肺癌靶向治疗耐药后

1、2013中国肺癌高峰论坛共识解读中国肺癌高峰论坛共识解读 王佳蕾王佳蕾 复旦大学附属肿瘤医院复旦大学附属肿瘤医院 靶向治疗靶向治疗: 12个月个月 中位生存期（月）中位生存期（月） 1970s1980s1990s2010s 肺癌治疗征程肺癌治疗征程 含铂双药含铂双药 (三代化疗药三代化疗药): 810 个月个月 0 2 4 6 8 10 12 中位 PFS (月) EGFR TKITKI化疗 亚洲 IPASS吉非替尼9.56.3 OPTIMAL厄洛替尼13.74.6 日本 WJTOG 3405吉非替尼8.45.3 NEJSG 002吉非替尼10.85.4 欧洲 EURTAC厄洛替尼10.45.

2、1 疾病进展之后呢。疾病进展之后呢。 2013年肺癌高峰论坛：年肺癌高峰论坛： 肺癌靶向治疗耐药的分子生物学机制 靶向治疗耐药处理的临床策略 靶向治疗耐药后EGFR-TKIs的使用策略 EGFR TKI耐药的分子机制耐药的分子机制 Sequist, et al. Sci Transl Med 2011 未知的机制未知的机制 (30%) T790M (49%) MET 扩增扩增 (5%) PIK3CA (5%) SCLC 转化转化 (14%) EGFR 扩增扩增 * T790M cMET BIM SCLC转化 EGFR-EML4ALK双突变 异质性和混合疗效 BIM与原发性耐药相关与原发性耐药相

3、关? Ng KP, et al. Nature Medicine 2012; 18(8):521. 0 0.25 0.50 0.75 1.00 0104050602030 无BIM多态性 (n=115)：中位11.9个月 有BIM多态性(n=26)：中位6.6个月 P=0.0027 时间时间 ( (月月) ) PFS 一种常见的BIM缺失多态性调节原发耐药 以及并且在TKI治疗后疗效不佳 BIM与原发性耐药相关与原发性耐药相关? 0918273645 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 G1：厄洛替尼+BIM低/中 (n=26)：中位7.2个月 G2：厄洛替尼+BIM高 (n=16

4、)：中位12.9个月 G3：化疗+BIM低/中 (n=27)：中位5.5个月 G4：化疗+BIM高 (n=14)：中位5.8个月 P=0.0007 时间时间 (月月) PFS Rosell R, et al. 2012 ESMO Abstract LBA31 EURTAC研究研究 EGFR TKI耐药处理共识耐药处理共识(1) EGFR突变型肺癌，建议检测突变型肺癌，建议检测BIM和和L747S，以发，以发 现原发耐药患者。共识级别：现原发耐药患者。共识级别：3 什么是什么是T790? EGFR野生型：外显子20中第790个氨基酸位点是苏氨酸（T） EGFR突变型：苏氨酸中第二个碱基由C突变为

5、T T790突变：790位点苏氨酸被甲硫氨酸（G）替代 T790突变改变了ATP的亲和性，导致EGFR-TKI不能有效阻断信号产生耐药 T790突变与耐药相关突变与耐药相关? T790M突变与TKI耐药相关： TKI耐药患者中T790M突变率44%-86%，平均突变率为50% T790M突变“获得性/选择性”? 两者皆有可能 T790M突变有预测价值? T790突变丰度可预测疗效 T790突变有预后价值? 携带T790突变预后更好 T790突变存在异质性 决定了临床处置的复杂性 Cancer Cell 2010; Vol 17:77-88 CMET扩增与耐药相关扩增与耐药相关? 患者治疗前后C

6、MET的变化 SCLC转化转化 表型转化 伴有EGFR基因突变 现象 细胞异质性 分子机制 本质 SCLC和NSCLC-Adeno来源于 共同的多能干细胞； 至少部分SCLC来源于携带 EGFR基因突变和TTF-1(+)的 Adeno 肿瘤干细胞 P53 Rb1 EGFR和和ALK双突变双突变 - 罕见，但存在罕见，但存在 至今文献报道至今文献报道11例病例：例病例： 患者患者病理类型病理类型期期EGFR 突变突变ALK融合融合手术手术参考文献参考文献 EGFR- TKI ALK抑制剂抑制剂 1腺癌IV L747-E749缺失; A750P FISH+ IHC+ NALee,2012PDPR,

7、9mo 2腺鳞癌IVE746-A750缺失FISH+根治性Tiseo,2011PDNA 3腺癌IVE746-A750缺失RT-PCR+NAKuo, 2010PR,7moNA 4未知UNL858R FISH+ IHC- UNSasaki,2011PR,9moNA 5未知UNE746-A750缺失 FISH+ IHC- UNSasaki,2011PR,5+moNA 6腺癌IV外显子19缺失FISH+根治性Popat,2011CR,25moNA EGFR和和ALK： 双基因突变双基因突变? 还是肿瘤异质性还是肿瘤异质性? 单一细胞单一细胞 EGFR 突变突变 EML-4-ALK EGFR 突变突变

