《大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识》（2019）要点汇总

1、本word文档 可编辑 可修改269.大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识（2019）要点甲氨蝶呤（MTX）为一种干扰叶酸代谢的抗肿瘤药，其结构与叶酸类似，通过竞争性抑制细胞中二氢叶酸还原酶（DHFR）的活性，阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，使胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷酸合成中的一碳单位转移受阻，抑制肿瘤细胞DNA和RNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的增殖和复制。大剂量MTX（HD-MTX）血药浓度明显增加，既可以透过血脑屏障，又可以达到血运不佳的实体肿瘤，通过被动扩散进入细胞质内。目前，HD-MTX广泛应用于急性淋巴细胞白血病（ALL）、骨肿瘤、淋巴瘤等。对于提高原发中枢神经系统淋巴瘤（P

2、CNSL）无病生存率，降低患儿ALL髓外白血病的发生，降低伯基特淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤中枢侵犯，提高总体生存率均起到关键作用。大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救（HD-MTX-CFR）疗法中应用的MTX剂量属于致死量，在增加细胞毒作用提高抗肿瘤疗效的同时，也会出现极为严重的骨髓抑制及多脏器功能衰竭等损伤，合理的甲酰四氢叶酸钙（CF）解救和水化碱化显得尤为关键。1HD-MTX-CFR治疗恶性肿瘤的作用机制1.1HD-MTX的定义及作用机制MTX多数剂量达到20mg/kg或500mg/m2，比常规剂量大10倍以上；也有剂量40mg/kg或1000mg/m2，比常规剂量大20倍以上为HD-MTX。HD-M

3、TX静脉滴注维持在424h，滴注结束时MTX血清峰浓度至少达到100µmol/L。值得注意的是，即使应用20mg/kg或500mg/m2对于患者也是致死性剂量，必须使用合适剂量的CF进行解救。HD-MTX的基本原理为利用长时间连续滴注高浓度的MTX，使血液中MTX峰浓度达到1001000µmol/L以上，血液中高浓度的MTX进入肿瘤组织后，顺浓度梯度被动扩散穿透肿瘤细胞膜进入细胞内，使细胞内MTX浓度提高数倍或数十倍，从而克服肿瘤细胞对MTX的耐药性，达到治疗的目的。1.2CF解救的必要性和机理HD-MTX的抗肿瘤疗效明显高于常规剂量（500mg/m2），但同时毒性更大

4、，以神经毒性表现最为突出。MTX的毒性大小与高浓度药物在血中持续时间长短呈正相关，即时间愈长，毒性愈大。此外，MTX治疗疗效指数低，个体化差异大。因此，必须有严格的水化、碱化、CF解救、MTX血清浓度监测及不良反应处理等一系列措施，其中CF解救是保证患者生命安全的最主要措施。使用CF能解救致死剂量MTX作用下的正常组织细胞，减少MTX对正常细胞的杀伤作用，降低发生严重骨髓抑制、肝、肾和神经毒性，最重要的是正确掌握应用CF解救的时间和剂量，由此才能安全地应用HD-MTX治疗。2HD-MTX-CFR的药物剂量、输注方法及其水化、碱化2.1MTX的药物剂量和剂量强度的关系Cmax和AUC显示良好的线

5、性相关。Cmax与组织治疗反应率和肿瘤治疗的缓解率有关，AUC则多与药物不良反应密切相关。合理的Cmax（7001000µmol/L）和AUC40007000µmol/（L×h）提示更高的组织有效率，并且临床严重不良反应发生率低；而高于12000µmol/（L×h）的AUC显著提高了严重毒性反应的发生，且这类毒性反应与Cmax无关。2.2MTX剂量及联合用药推荐淋巴系统肿瘤对MTX较骨肉瘤敏感，HD-MTX为ALL和非霍奇金淋巴瘤（non-NHL）治疗方案中不可缺少的组成部分，剂量范围是18g/m2。MTX总量的1/10在30min内

6、静脉滴注，以期达到MTX血清峰浓度，其余9/10在23.5h内滴注，保持MTX血清稳态浓度。低危NHL推荐MTX1g/m2，静脉滴注，MTX总量在6h内滴完即可。2.3HD-MTX-CFR输注方法与水化、碱化HD-MTX-CFR方案对尿量和尿液pH值均有严格要求。通过水化达到合适的尿量和尿液pH值建议为水化液体总量推荐每日25003500mL/m2，至少于MTX静滴前12h开始水化，并持续至MTX静滴结束后2448h。碱化尿液建议使用碳酸氢钠注射液，常规剂量是每升水化液体中含5%碳酸氢钠注射液6580mL。3MTX的血清药物浓度监测及常规CF解救3.1常用MTX血药浓度测定法的原理各种分析测试

7、方法的优缺点汇总，见表1。3.2各监测点药物浓度值的临床意义及常规CF解救方案3.2.1各监测点药物浓度值的临床意义血药峰浓度即MTX静脉滴注即将结束时的浓度，被认为与治疗效果有关。在成人ALL的治疗中，研究认为血药峰浓度48µmol/L才能发挥最佳的抗肿瘤效果。在骨肉瘤治疗中有研究表明，MTX峰浓度超过700µmol/L的患者拥有更好的组织学反应和更高的5年生存率。但药物峰值浓度若达到1500µmol/L以上，因为会导致严重的血液毒性和肝、肾毒性，不仅明显提高了用药风险，也使得后续治疗的依从性下降，单位时间内药物使用不足，从而对预后产生不良影响。MTX血药

