（MSL）儿童哮喘优+管理

1、仅供医学药学专业人士阅读 儿童哮喘优+管理 04-2017-RESP-1139604-0003 仅供医学药学专业人士阅读 内容纲要 儿童哮喘现状 儿童哮喘优+管理治疗策略 哮喘病患教育和日常护理 仅供医学药学专业人士阅读 中国儿童哮喘现状 20余年来，我国 儿童哮喘患病率 逐年上升 儿童哮喘总体控 制水平不理想 J Asthma. 2016 Sep;53(7):699-706. 仅供医学药学专业人士阅读 哮喘控制情况 J Asthma. 2016 Sep;53(7):699-706. 2-16岁患者（儿童组）：4223例，来自42家研究中心； 男性患儿2865例，占67.8%，女性患儿1358

2、例，占32.2%； 平均年龄7.10(3.3)岁，范围2-16岁。 仅供医学药学专业人士阅读 流调发现存在问题 疾病持续时间 1.5年 22.8% 一级亲属并发AR 21.5% 约20%的中国儿童哮喘患者有不受控制的哮喘 治疗依从性差及并发AR是最重要的危险因素 J Asthma. 2016 Sep;53(7):699-706. 仅供医学药学专业人士阅读 哮喘预后不良的风险因素是哮喘管理的痛点哮喘预后不良的风险因素是哮喘管理的痛点 GINA updated 2018. 哮喘症状未控制是急性发作重要的危险因素。 即使症状少的患者中，其他潜在的哮喘急性发作独立风险因素 过量使用SABA（若1200

3、-剂量 罐/月，死亡风险增加） 不充分的ICS治疗；未处方ICS； 依从性不好；不正确的吸入技术 低FEV1，尤其当5y） Box 4-4. Management of asthma exacerbations in acute care facility, e.g. emergency department 急性发作1小时内给予高剂量ICS 减少未使用全身激素患儿的住院 率(A)； 对于已经使用全身激素的患儿， （近期的文献）证据是自相矛盾 的（没有足够的证据证明在使用 全身激素基础上加用ICS能获得 有临床意义的肺功能改善） (B)。 而在急诊使用ICS的剂量和间隔 也是未明确的。 GIN

4、A 2018 , Chapter 4: P83-86 doi: 10.1002/14651858.CD002308.pub2. 急性期治疗：氧疗、SABA、口服或静注 激素（ICS为次考虑）。 其他：LTRA、异丙托溴铵、茶碱等 仅供医学药学专业人士阅读 急性期加用LTRA能改善肺功能 Thorax. 2011 Jan;66(1):7-11. LTRA组(n=37) 安慰剂组(n=36) 仅供医学药学专业人士阅读 LTRA在急性期能改善肺功能 doi: 10.1002/14651858.CD006100.pub2. Forest plot of comparison：急性期常规治疗上加用LTR

5、A，FEV1的结果 仅供医学药学专业人士阅读 儿童哮喘优+管理 急性发作期 慢性持续期+临床缓解期 急性发作前的预干预治疗 仅供医学药学专业人士阅读 指南推荐长期控制治疗（ 5y） GINA 2018 仅供医学药学专业人士阅读 指南推荐长期控制治疗（5y） GINA 2018 仅供医学药学专业人士阅读 Current Step Current Medication and doseOptions for stepping downEvidence Step 5 高剂量的ICS/LABA和OCS 继续高剂量ICS/LABA，减少OCS剂量 依据痰液检查结果减少OCS 隔日OCS治疗 用高剂量IC

6、S替代OCS D B D D 高剂量ICS/LABA和其他联合药物参考专家意见D Step 4 中-高剂量的ICS/LABA维持治疗 应用可选择的制剂，继续ICS/LABA联合治疗，ICS剂量 减少50% 停用LABA很可能导致哮喘恶化 B A 中等剂量的ICS/福莫特罗作为维持 和急救药物 减少ICS/福莫特罗维持剂量至低剂量，继续将ICS/福莫 特罗作为急救药物按需使用 D 高剂量ICS和其他联合药物减少50%的ICS剂量，继续使用联合药物B Step 3 低剂量的ICS/LABA维持治疗 减少ICS/LABA为每日一次 停用LABA很可能导致哮喘恶化 D A 低剂量的ICS/福莫特罗作为