8、EML-4-ALK 肿瘤异质性肿瘤异质性 EGFR耐药：继发ALK阳性 ALK耐药： 继发EGFR通路激活 继发EGFR扩增 新的致癌驱动基因的出现， 如EGFR突变等 EGFR TKI耐药处理共识耐药处理共识(2) 对对EGFR TKIs耐药的突变型肺癌，建议重新活检耐药的突变型肺癌，建议重新活检 已明确耐药的分子机制，鼓励患者参加相应的临已明确耐药的分子机制，鼓励患者参加相应的临 床试验。共识级别：床试验。共识级别：2A 克服克服EGFR TKI耐药：正在进行中的研究耐药：正在进行中的研究 机制机制策略策略临床研究临床研究 (例例) T790M EGFR抑制剂的联合 T-790M特异性TK

9、I MET+PI3K抑制剂 Hsp90抑制剂 阿法替尼+西妥昔单抗 CO-1686, AP26113 GDC-0973+GDC-0941 AUY922 C-MET扩增EGFR+c-MET抑制剂 厄洛替尼+克唑替尼 Dacomitinib+克唑替尼 SCLC转化铂类/依托泊苷+/-EGFR TKI无 PIK3CAEGFR+PI3K抑制剂 吉非替尼+BKM120 厄洛替尼+GDC-0941 未知 EGFR抑制剂联合 Hsp90抑制剂 阿法替尼+西妥昔单抗 厄洛替尼+AUY922 靶向治疗靶向治疗耐药处理的临床策略耐药处理的临床策略 EGFR-TKI获得性耐药的定义获得性耐药的定义 EGFR TKI

10、单药的治疗单药的治疗 存在存在EGFR敏感突变敏感突变 或客观临床获益或客观临床获益 疾病进展疾病进展(RECIST标准标准) 肿瘤评价SD(大于6个月) 肿瘤评价CR或PR Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-60. RECIST标准标准 疾病进展疾病进展(PD)的定义的定义 靶病灶长径总和增加靶病灶长径总和增加20% 且最长径绝对值增加且最长径绝对值增加5mm以上以上 RECIST标准评估的局限性标准评估的局限性 针对肿瘤大小进行评估针对肿瘤大小进行评估 与化疗药物作用机制不同的是，一些靶向药物通过抑制血与化疗药物作用机制不同的是

11、，一些靶向药物通过抑制血 管供给或肿瘤生长发挥其抗肿瘤作用，而不是诱导肿瘤细管供给或肿瘤生长发挥其抗肿瘤作用，而不是诱导肿瘤细 胞死亡胞死亡-Cytostatic 早期肿瘤大小改变不显著早期肿瘤大小改变不显著 肿瘤体积虽无明显变化，但肿瘤内部血供减少，肿瘤小结节也减少肿瘤体积虽无明显变化，但肿瘤内部血供减少，肿瘤小结节也减少 肿瘤肿胀、出血、坏死可能表现为肿瘤体积暂时性增大肿瘤肿胀、出血、坏死可能表现为肿瘤体积暂时性增大 某些肿瘤体积缩小，但内部已经发生局灶性进展某些肿瘤体积缩小，但内部已经发生局灶性进展 J Clin Oncol, 2006, 24(20),3245-3251 RECIST

12、PD治疗失败治疗失败,停药停药? 100133 PD 33% increase from baseline 33% increase 100100 75 25% decrease 33% increase 0% reduction from baseline SD 100 1520 85% reduction 33% increase 80% reduction from baseline PRPD Ou Drug Des Devel Ther 2011; 5: 471-485 100 15 85% reduction 85% reduction from baseline, new lesi

13、on PRPD 15 RECIST PD治疗失败治疗失败,停药停药? Yes! 适用于最佳疗效为适用于最佳疗效为PD的患者的患者 早期早期PD病人病人(3月内月内) No! 适用于适用于EGFR继发性耐药患者继发性耐药患者 综合考量综合考量-RECIST+临床表现临床表现+体能状态体能状态 PD-缓慢缓慢PD和和Oligo PD MSKCC研究：研究：EGFR Mut+ NSCLC EGFR-TKI停药后可出现停药后可出现“disease flare” EGFR TKIPD 获得性耐药 721天 清洗期 临床研究 61例患者 14例患者 疾病爆发 47例完成清洗期 中位 19个月 Chaft,

14、 et al. Clin Cancer Res 2011 23%在清洗期内住院或死亡 PD后继续使用后继续使用EGFR TKIs: 令人鼓舞的数据令人鼓舞的数据 nPD 后治疗方法后治疗方法结果结果 回顾机构内数据库178化疗+厄洛替尼 vs 化疗 继续使用厄洛替尼 ORR和PFS获益 日本患者的回顾性分析2 335 吉非替尼 vs 不用吉非 替尼 继续使用吉非替尼 OS获益 日本患者的回顾性分析3 64EGFR TKI vs 化疗 继续使用EGFR TKI OS获益 1. Goldberg, et al. ASCO 2012 2. Namba, et al. ESMO 2012; 3. Ni

