生物降解材料及药物控制释放材料

1、12材化材化 胡晓东胡晓东 生物降解材料及药物控制释放材料生物降解材料及药物控制释放材料 Page 2 生物降解材料生物降解材料 n n 生物降解或生物分解，是由微生物把某些物质生物降解或生物分解，是由微生物把某些物质 以化学分解成自然元素。通常在关系到生态环境，以化学分解成自然元素。通常在关系到生态环境， 废物管理，生物医药，自然环境（生物修复）废物管理，生物医药，自然环境（生物修复）。 n 可生物降解的物质，一般是有机物质，如植物可生物降解的物质，一般是有机物质，如植物 和动物，或相似的人工物质。有些微生物具有一和动物，或相似的人工物质。有些微生物具有一 种自然的微生物代谢能力，能降解和改

2、造巨大的种自然的微生物代谢能力，能降解和改造巨大的 化合物化合物 Page 3 生物降解材料生物降解材料 n 天然可降解高分子材料天然可降解高分子材料 天然高分子材料具有良好的降天然高分子材料具有良好的降 解性、透气性、安全性、经济解性、透气性、安全性、经济 性性 纤维素可降解材料纤维素可降解材料 木质素可降解材料木质素可降解材料 甲壳素可降解材料甲壳素可降解材料 淀粉可降解材料淀粉可降解材料 蛋白质蛋白质 Page 4 生物降解生物降解 n 天然高分子可降解材料发展天然高分子可降解材料发展 前景前景 天然高分子可降解材料的发天然高分子可降解材料的发 展任重而展任重而 道远。目前天然高道远。目

3、前天然高 分子可降解材料的开发与应用存在的分子可降解材料的开发与应用存在的 主要问题是主要问题是: ( 1 ) 产品产品 价格高价格高; ( 2 ) 产品性能和用途的限制产品性能和用途的限制; ( 3 ) 使用性能与传统材使用性能与传统材 料相比还不尽人意。但我们相信随着石油资源的日益枯料相比还不尽人意。但我们相信随着石油资源的日益枯 竭、竭、 环保意识的不断增强和环保法规的进一步完善环保意识的不断增强和环保法规的进一步完善, 天然高分子天然高分子 可降解材料市场仍将迅速增长可降解材料市场仍将迅速增长, 尤其是在塑料薄膜、包装材尤其是在塑料薄膜、包装材 料、医用材料等领域的应用料、医用材料等领

4、域的应用, 具有很广阔的前景。具有很广阔的前景。 Page 5 生物降解生物降解 n 合成可降解性高分子合成可降解性高分子 n 近年来近年来 , 生物可降解合成高分子材料在医药领域得到广泛的应用生物可降解合成高分子材料在医药领域得到广泛的应用 。用。用 于手术或伤口闭合的各种缝合线于手术或伤口闭合的各种缝合线 ,手术植入及骨科固定装置手术植入及骨科固定装置 ,血管或泌血管或泌 尿系统用的移植固定膜尿系统用的移植固定膜 ,引导组织再生材料引导组织再生材料 , 用于人体组织或器官损用于人体组织或器官损 伤修复伤修复 、替代的活细胞支架以及药物控制释放的载体材料、替代的活细胞支架以及药物控制释放的载

5、体材料 , 包括各包括各 种用于装载药物的埋植棒种用于装载药物的埋植棒 、 微球微球 、 凝胶和膜凝胶和膜 。合成高分子与天然。合成高分子与天然 高分子材料相比有更多的优势高分子材料相比有更多的优势 , 没有抗原性没有抗原性 、 物理化学性能可以预物理化学性能可以预 测且可以重复制备测且可以重复制备 ,通过分子设计通过分子设计 ,可以在材料上引入特殊的功能基可以在材料上引入特殊的功能基 团团 , 实现靶向给药实现靶向给药 。 Page 6 生物降解生物降解 n 常用合成可降解高分子常用合成可降解高分子 n 聚乳酸聚乳酸 ( PLA) 由乳酸环状二酯由乳酸环状二酯 ( 丙交酯丙交酯) 开环聚合而

