章拟胆碱药和抗胆碱药药学PPT学习教案

1、会计学1 章拟胆碱药和抗胆碱药药学章拟胆碱药和抗胆碱药药学 胆碱受体胆碱受体 ： u位于副交感神位于副交感神经节后纤维所支配的效应器经节后纤维所支配的效应器 细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱（细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱（ Muscarine）较为敏感，称为毒蕈碱受体（）较为敏感，称为毒蕈碱受体（M 受体）；受体）； u位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱 受体，对烟碱（受体，对烟碱（Nicotine）比较敏感，称为）比较敏感，称为 烟碱受体（烟碱受体（N受体）。受体）。 第1页/共42页 uM受体广泛分布于中枢和周围神经系统，受体广泛分布于中枢和周围神经系统，

2、近近 年来发现其有不同的亚型年来发现其有不同的亚型（M1M5）。）。 uM1受体主要分布于大脑皮层、海马、纹状受体主要分布于大脑皮层、海马、纹状 体和周围神经节，与传递神经元的兴奋冲动有体和周围神经节，与传递神经元的兴奋冲动有 关，包含大脑的各种功能，如唤醒、注意、情关，包含大脑的各种功能，如唤醒、注意、情 绪激动反应和运动功能的调节，特别是能调节绪激动反应和运动功能的调节，特别是能调节 记忆和学习方面的高级认识过程。记忆和学习方面的高级认识过程。 uN受体分为受体分为N1受体和受体和N2受体。受体。 第2页/共42页 第3页/共42页 （Cholinergic Agents） 第4页/共42

3、页 一、一、 胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 ( 第5页/共42页 u乙乙酰胆碱对酰胆碱对M受体和受体和N受体都有激动作用，受体都有激动作用， 无选择性，副作用多；无选择性，副作用多； u乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生物膜，乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生物膜， 因而生物利用度极低；因而生物利用度极低； u乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被酯酶乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被酯酶 水解而失活。水解而失活。 乙酰胆碱本身不能成为治疗药物乙酰胆碱本身不能成为治疗药物 第6页/共42页 u胆碱受体激动剂大多以乙酰胆胆碱受体激动剂大多以乙酰胆 碱为先导化合物设计开发出的合碱为先导化合物设计开发出的合

4、 成药物，性质较稳定，且对受体成药物，性质较稳定，且对受体 有较高的选择性。有较高的选择性。 第7页/共42页 O OH2N N(CH3)3 + . Cl 卡巴胆碱卡巴胆碱 （Carbachol Chloride ） u对对胆碱酯酶较稳定，作用强而持久，可胆碱酯酶较稳定，作用强而持久，可 以口服；以口服； u为完全拟胆碱药为完全拟胆碱药（既作用于（既作用于M受体，也受体，也 作用作用N受体），因而毒副反应较大，临床仅受体），因而毒副反应较大，临床仅 用于青光眼的治疗。用于青光眼的治疗。 第8页/共42页 O O N N CH3 C2H5 毛果云香碱毛果云香碱（ Pilocarpine ） u具

5、有具有M受体激动作用，受体激动作用，对汗腺、唾液腺的对汗腺、唾液腺的 作用特别强，有缩小瞳孔和降低眼压作用；作用特别强，有缩小瞳孔和降低眼压作用； u临床用其硝酸盐制成滴眼液，主要用于缓临床用其硝酸盐制成滴眼液，主要用于缓 解或消除青光眼的各种症状。解或消除青光眼的各种症状。 第9页/共42页 u早老性痴呆症（又称阿尔茨海默病，早老性痴呆症（又称阿尔茨海默病， Alzheimers disease, AD，）是老年人群中常，）是老年人群中常 见和多发的智能障碍综合症，发病率仅次于见和多发的智能障碍综合症，发病率仅次于 心脑血管疾病和癌症。心脑血管疾病和癌症。 u早老性痴呆症的认知减退归因于大脑