7、维持和 急救药物 减少ICS/福莫特罗维持剂量至每日一次，继续将ICS/福 莫特罗作为急救药物按需使用 C 中-高剂量ICS减少50%的ICS剂量A Step 2 低剂量的ICS 每日一次（布地奈德、环索奈德、莫米松） 增加LTRA可有助于ICS减量 降阶至按需使用ICS和SABA的证据不充分 A B 低剂量的ICS或LTRA 如果持续6-12个月无症状，且患者无危险因素，则可考 虑停止控制药物治疗。提供书面哮喘控制计划，密切监 测 在成人，因为恶化风险的增加，不建议完全停用ICS D A 指南关于降级的推荐 GINA 2018 仅供医学药学专业人士阅读 ICS每日剂量 GINA 2018 B

8、ox 3-6： ICS的临床获益大部的临床获益大部 分见于低剂量分见于低剂量； “高剂量高剂量”是任意的，是任意的， 但对大多数ICS来说， 长期使用会增加系统增加系统 性副作用性副作用的风险。 仅供医学药学专业人士阅读 GINA ： ICS与儿童生长 兼顾疗效与副反应 监测 推荐至少每年检查身高 使用ICS的第1-2年可能会降低成长速率 激素的副作用、哮喘控制差可影响儿童生长 小于6岁的患儿，如果生长速率低，应该考虑哮喘控制差、 经常服用激素、营养不良等因素 小于6岁患儿控制药物的选择 与父母或监护人讨论控制治疗方案：疗效与风险 GINA 2017 仅供医学药学专业人士阅读 ICS的副作用

9、局部副作用局部副作用全身副作用全身副作用 发声困难肾上腺抑制 口咽念珠菌病生长抑制 咳嗽挫伤 肺炎（COPD患者）骨质疏松 白内障 青光眼 代谢异常（糖、胰岛素、甘油三酯） 精神紊乱 Barnes PJ. Pharmaceuticals. 2010, 3(3), 514-540 短期副作用短期副作用中期副作用中期副作用长期副作用长期副作用 咳嗽，发声困难，鹅 口疮，骨形成抑制等 HPA轴抑制，骨密度下 降，低血钾，高血糖， 青光眼及肥胖等。 肾上腺不足和危象， 生长抑制，身高受限， 骨松及骨折等。 仅供医学药学专业人士阅读 Br J Clin Pharmacol. 2017 Sep;83(9)

10、:2077- 2086. ICS增加肺炎发生风险 哮喘患者肺炎的风险增加与近期使用ICS治疗有关：无论是 吸入布地奈德还是氟替卡松，随着剂量等级的增高，肺炎的风 险增高。 该队列包括152,412名受试者（ 1235 岁），其中1928人 在随访期间发生肺炎事件。肺炎风险增加了和每1000人每年额 外增加1.44例肺炎事件。 仅供医学药学专业人士阅读 哮喘管理方案的设定 合理优化/个 体化治疗 减少药物副作用 2:11. eCollection 2016. 伴随伴随AR 伴随伴随肥胖肥胖 使哮喘加重的使哮喘加重的 呼吸道疾病呼吸道疾病 小气道小气道 病变病变 运动诱发运动诱发 主动吸烟主动吸烟