6、成开环聚合而成 。因为乳酸。因为乳酸 分子中有一个不对称碳原子分子中有一个不对称碳原子 , 存在两种旋光异构体存在两种旋光异构体 ,D-型和型和 L-型型 , L- 型存在于自然界中型存在于自然界中 。因此聚乳酸有四种形态。因此聚乳酸有四种形态 ,即即PLLA、 PDLA、 P DLLA 和和 meso-PLA。通常合成的聚乳酸是一种由。通常合成的聚乳酸是一种由 D-和和 L- 型异构体型异构体 组成的外消旋的混合物组成的外消旋的混合物 , 具有较低的结晶度和熔点具有较低的结晶度和熔点 , 降解速率较快降解速率较快 。 因为聚乳酸的降解是单纯的酯键的水解因为聚乳酸的降解是单纯的酯键的水解 ,

7、所以结晶度高的所以结晶度高的 L-P LA、 D-PLA 要比非晶态的要比非晶态的 (D , L) -PLA 难于水解难于水解3 。PLA 的熔点约的熔点约 170 。 Page 7 生物降解生物降解 n 聚乙醇酸聚乙醇酸 ( PG A) 是一种线型烷基聚酯是一种线型烷基聚酯 ,由乙交酯开环聚合而成由乙交酯开环聚合而成 。 乙乙 交酯由乙醇酸脱水制备交酯由乙醇酸脱水制备 。PGA 结晶度较高结晶度较高 , 可达到可达到 50 %。 熔点高熔点高 , 不溶于普通的有机溶剂不溶于普通的有机溶剂 ,但是可以溶解于高氟代有机溶剂如六氟异丙但是可以溶解于高氟代有机溶剂如六氟异丙 醇等醇等 。PG A 的

8、降解比的降解比 P LA快快 , 由于由于 P LA 的甲基侧链使其疏水性较的甲基侧链使其疏水性较 强强 。PG A 是至今获得的亲水性最强的合成聚酯高分子是至今获得的亲水性最强的合成聚酯高分子 。单纯的。单纯的 PG A 机械强度较差机械强度较差 ,而且脆性大而且脆性大 ,难于加工难于加工 。因此人们常常将这两种单。因此人们常常将这两种单 体复合共聚体复合共聚 ,以改善材料的机械性能和降解性能以改善材料的机械性能和降解性能 Page 8 生物降解生物降解 n 生物降解高分子的降解机理生物降解高分子的降解机理 n 生物降解是指复合大分子或细胞在体内通过溶解生物降解是指复合大分子或细胞在体内通过

9、溶解 、 简单水解或酶降简单水解或酶降 解转化为较小分子量的中间产物或者小分子最终产物的过程解转化为较小分子量的中间产物或者小分子最终产物的过程 。在这。在这 个转化过程当中个转化过程当中 , 生物降解高分子被裂解成碎片生物降解高分子被裂解成碎片 ,碎片进一步转化或碎片进一步转化或 代谢成小分子代谢成小分子 ,被排出生物体被排出生物体 。 聚合物的降解基于其在高分子链上的聚合物的降解基于其在高分子链上的 断裂位置断裂位置 , 可归纳为三种类型可归纳为三种类型 水溶性高分子通过交联转化为不溶性高分子水溶性高分子通过交联转化为不溶性高分子 , 降解时其交联键或分子降解时其交联键或分子 骨架被水解破

10、坏骨架被水解破坏 , 高分子重新变为水溶性分子高分子重新变为水溶性分子 ,例如由甲醛或戊二醛例如由甲醛或戊二醛 交联制备的白蛋白及明胶微球的降解交联制备的白蛋白及明胶微球的降解 ; 非水溶性的高分子通过水解非水溶性的高分子通过水解 、 离子化或质子化而转变成水溶性分子离子化或质子化而转变成水溶性分子 ; 疏水性高分子通过分子骨架断裂转变为水溶性小分子疏水性高分子通过分子骨架断裂转变为水溶性小分子 。 Page 9 生物降解生物降解 n 绝大部分合成的可生物降解高分子材料的生物降解都属于绝大部分合成的可生物降解高分子材料的生物降解都属于 型降解型降解 。 影响高分子材料降解的主要因素有影响高分子

11、材料降解的主要因素有 : 单体的组成单体的组成 、结构和化学性质、结构和化学性质 ,即化学键的稳定性即化学键的稳定性 物理性质物理性质 , 如亲水性如亲水性 、结晶度、结晶度 ,可以通过单体的化学组成和加工条件可以通过单体的化学组成和加工条件 控制控制 聚合物的分子量聚合物的分子量 ; 聚合物器件的几何因素聚合物器件的几何因素 , 如大小如大小 、形状、形状 、 表面积表面积 添加剂及环境因素添加剂及环境因素 ,如如 p H 条件条件 、离子强度、离子强度 Page 10 药物控制释放材料药物控制释放材料 n 随着现代医学的高度发展随着现代医学的高度发展, 高分子材料广泛应用于医学领域高分子材