8、浓度的监测时间点可以根据需要有所不同，建议至少必须每日监测1次，直至MTX血药浓度达到安全范围。3.2.2常规CF解救方案尽管首次CF解救的时间因不同瘤种和使用剂量的不同而有所差异，但必须在开始MTX滴注后2442h内或滴注结束后618h进行首次解救。大部分的HD-MTX-CFR化疗方案推荐的CF剂量为1215mg/m2，6h/次，共1012次，CF用药途径建议选择静脉滴注或肌肉注射，无明显消化道反应患者也可以选择口服，但其疗效没有肌肉注射可靠。对于MTX清除能力正常的患者，每次CF解救剂量达到1015mg/m2时已经完全能够满足解救需求。但对于肾功能不全患者，则需要适当提高CF的每次解救剂量

9、来保证患者的安全。3.3根据各监测点血药浓度的个体化解救方案3.3.1MTX排泄延缓的处理若临床发现MTX排泄延缓，可以通过充分水化、碱化尿液，增加CF解救的剂量和频率进行处理。3.3.2CF解救的剂量和时间提高CF解救效率的方法通常为每次增加解救的给药剂量。另外，CF解救可能存在有“过度解救”的担忧，虽然CF解救主要针对正常细胞而非肿瘤细胞，但较高剂量的CF有可能影响抗肿瘤疗效，一项445例ALL患儿的治疗数据显示，将解救的CF剂量翻倍可导致肿瘤复发风险提高22%（95%CI：1%49%，P=0.037）。对于出现MTX延迟排泄或超高MTX血药浓度的情况下，建议根据个体化血药浓度指导CF解救

10、用量和频次，可以根据MTX时间血药浓度-CF解救量列线图来确定CF用量和频次（图1）。建议使用静脉滴注或者肌肉注射的给药方式，避免口服。解救的终点同样为血浆MTX浓度到达临床安全浓度值以下，即0.1µmol/L。4HD-MTX-CFR剂量调整原则4.1年龄因素年龄5060岁患者并非常规使用HD-MTX，不建议年龄60岁患者使用HD-MTX。4.2疾病相关的因素建议临床谨慎使用的患者：合并肾病综合征，肝硬化，阻塞性黄疸、急、慢性肾病；有效循环血量减少的患者，如近端肾小管毒素增加、重吸收、远端肾小管尿流速缓慢致肾小球滤过率（GFR）下降；代谢紊乱未能纠正的患者，如低钾、低镁血症、低钙血

11、症、高钙血症；碱性或酸性尿pH值；细胞色素P450系统及转运蛋白基因的突变。4.3与治疗系统相关的因素MTX剂量超过患者的承受或具体给药计划不正确；CF解救、水化、碱化等措施不及时或时间、剂量把握不准。5常见HD-MTX-CFR的不良反应防治及其护理措施5.1肝毒性的防治对于必须使用HD-MTX治疗的患者，下一个周期需待转氨酶和胆红素均恢复正常后才能用药，同时应调整MTX的剂量，MTX可在肝脏中滞留数月，因此产生蓄积毒性，多次应用HD-MTX后可能出现不同程度的肝硬化。5.2消化道毒性的防治5.2.1消化道黏膜炎5.2.2恶心、呕吐的防治5.3肾脏毒性的防治一旦出现肾功能衰竭需要立即加大CF解

12、救剂量并缩短CF解救时间。5.3.1血液透析要求对于高MTX血药浓度者尽可能早采取高通血透，随时监测MTX浓度，必要时反复多次直至达到安全范围。5.3.2药物治疗胸腺嘧啶脱氧核苷补充能够帮助正常细胞恢复DNA合成。谷卡匹酶（glucarpidase，Voraxaze）是美国食品药品监督管理局（FDA）批准解救HD-MTX中毒的药物，为重组羧肽酶G2，能够迅速降低MTX血药浓度。5.4血液学毒性的防治临床表现为白细胞减低、贫血和血小板减低。白细胞减少的临床特征较其他化疗药物持续时间长，可能出现2个最低点。与其他化疗药物的血液毒性一样，绝大多数患者无需预防性应用粒细胞集落刺激因子（GCSF）、重组

13、人血小板生成素（TPO）等细胞因子，仅在出现各系减低或有减低趋势时使用。5.5肺毒性的防治目前尚无有效的预防措施，治疗亦无明确的特定药物，主要以积极对症治疗为主。5.6神经毒性的防治5.7皮肤、口腔黏膜毒性的防治6HD-MTX-CFR的临床应用6.1儿童血液肿瘤6.1.1急性淋巴细胞白血病（ALL）6.1.2恶性淋巴瘤6.1.3髓母细胞瘤6.2成人血液肿瘤6.2.1ALL治疗方法推荐1/3剂量静脉滴注1h，之后2/3剂量静脉滴注23h。应用HD-MTX-CFR时应进行血清MTX浓度监测。CF解救开始时间在MTX输注开始后36h，CF剂量2550mg/m2，q6h，至血清MTX浓度0.1µmol/L，或低于0.25µmol/L时结合临床情况可停止解救或延长解救。6.2.2原发中枢神经系统淋巴瘤目前，在联合化疗中推荐的HD-MTX剂量为3.5g/m2，该剂量患者的耐受性和有效性较好。输注速度则推荐34h快速输注。CF解救在HD-MTX开始输注24h后进行，首次剂量2550mg，之后25mg，q6h，至M