11、 哮喘患者哮喘患者 学龄前儿童学龄前儿童 哮喘哮喘/喘息喘息 老年哮喘老年哮喘 仅供医学药学专业人士阅读 儿童哮喘优+管理 急性发作期 慢性持续期+临床缓解期 急性发作前的预干预治疗 仅供医学药学专业人士阅读 指南推荐预干预治疗（ 5y） GINA 2018 由于副作用的风险高，不推荐家庭给予口服激素 或高剂量的ICS，尤其过度持续以及次数频繁； 仅有条件的社区医疗机构，在严密地监测副作用 条件下合理地给予； 在呼吸道感染早期在家服用LTRA，可以减少学 龄前间歇性哮喘患儿的病毒诱发性喘息发作，并 可能降低后续医疗需求。 仅供医学药学专业人士阅读 指南推荐预干预治疗（5y） *ICS/form

12、oterol maintenance and reliever regimen: low dose budesonide or beclometasone with formoterol. This regimen is not approved for children 12 years in many countries. GINA 2018 关于儿童的研究数据 只有一项小型在6-14岁儿童加倍 剂量的效果的研究，并且该研究 结果提示无效（budesonide 800 g vs. 1600 g 每日2次）（Arch Dis Child 1998;79:12-7. ）； 1-6岁在病毒喘息发

13、作前给予大 剂量氟替卡松750 ug vs. 安慰剂 每日2次，减少口服激素的使用。 （ N Engl J Med 2009;360:339-53. ） 仅供医学药学专业人士阅读 四倍量ICS亦未能减少恶化发生 N Engl J Med. 2018 Mar 8;378(10):891-901. 研究对象为轻-中度 持续哮喘儿童。 恶化率、 年急诊率、 住院率、 症状评分、 泼尼松治疗 沙丁胺醇喷数、 哮喘控制时长 均无改善。 存在影响身高副作 用，尤其在5-7岁 高剂量亚组。 仅供医学药学专业人士阅读 急性发作前的预干预治疗： 孟鲁司特有效孟鲁司特有效改善喘息症状改善喘息症状 3.8 4.3

14、5.7 3 4 5 6 7 孟鲁司特 (n=94) 布地奈德混悬液 (n=96) 安慰剂 (n=47) 喘息评分AUC 17. Bacharier LB, et al; CARE Network. J Allergy Clin Immunol. 2008;122(6):1127-1135. AUC=曲线下面积；NS=差异无显著性 主要终点结果：布地奈德混悬液或孟鲁司特与安慰剂相比，均没有显著影响12个月内无症状发作的天数（P=0.66）。 研究设计：一项为期12个月的随机、双盲、安慰剂对照研究，在间歇性喘息的学龄前儿童中，检验ICS和白三烯受体拮抗剂短期使用 的有效性。研究共纳入238名12-

15、59月龄的中至重度间歇性喘息患儿，在沙丁胺醇基础上，接受为期7天的布地奈德混悬液1mg bid （n=96）、孟鲁司特4mg qd（n=95）或安慰剂（n=47）治疗，12个月内若出现呼吸道疾病相关症状即重复同样的治疗。主要终点为12 个月内无症状发作的天数。次要终点包括下呼吸道症状的严重程度（治疗后的14天内症状评分的曲线下面积）、第一次需口服激素 的时间、口服激素的疗程数、喘息次数、家长误工天数、家长生活质量、急性喘息发作的非计划就医次数和线性生长率等17 。 AIMS 孟鲁司特与安慰剂有显著差异 (P=0.022)，布地奈德混悬液与安慰剂没有显著差异 P=0.022 P=NS P=NS

16、仅供医学药学专业人士阅读 急性发作前的预干预治疗： 孟鲁司特有效减少发作时急性医疗资源的利用孟鲁司特有效减少发作时急性医疗资源的利用 校正患者因素、研究天数和鼻炎史后， 风险比值比为风险比值比为0.65 (95% CI: 0.47-0.89；P=0.007) 4. Robertson CF, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):323-329. PRE-EMPT 研究设计：一项为期12个月、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在2-14岁间歇性哮喘患儿中，探讨短期口服孟鲁司特对哮 喘发作严重程度的缓解情况。研究共纳入220名2-14岁间歇