6、皮层早老性痴呆症的认知减退归因于大脑皮层 胆碱神经元的变性，使中枢乙酰胆碱的释放胆碱神经元的变性，使中枢乙酰胆碱的释放 明显降低，突触后明显降低，突触后M1受体处于刺激不足的状受体处于刺激不足的状 态。态。 u选择性选择性M1受体激动剂已被认为是较有前途受体激动剂已被认为是较有前途 的抗痴呆药物的主要类型之一。的抗痴呆药物的主要类型之一。 第10页/共42页 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 Acetylcholinesterase Inhibitors， AChEIs u进入突触间隙的乙酰胆碱进入突触间隙的乙酰胆碱大部分被神经末大部分被神经末 梢重摄取，另一小部分会被乙酰胆碱酯酶

7、（梢重摄取，另一小部分会被乙酰胆碱酯酶（ Acetylcholinesterase , AChE）迅速催化水解）迅速催化水解 而失去活性。而失去活性。 u乙酰胆碱酯酶抑制剂通过抑制乙酰胆碱酯酶抑制剂通过抑制AChE，延缓延缓 乙酰胆碱水解的速度，使乙酰胆碱在突触处乙酰胆碱水解的速度，使乙酰胆碱在突触处 的浓度增高，增强并延长了乙酰胆碱的作用的浓度增高，增强并延长了乙酰胆碱的作用 。 第11页/共42页 u属于属于间接拟胆碱药，临床上主要用间接拟胆碱药，临床上主要用 于治疗青光眼和重症肌无力症，还可于治疗青光眼和重症肌无力症，还可 用于解除有机磷中毒等。用于解除有机磷中毒等。 u近年来开发上市的

8、乙酰胆碱酯酶抑近年来开发上市的乙酰胆碱酯酶抑 制剂主要用于抗老年性痴呆。制剂主要用于抗老年性痴呆。 第12页/共42页 乙酰胆碱酯酶抑制剂的分类乙酰胆碱酯酶抑制剂的分类 u可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂（ Reversible AChEIs ） u不可逆的胆碱酯酶抑制剂不可逆的胆碱酯酶抑制剂（ Irreversible AChEIs ） 第13页/共42页 N N H3C CH3 CH3 CH3NHCOO 毒扁豆碱毒扁豆碱 Physostigmine u西西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物 碱，为碱，为可逆的胆碱酯酶抑制剂。可逆的胆碱酯酶抑制剂

9、。 u拟胆碱作用比乙酰胆碱大拟胆碱作用比乙酰胆碱大300倍，曾在临倍，曾在临 床上使用多年，用于青光眼的治疗。床上使用多年，用于青光眼的治疗。 u由于天然资源有限、水溶液很不稳定、由于天然资源有限、水溶液很不稳定、 毒性较大等，现已少用。毒性较大等，现已少用。 第14页/共42页 第15页/共42页 N(CH3)3Br + OCON(CH3)2 溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide u毒扁豆碱的合成代用品；毒扁豆碱的合成代用品； u为可逆性胆碱酯酶抑制剂；为可逆性胆碱酯酶抑制剂； u临床用于重症肌无力及手术后腹气胀临床用于重症肌无力及手术后腹气胀 及尿潴留等。及尿潴留等

10、。 第16页/共42页 第17页/共42页 第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药 Anticholinergic Agents u根据药物对胆碱受体亚型选择性的根据药物对胆碱受体亚型选择性的 不同，抗胆碱药可分为不同，抗胆碱药可分为M受体拮抗受体拮抗 剂、剂、N1受体拮抗剂和受体拮抗剂和N2受体拮抗剂受体拮抗剂 。 第18页/共42页 一、一、M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 （Muscarinic receptor blockers） 第19页/共42页 （一）颠茄生物碱类（一）颠茄生物碱类 第20页/共42页 N CH3 H O O OH * * * * 阿托品阿托品 Atropine u为左旋莨