12、料广泛应用于医学领域, 它作为药它作为药 物控制释放的载体是最热门的方向之一物控制释放的载体是最热门的方向之一 n 药物药物 控制释放体系控制释放体系, 是利用天然或合成的高分子化合物作为药物载体是利用天然或合成的高分子化合物作为药物载体 或介质或介质, 制成一定的剂型制成一定的剂型, 然后置于释放的环境中然后置于释放的环境中, 载体中的生物活性载体中的生物活性 物质通过扩散或其它途径物质通过扩散或其它途径 释放到环境中释放到环境中, 从而达从而达 到治疗疾病的目的。到治疗疾病的目的。 高分子的药物控制释放体系与某些传统的给药方式相比高分子的药物控制释放体系与某些传统的给药方式相比, 具有长效

13、、具有长效、 高效、高效、 低毒、缓释、选择性好、副作用小等优点低毒、缓释、选择性好、副作用小等优点 n 一般来说一般来说, 用于药物控制的高分子材料可分为生物降解型和非生物用于药物控制的高分子材料可分为生物降解型和非生物 降解型。降解型。 n 对药物控制释放体系来说对药物控制释放体系来说, 生物降解型高分子优于非生物降解型。生物降解型高分子优于非生物降解型。 前者在其发挥医疗作用后前者在其发挥医疗作用后, 能在体内降解成小分子被吸收或排出体外。能在体内降解成小分子被吸收或排出体外。 目前目前, 脂肪族聚酯类是应用较为广泛的生物降解型高分子材料。脂肪族聚酯类是应用较为广泛的生物降解型高分子材料

14、。 Page 11 药物控制释放材料药物控制释放材料 n 高分子药物控制释放体系高分子药物控制释放体系, 根据药物控制释放的机理可分为四种。根据药物控制释放的机理可分为四种。 n 扩散药物控制体系扩散药物控制体系 该种体系是目前该种体系是目前 采用的最为广采用的最为广 泛的一种形泛的一种形 式式, 一般一般 分为储分为储 藏型藏型 ( reservior devices ) 和和 基质型基质型 ( matrix devices) 两种。两种。 n 化学控制体系化学控制体系 n 溶剂活化体系溶剂活化体系 n 磁控制体系磁控制体系 Page 12 药物控制释放材料药物控制释放材料 n 该种体系是目

15、前该种体系是目前 采用的最为广采用的最为广 泛的一种形式泛的一种形式, 一般一般 分为储分为储 藏型藏型 ( reservior devices ) 和和 基质型基质型( matrix devices) 两种。两种。 1. 在储藏型中在储藏型中, 药物被聚合物包埋药物被聚合物包埋, 通过在聚合物中的扩散释放到环境中。在通过在聚合物中的扩散释放到环境中。在 该型中该型中, 高分子材料通常被制成平面、高分子材料通常被制成平面、 球型、球型、 圆筒等形式。药物位于其中圆筒等形式。药物位于其中, 随时间变化成恒速释放对于生物降解型高分子材料随时间变化成恒速释放对于生物降解型高分子材料, 药物恒速释放的

16、条件是药物恒速释放的条件是 高分子膜的降解时间要比药物释放时间足够长高分子膜的降解时间要比药物释放时间足够长 2. 在基质型中在基质型中, 药物是以溶解或分散的形式和聚合物结合在一起的对于生物药物是以溶解或分散的形式和聚合物结合在一起的对于生物 降解型高分子材料降解型高分子材料, 药物释放的状态既可受其在聚合物中溶解性的控制药物释放的状态既可受其在聚合物中溶解性的控制,也可也可 受到降解速度控制。如果降解速度大大低于扩散速度受到降解速度控制。如果降解速度大大低于扩散速度, 扩散成为释放的控制扩散成为释放的控制 因素因素; 反之反之, 如果药物在聚合物中难以移动如果药物在聚合物中难以移动, 则降