17、性哮喘患儿，上呼吸道感染或哮喘症状发作时，家长给予孟鲁司特4mg 或5mg qd（n=107）或安慰剂（n=113），疗程为至少7天或症状缓解持续48小时，最长不超过20天。患者可以按照哮喘管理计划使 用受体激动剂和口服强的松。在哮喘发作的2周后，研究人员对患者进行评估，并提出再次发作时可使用同种药物继续治疗。在 12个月内，允许最多治疗5次。主要终点为哮喘非计划急性医疗资源的整体利用情况，包括拜访全科医生、儿科医生、急诊和住 院4 。 163 228 100 120 140 160 180 200 220 240 孟鲁司特 (n=97) 安慰剂 (n=105) 非计划急性医疗资源的 整体利用

18、情况 28.5% 当上呼吸道感染当上呼吸道感染 或哮喘症状发作或哮喘症状发作 时，家长给予时，家长给予孟孟 鲁司特疗程鲁司特疗程为至为至 少少7天或症状缓解天或症状缓解 持续持续48小时，最小时，最 长不超过长不超过20天天 仅供医学药学专业人士阅读 LTRA预防哮喘急性发作与预防哮喘急性发作与ICS疗效相当疗效相当 11. Wu AC, et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014;2(5):607-613. Ann Chen Wu, Lingling Li, Vicki Fung, Elyse O. Kharbanda, Emma K. Larkin,

19、 William M. Vollmer, Melissa G. Butler, Irina Miroshnik, Donna Rusinak, Robert L. Davis, Tina Hartert, Scott T. Weiss, and Tracy A. Lieu Use of Leukotriene Receptor Antagonists Are Associated with a Similar Risk of Asthma Exacerbations as Inhaled Corticosteroids What is already known about this topi

20、c? Results of randomized clinical trials found that inhaled corticosteroids have greater efficacy than leukotriene receptor antagonists to prevent exacerbations of childhood asthma under controlled circumstances. Few studies compared the effectiveness of these controller medication regimens under re

21、al-life conditions. What does this article add to our knowledge? This study found that the risk of emergency department visits, hospitalizations, and oral corticosteroids did not differ between children who initiated leukotriene antagonist and those who initiated inhaled corticosteroid in 5 health p

22、lans and a state Medicaid population. These findings may be explainable by leukotriene antagonist having similar effectiveness as inhaled corticosteroid in real-life usage. How does this study impact current management guidelines? Analysis of the results of this study suggests that current national

23、asthma management guidelines are not being followed. 一项在26191名4-14岁哮喘患儿中开展的回顾性队列研究显示11： TennCare 仅供医学药学专业人士阅读 使用使用LTRA的患儿急诊率更低的患儿急诊率更低 21% 14% 17% 0 5 10 15 20 25 ICS (n=2767) LTRA (n=4443) ICS/LABA (n=641) 急诊率 (%) 11. Wu AC, et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014;2(5):607-613. 一项在26191名4-14岁哮喘患儿

24、中开展的回顾性队列研究显示11： 主要终点， % (n) TennCare队列（N=7804）健康计划队列（N=11334） ICSLTRAICS/LABAP值ICSLTRAICS/LABAP值 急诊21% (581)14% (622)17% (109)P0.0016% (568)6% (58)6% (34)P=0.75 住院3% (80)2% (97)3% (16)P=0.211% (113)1% (7)1% (6)P=0.57 口服激素19% (542)18% (775)16% (98)P=0.0328% (774)11% (100)11% (62)P0.001 P0.001 TennCa

25、re 仅供医学药学专业人士阅读 LTRA预防单纯哮喘急性发作与 ICS疗效相当 11. Wu AC, et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014;2(5):607-613. 一项在26191名4-14岁哮喘患儿中开展的回顾性队列研究显示11： COX回归分析：回归分析：LTRA vs. ICS 主要终点 单纯哮喘 HR (95% CI) 哮喘合并过敏性鼻炎 HR (95% CI) 急诊1.10 (0.74-1.62)0.44 (0.21-0.93)，P0.05 住院0.89 (0.29-2.74)1.88 (0.19-18.8) 口服激素1.32 (0.