11、菪为左旋莨菪碱的外消旋体，现已采用全合碱的外消旋体，现已采用全合 成法制备，临床用其硫酸盐。成法制备，临床用其硫酸盐。 u含有含有4个手性碳原子，但莨菪醇部分无手个手性碳原子，但莨菪醇部分无手 性，整个分子的手性来自于莨菪酸部分的性，整个分子的手性来自于莨菪酸部分的- 碳原子。碳原子。 第21页/共42页 u选择性的选择性的M受体阻断剂，但对受体阻断剂，但对M1和和M2受受 体缺乏选择性，具有兴奋中枢神经、散瞳、体缺乏选择性，具有兴奋中枢神经、散瞳、 解痉和抑制腺体分泌等广泛的药理作用，副解痉和抑制腺体分泌等广泛的药理作用，副 作用较多。作用较多。 u临床上主要用于各种内脏绞痛（如胃痛、临床上

12、主要用于各种内脏绞痛（如胃痛、 肠绞痛、肾绞痛）和散瞳，对有机磷的中毒肠绞痛、肾绞痛）和散瞳，对有机磷的中毒 可以迅速解救。可以迅速解救。 阿托品的特点阿托品的特点 第22页/共42页 阿托品的稳定性阿托品的稳定性 分子分子中含有酯键，在弱酸性、近中性条件下中含有酯键，在弱酸性、近中性条件下 较稳定，较稳定，pH 3.54.0时最稳定，而在碱性溶时最稳定，而在碱性溶 液中易被水解生成莨菪醇和消旋液中易被水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸。莨菪酸。 N CH3 H O O OH + 莨菪醇莨菪酸（消旋） H2O N CH3 H OH HO O OH 第23页/共42页 * * * * N CH3 H O

13、 O H OH O 东莨菪碱东莨菪碱 Scopolamin e u选选择性择性M1受体阻断剂，其解痉作用和阿托受体阻断剂，其解痉作用和阿托 品类似，但对中枢神经的抑制作用、扩瞳及品类似，但对中枢神经的抑制作用、扩瞳及 抑制腺体分泌作用较阿托品强。抑制腺体分泌作用较阿托品强。 u用于麻醉前给药、眩晕病、震颤麻痹、精用于麻醉前给药、眩晕病、震颤麻痹、精 神病和狂躁症等。神病和狂躁症等。 第24页/共42页 N CH3 H O O H OH O Br . n-C4H9 丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱 Scopolamine Butylbromide u东莨菪碱与溴丁烷所成的季铵盐，极性增东莨菪碱与溴丁烷所

14、成的季铵盐，极性增 加，故无中枢抑制作用。加，故无中枢抑制作用。 u除具有平滑肌解痉作用外，尚有神经肌肉除具有平滑肌解痉作用外，尚有神经肌肉 接头和神经节阻滞作用，可作胃肠道内窥镜接头和神经节阻滞作用，可作胃肠道内窥镜 检查的术前用药。检查的术前用药。 第25页/共42页 * * * * N CH3 H O O H OH HO 山莨菪碱山莨菪碱 Anisodamin e u山山莨菪碱和樟柳碱是莨菪碱和樟柳碱是20世纪世纪60年代我国学年代我国学 者从唐古特莨菪中分离得到的天然产物，均者从唐古特莨菪中分离得到的天然产物，均 为左旋体。为左旋体。 u具有明显的外周抗胆碱作用，具有明显的外周抗胆碱作

15、用，毒性较低，毒性较低， 临床适用于胃肠绞痛、感染性中毒休克、脑临床适用于胃肠绞痛、感染性中毒休克、脑 血管痉挛等症的治疗，临床用其氢溴酸盐。血管痉挛等症的治疗，临床用其氢溴酸盐。 第26页/共42页 * * * * N CH3 H O O HO O OH 樟柳碱樟柳碱 Anisodine u解痉作用与山莨菪碱相似，毒性亦较小解痉作用与山莨菪碱相似，毒性亦较小 ， u适用于血管性头痛、视网膜血管痉挛、适用于血管性头痛、视网膜血管痉挛、 震颤麻痹的治疗，对有机磷农药中毒有明震颤麻痹的治疗，对有机磷农药中毒有明 显的解毒作用。显的解毒作用。 第27页/共42页 第28页/共42页 u东莨菪碱分子中

