main clinical features of aromatic L - amino acid decarboxylase （case）22次要临床症状部分AADCD患者可以出现癫痫发作、行为异常（主要表现为易怒、 过度哭泣、烦躁不安6、自闭症特征7

6、）及睡眠障碍（失眠、嗜睡及严重的 睡眠呼吸暂停）。据研究报道,AADCD患者可以出现胃肠道症状,主要表现为腹泻、 便秘、胃食管反流进食困难。部分患者还可出现间歇性低血糖症状8。2.3表型谱AADCD是由于DDC基因纯合突变或复合杂合突变所致的一种罕见的 常染色体隐性遗传的遗传代谢性疾病，DDC基因位于 7p12.2-p12.1(OMIM 107930 #)。到目前为止,已报道50多种引起该 病的DDC基因变异：39种替代变异、2种无义变异、5种缺失变异、1 种插入变异和4种剪接变异6。但仍不能建立明确的基因型/临床表型相 关性,其中发现以下几种变异体与临床表现有关：(1)剪切位点突变：基因 组

7、DNA测序显示,在第6外显子的30个外显子-内含子交界处发生了突 变，导致患者及其母亲的供体剪接位点DDC基因发生剪接错误(IVS6 + 4AT)O在这种预测程序中发现的内含子剪接位点突变，可能导致潜在的 DDC基因发生异常剪接和蛋白产量下降或蛋白异常生产。(2)复合杂合突 变:变异 p.(IVS6 + 4AT),变异 p.(R285W) , c.(853CT)9o 有证据表 明，在2个具有不同L-Dopa结合位点变异的家族中，基因型与治疗反应 存在相关性，如纯合子p.(G102S) , c.(304GA)的患者在使用左旋多巴治 疗后肌张力低下和运动障碍得到改善10 ; p.(R347Q) :

8、 (R160W), c.(1040GA) ; (478CT)的患者对左旋多巴治疗的反应良好。3实验室检查3.1遗传学检测遗传学检测发现DDC基因突变是诊断AADCD的全标准。因此，在临 床工作中发现肌张力低下、运动障碍、发育迟缓的患儿应尽早进行遗传学 检测,以便早期诊断,并给予有效治疗，这对改善AADCD患儿的预后极 其重要。3.2酶活性和激素水平测定根据AADC在血清素和儿茶酚胺的生物合成和分解中的作用机制及基 因表型可以通过以下实验室检查来协助诊断，即脑脊液检测其中 5-HIAA、高香草酸、茏乙醇水平降低5加,3-甲基多巴(3-OMD).左旋 多巴5-轻基色氨酸水平升高具有诊断价值(图1)

9、、血浆中AADC活性测 定12(血浆中AADC酶活性水平下降对AADCD有诊断价值)和杂合子遗 传诊断或导致DDC变异的纯合子疾病基因的检测(绝大多数AADCD患 者中可以通过基因确认)。血液中儿茶酚胺代谢物的测定在常规临床实践中并不实用，因为其既 不能用于诊断，也不能用于排除诊断，但其中3-OMD水平的测定可进一 步用于新生儿筛查13，做到早期诊断。尿中尿筑酸(VLA)水平升高，可以 考虑诊断AADCD。但结果正常也不能完全排除诊断,因为肾脏内的AADC 活性非常高，足以形成多巴胺及其代谢产物13,14,15。褪黑素是由血清 素形成的,预计在AADCD中会减少。从理论上讲，这可以作为AADC

10、D 诊断的指标之一。3.3影像学检查头颅磁共振成像(MRI)和脑电图均不作为AADCD患者常规检查手段， 但是针对神经发育迟缓患者，以及在AADCD患者出现意外偏差时应考虑 行头颅MRI检查；怀疑存在癫痫时也应考虑行脑电图检查7。4治疗AADCD治疗总的原则是循序渐进，剂量先低后慢，停药/逐步停药。 常采取多种药物治疗，选择性多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂为一 线治疗药物，可加用抗胆碱能药物、褪黑素、苯二氮罩类药物和肾上腺受 体阻滞剂对症支持治疗。多学科团队的参与是AADCD患者治疗中必不可 少的。4.1推荐的药物治疗方法根据AADCD的发病机制及病因,目前主要的一线治疗药物主要有维生素B

11、6类毗哆醇、5-磷酸毗哆醛及多巴胺受体激动剂多巴丝月井、罗匹尼罗、罗替戈汀等，具体药物、使用方法及剂量见表乙2 MrtttImMc 2 RfXfxrmemWjvk!infi. - jmirw wh! ckx jriiwy la?w i4i体at为剤天酣KMW.o： iftWHaiKM3,It X血吨/gd/上刑It 0-.(n$ T M 3 啼|9KIU9iW歩吟夂 ffifr.wil 1缺和屛.* im 4冼炖2hm古那峠童釣皿嚴tuin7il*n5-4.0pf-M. 分、MJlIJMJMit 为 0L3nc(k-i 如 TlwtnifijiKwwmawr复血謝生饬rw妥,12 岁且 IS

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14、养评估等（神经）心理 治疗和支持对促进发育和预防并发症的发生必不可少。AADCD的基因治疗目前正在研究中。临床试验结果将决定未来是否 会进一步实施这种有希望的治疗方法。5并发症从病理生理学角度来看，由于组织胆碱能受体缺乏和自主神经功能紊 舌L导致AADCD患者出现心脏并发症，如心动过缓16、心脏骤停12等, 所以应在有条件的医疗机构进行定期的心脏筛查（包括心电图和超声心动 图）及临床评估。严重运动损伤的AADCD患者会出现骨骼系统的并发症,少数患者会 出现肌肉挛缩10J7o专家建议在当地有条件的医疗机构进行多学科的随 访及治疗,包括臀部和脊柱的X线片检查及康复锻炼治疗。由于AADCD患者存在进食、吞咽障碍、活动能力下降及反复住院治 疗的情况，该类患者将会发生致命性的感染。鉴于AADCD患