26、88-1.98)0.64 (0.34-1.22) 复合终点1.26 (0.95-1.69)0.54 (0.32-0.93)，P0.05 TennCare 仅供医学药学专业人士阅读 内容纲要 儿童哮喘现状 儿童哮喘优+管理治疗策略 哮喘病患教育和日常护理 仅供医学药学专业人士阅读 提高依从性的方法有哪些？提高依从性的方法有哪些？ 1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2016,54(3):167-181. 2. GINA 2018. Available from: 5. McIvor RA, et al. Can Respir J. 2009;1

27、6 Suppl A:11A-21A. 认知不足， 不理解用法用量 用药复杂 难以掌握吸入器担心药物副反应 开展患者教育， 提高患者认知， 与患者共同探讨治疗方案， 制定哮喘行动计划1,2 提醒患者用药2 简化治疗方案， 例如一天一次2 帮助患者掌握吸入技术 对于不愿使用吸入剂的 患者，尝试替换口服药5 定期随访监测1 选择安全性良好 的药物 仅供医学药学专业人士阅读 更好的哮喘治疗结局（BOAT）研究 6. Wilson SR, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181(6):566-577. *包括症状控制、药物的便利性、副反应的避免和治疗费用。N

28、AEPP=美国国家哮喘教育和预防项目 研究目的 研究方案 一项在612名哮喘控制不佳的患者中开展的随机对照研究，旨在比较共 同制定方案（SDM）、医生制定方案（CDM）和常规治疗（UC）的药 物依从性和临床结局 共同制定方案（SDM）医生制定方案（CDM）常规治疗（UC） 根据NAEPP专家小组报 告2推荐的阶梯式治疗 选择药物，以达到长 期控制 根据患者的哮喘控制 水平，给予患者合适 的治疗药物，并向其 陈述理由 了解患者的治疗目标、 期望等*，告知患者治 疗药物的优缺点，最 终达成共识 开展患者教育，提高患者认知，制定哮喘行动计划 指导正确用药，帮助患者掌握吸入技术 定期随访，了解并消除可

29、能影响依从性的因素 定期评估患者情况，按需调整药物使用 无哮喘管理 （no asthma care management） 仅供医学药学专业人士阅读 共同制定方案组随访第共同制定方案组随访第1年依从性更好年依从性更好 0.46 0.59c f 0.67a,b d,e 0.20 0.30 0.40 0.50 0.60 0.70 0.80 随机分组前随访第1年随访第2年 持续购药（CMA）指数 常规治疗组 (n=204)医生制定方案组 (n=204)共同制定方案组 (n=204) 一项在612名18-70岁哮喘患者中开展的多中心、随机、对照研究显示6： 随访第1年：a与常规治疗组相比，P0.001

30、，b与医生制定方案组相比，P=0.029；c与常规治疗组相比，P=0.008 随访第2年：d与常规治疗组相比，P=0.47，e与医生制定方案组相比，P=0.34；f与常规治疗组相比，P=0.82 主要终点结果： 生活质量（简易哮喘生活质量评分）：随访第1年，SDM组（5.5）和CDM组（5.4）无显著差异，均显著高于UC组（5.1；组 间差异分别为P=0.0003和P=0.009）； 医疗资源的利用（哮喘相关就诊率）：随访第1年，SDM组（1.0次/年）和CDM组（1.1次/年）无显著 差异，均显著少于UC组（1.4次/年；组间差异分别为P=0.0161和P=0.0147）。 研究设计：一项多