16、有氧桥，中枢作用最强；东莨菪碱分子中有氧桥，中枢作用最强； 樟柳碱虽也有氧桥，但其莨菪酸樟柳碱虽也有氧桥，但其莨菪酸位还有羟位还有羟 基，综合影响的结果是中枢作用弱于阿托基，综合影响的结果是中枢作用弱于阿托 品；山莨菪碱品；山莨菪碱6位多一羟基，因此中枢作位多一羟基，因此中枢作 用最弱（东莨菪碱用最弱（东莨菪碱阿托品阿托品樟柳碱樟柳碱山莨菪山莨菪 碱）。碱）。 第29页/共42页 （二）合成类（二）合成类 第30页/共42页 OH CH2CH2N 苯海索苯海索 Benzhexol u 属属于双环丙醇胺类。于双环丙醇胺类。 u 因其疏水性大，更易进入中枢，为中枢性因其疏水性大，更易进入中枢，为中

17、枢性 抗胆碱药，抑制中枢内乙酰胆碱的作用。抗胆碱药，抑制中枢内乙酰胆碱的作用。 u 可治疗帕金森氏症引起的震颤、肌肉强直可治疗帕金森氏症引起的震颤、肌肉强直 和运动功能障碍。和运动功能障碍。 1 1、叔胺类、叔胺类 第31页/共42页 COCH3 HCHO, HNHCl . C2H5OH Mannich反应反应 NHCl . COCH2CH2 MgCl I2,Et2O Grignard反应反应 OH CH2CH2N HCl H2O OH CH2CH2NHCl . 成盐反应成盐反应 苯海索的合成苯海索的合成 第32页/共42页 . CH(CH3)2 O O N H3C CH(CH3)2 O Br

18、 溴丙胺太林溴丙胺太林Propantheline Bromide 2、季铵类季铵类 u季季铵类药物因不易通过血脑屏障，很少发铵类药物因不易通过血脑屏障，很少发 生中枢作用，且口服吸收较差。生中枢作用，且口服吸收较差。 u对胃肠道平滑肌的解痉作用较强，并有不对胃肠道平滑肌的解痉作用较强，并有不 同程度的神经节阻断作用。同程度的神经节阻断作用。 第33页/共42页 二、二、N胆碱受体胆碱受体拮抗剂拮抗剂 （Nicotinic Antagonists） 按照对受体亚型的选择性不同：按照对受体亚型的选择性不同： 第34页/共42页 N2受体阻断剂（骨骼肌松弛药）受体阻断剂（骨骼肌松弛药） u能阻止乙能

19、阻止乙酰胆碱与骨骼肌神经肌肉接头处上酰胆碱与骨骼肌神经肌肉接头处上 的的N2受体结合，阻碍神经冲动的传递，引起骨受体结合，阻碍神经冲动的传递，引起骨 骼肌的松弛，临床上作为肌松药用于全麻辅助骼肌的松弛，临床上作为肌松药用于全麻辅助 药。药。 u按作用机制的不同分为：非去极化型和极化按作用机制的不同分为：非去极化型和极化 型两类。型两类。 第35页/共42页 1、非去极化型药物、非去极化型药物 第36页/共42页 合成类合成类 u由于植物资由于植物资源有限，且生物碱类有一定的副源有限，且生物碱类有一定的副 作用，因而进行了寻找合成代用品的研究。作用，因而进行了寻找合成代用品的研究。 u 分析生物碱类肌松药的结构特点：均为双季分析生物碱类肌松药的结构特点：均为双季 胺结构，两个季铵氮原子相隔胺结构，两个季铵氮原子相隔1012个原子，个原子， 而且多数还含有苄基四氢异喹啉的结构。而且多数还含有苄基四氢异喹啉的结构。 u因此设计并合成了一系列对称的因此设计并合成了一系列对称的1-苄基四氢苄基四氢 异喹啉类药物。异喹啉类药物。 第37页/共42