17、解为释放的控制因素。则降解为释放的控制因素。 3. 用于扩散控制药物释放体系的高分子材料主要有用于扩散控制药物释放体系的高分子材料主要有: 硅橡胶、硅橡胶、 水凝胶、水凝胶、 乙烯与乙烯与 醋酸乙烯酯聚合物醋酸乙烯酯聚合物( E V A ) 、 聚乙烯醇聚乙烯醇( P V A ) 等。其中等。其中, EV A 由于它良好由于它良好 的化学稳定性和生物相容性的化学稳定性和生物相容性, 已成为在扩散控制体系中被使用最多的聚合物。已成为在扩散控制体系中被使用最多的聚合物。 Page 13 药物控制释放材料药物控制释放材料 化学控制药物释放体系包括两种形式。即降解体系和侧链体系化学控制药物释放体系包括

18、两种形式。即降解体系和侧链体系 1. 降解体系降解体系 降解体系可以是储藏型或基质型。它的药物载体主要为聚酯类降解体系可以是储藏型或基质型。它的药物载体主要为聚酯类 ( 如如: 聚乳酸聚乳酸PLA、聚乙交酯、聚乙交酯PGA等等)。这是因为。这是因为PLA和和PGA的降解产物乳的降解产物乳 酸和羟基乙酸无毒酸和羟基乙酸无毒,并且可最终代谢为并且可最终代谢为CO2和和H2O。 对于理想的降解体系药物载体对于理想的降解体系药物载体 高分子材料来说高分子材料来说, 一般具有以下几个特一般具有以下几个特 点点: 具有疏水性、具有疏水性、 不溶胀特点不溶胀特点 具有充分的致密度具有充分的致密度, 防止扩散

19、防止扩散 具有易化学改变的结构并与药物无反应具有易化学改变的结构并与药物无反应 具有整体及降解的各阶段产物的机体无害性具有整体及降解的各阶段产物的机体无害性 完善的物理性质完善的物理性质 易于合成及低成本易于合成及低成本 Page 14 药物控制释放材料药物控制释放材料 2. 侧链体系侧链体系 侧链体系药物载体可以是降解型侧链体系药物载体可以是降解型, 也可以是非降解型。也可以是非降解型。 侧链体系的药物是通过水解或酶解的键连接在聚合物的主链或侧基上侧链体系的药物是通过水解或酶解的键连接在聚合物的主链或侧基上 ( 侧基可以用来改变药物释放的速度侧基可以用来改变药物释放的速度) , 释放受到键的

20、降解影响。它水释放受到键的降解影响。它水 解的机理也就是药物解的机理也就是药物 聚合物酯键的水解。这种药物体系的优点是聚合物酯键的水解。这种药物体系的优点是 水解量不大水解量不大,药物本身可占体系的药物本身可占体系的 80% Page 15 药物控制释放材料药物控制释放材料 三三溶剂活化控制药物释放体系溶剂活化控制药物释放体系 在溶剂活化体系中在溶剂活化体系中, 聚合物作为药物载体通过渗透和溶胀机理控制药聚合物作为药物载体通过渗透和溶胀机理控制药 物释放。前者运用半透膜的渗透原理工作物释放。前者运用半透膜的渗透原理工作, 药物释放受到药物溶解度药物释放受到药物溶解度 的影响的影响, 而与药物的

21、其它性质无关。现在已经成功生产了一种叫而与药物的其它性质无关。现在已经成功生产了一种叫 Ac utin 的口服液的口服液, 可以稳定释放药物达可以稳定释放药物达 16 h。后者是运用溶胀现象来释。后者是运用溶胀现象来释 放药物放药物, 药物通常被溶解或分散在聚合物当中药物通常被溶解或分散在聚合物当中, 开始时并无药物扩散开始时并无药物扩散, 当溶剂扩散到聚合物中当溶剂扩散到聚合物中, 聚合物开始溶胀聚合物开始溶胀, 温度降低温度降低, 高分子链松弛高分子链松弛, 药物才被扩散出去。药物才被扩散出去。 因此因此, 在这种控制中在这种控制中, 需要可以溶胀高分子材料为药物载需要可以溶胀高分子材料为药物载 体。如体。如:EVA , PVA, 甲甲 基丙烯酸基丙烯酸 -2- 羟基已酯羟基已酯 HA MA 等。等。 Page 16 药物控制释放材料药物控制释放材料 四四磁性药物控制释放体系磁性