31、中心、随机、对照研究，在哮喘控制不佳的患者中比较共同制定方案（SDM）、医生制定方案（CDM）和常规治疗（UC）的 药物依从性和临床结局。研究共纳入612名18-70岁哮喘控制不佳的患者，等比例随机分成3组，分别为SDM组（医生与患者共同确定治疗药物， n=204）、CDM组（医生决定治疗药物，n=204）和UC组（NAEPP专家小组报告2推荐的治疗药物，n=204），总计随访2年。购药数据来源于 美国凯撒医疗集团的记录，以持续购药（CMA）指数计算药物依从性，即持药天数占全年（365天）的百分比。主要终点是生活质量和医疗资源 的利用。 6. Wilson SR, et al. Am J Re

32、spir Crit Care Med. 2010;181(6):566-577. 仅供医学药学专业人士阅读 积极鼓励积极鼓励患者用药有助于提高依从性患者用药有助于提高依从性 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 1.40 036912 每季度ICS购药数 随访时间 (月) 常规治疗组 家庭基础干预组 积极鼓励用药组 一项在220名6-15岁哮喘患儿中开展的随机对照研究显示7： 7. Otsuki M, et al. Pediatrics. 2009;124(6):1513-1521. 主要终点结果： 6个月内的急诊次数：AMF组与UC组相比降低15%（P=0.02），与A

33、BC组相比降低8%（P=0.22）；ABC组与UC组相比降低8%（P=0.25）。 研究设计：一项随访18个月的随机对照研究，旨在评估哮喘教育配合鼓励患者用药（给予药物依从性的积极反馈）和单纯哮喘教育对哮喘结局的 影响（与常规治疗相比）。研究共纳入250名平均年龄7岁的哮喘患儿，随机分成3组，分别为常规治疗组（UC组，给予哮喘教育手册和提供低成 本哮喘护理人员、社会服务等信息的资源指南，n=83）、家庭基础干预组（ABC组，在随机分组后的第1、2、3、4和8周，专业的哮喘教师上门 家访授课30-45分钟，内容包括评估哮喘治疗方案、指导药物、储雾罐和呼吸峰流速仪的使用、制定哮喘行动计划、了解就诊

34、相关的阻碍 和困难，并帮助解决、讨论对哮喘和药物的期望和担忧、给予哮喘教育的书面资料，n=84）和积极鼓励用药组（AMF组，包括ABC组的相 关事项，还包括使用电子设备监测药物依从性，鼓励患者积极用药、协助患者制定哮喘控制目标和每周的依从性目标、通过奖励或其他措 施鼓励患者达到其所制定的依从性目标、指导家长监测依从性和哮喘症状，n=83）。研究终点包括自我报告的依从性（定义为实际使用剂量占 计划用药剂量的百分比）、根据药房记录计算ICS购药次数（1储雾罐表示1个月ICS用量，因此1季度的ICS购药率即以1季度的储雾罐数量表示）、 哮喘症状、急诊（主要终点）、住院和口服激素的频率。 干预期 仅供

35、医学药学专业人士阅读 通俗易懂的行动计划书，简洁明了的沟通 语言，指导患者正确用药 8. Yin HS, et al. Pediatrics. 2016 Jan;137(1). doi: 10.1542/peds.2015-0468. Epub 2015 Dec 2. Adapted from Yin HS, et al (2016) 研究结论：通俗易懂的哮喘行动计划书可以帮助医生提高解答患者咨询的质量，让其在指导患者用药时语言简练、重点突出。研究结论：通俗易懂的哮喘行动计划书可以帮助医生提高解答患者咨询的质量，让其在指导患者用药时语言简练、重点突出。 研究设计：一项随机对照研究，旨在探讨通俗易懂的哮喘行动计划书（使用生动形象的图片、简洁明了的文字传递信息）是否可以帮助临床医生 更好地指导患者用药。研究共纳入119名（治疗儿童哮喘的）儿科医生，随机分成2组，模拟哮喘咨询的场景（假设来访者是1名中度持续性哮喘 患儿的家长，由研究助理扮演），61名医生使用通俗易懂的哮喘行动计划书、58名医生使用标准的哮喘行动计划书【由美国过敏、哮喘和免疫学 会（AAAAI）制定】分别指导来访者