15、shie, et al. J Thorac Oncol 2012 获得性耐药和重新使用获得性耐药和重新使用EGFRTKI的理论基础的理论基础 敏感细胞敏感细胞 耐药细胞耐药细胞 Adapted from Oxnard, et al. Clin Cancer Res 2011 and Sequist, et al. Sci Transl Med 2011 初始缓解初始缓解PD EGFR TKI 二次缓解二次缓解疾病复发疾病复发 肿瘤负荷肿瘤负荷 停药停药重新使用重新使用EGFR TKI 化疗化疗? 不可逆不可逆 EGFR TKI? 继续继续EGFR TKI? 晚期非小细胞肺癌晚期非小细胞肺癌EG

16、FR-TKI 临床失败模式与后续管理临床失败模式与后续管理 研究人群研究人群 分组因素分组因素 疾病控制时间 肿瘤负荷演变 靶病灶VDI (volume doubling time) 非靶病灶评分 (1-4分)：原有病灶、胸腔 内新发、胸腔外新发、新发恶性胸水，任一 进展记为1分 临床症状6项 0分：无症状 1分：症状稳定 2分：任一症状恶化或新发 Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9. 120例临床研 究的患者 107例临床实 践的患者 227例III/IV期 NSCLC患者 EGFR-TKI治疗后三种临床失败模式治疗后三种临床失败

17、模式 57.3% (130/227) 24.2% (55/227) 18.5% (42/227) 爆发进展: 缓慢进展 局部进展 疾病控制3个月 与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加 症状评分达到2 疾病控制6个月 与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加 症状评分达到1 疾病控制3个月 孤立性颅外进展或颅内进展 症状评分达到1 Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9. 不同失败模式的生存分析不同失败模式的生存分析 N中位(月)P 爆发 1309.3 缓慢4212.9 0.00 7 局部559.2 N中位P 爆发 13017.1 缓慢 4239.4

18、 000 1 局部 5523.1 01020304050 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 020406080100 时间 (月)时间 (月) 无进展生存率 总生存率 总生存率 (%) 无进展生存率 (%) Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9. 不同失败模式的临床治疗模式不同失败模式的临床治疗模式 EGFR-TKI治疗NSCLC失败 爆发进展 化疗 缓慢进展 局部进展 持续TKI治疗 持续TKI治疗 +局部治疗 Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1

19、):33-9. 对于缓慢进展的患者：对于缓慢进展的患者： 101例例EGFR突变患者接受一线突变患者接受一线EGFR-TKI后：后： 56例患者在数据锁定时发生例患者在数据锁定时发生PD 49例（例（88%）患者继续接受）患者继续接受TKI治疗治疗 31/32例靶病灶增大例靶病灶增大 13/16例：新病灶出现例：新病灶出现 5/6例：同时发生例：同时发生 0/2例：非靶病灶进展例：非靶病灶进展 从从PD到停止到停止TKI治疗时间为个月治疗时间为个月 Lung Cancer. 2013 Mar;79(3):283-8 正在进行的研究正在进行的研究 ASPIRATION：优化治疗持续时间：优化治疗

20、持续时间 EGFR突变的 晚期NSCLC 根据RECIST 标准判断为PD 根据医生 判断*为PD EGFR TKIEGFR TKI PFS 1 PFS 2 医生判断：症状进展、多处进展、对主要器官产生危险等.PI: K Park 泛亚洲研究 N=204 入组129例 对对EGFR TKIs继发耐药的无症状缓慢进展突变型继发耐药的无症状缓慢进展突变型 肺癌，建议继续使用肺癌，建议继续使用EGFR TKIs。共识级别：。共识级别：2B EGFR TKI耐药处理共识耐药处理共识(3) 获得性耐药的局部治疗：获得性耐药的局部治疗：MSKCC经验经验 184颅外PD患者(7+年)中，18例接受局部治疗

21、 排除CNS PD 自局部治疗时间 中位TTP：10个月 中位至新的全身治疗时间：22个月 中位OS：41个月 Yu HA, et al. 2012 ASCO Abstract 7527. 局部治疗方法N=18 肺15 射频消融(RFA)2 放疗2 肺叶切除7 楔形切除1 全肺切除3 淋巴结放疗 (纵隔/锁骨上)1 肾上腺切除2 0 0 0 12243648 20 60 40 80 100 20 40 60 80 100 12243648600 时间 (月)时间 (月) 无进展生存率 总生存率 PFS (%) OS (%) 局部治疗联合持续局部治疗联合持续TKI治疗寡进展患者治疗寡进展患者 来

22、自科罗拉多大学的来自科罗拉多大学的65例例致癌基因驱动癌症致癌基因驱动癌症 (EGFR 突变或突变或ALK阳性阳性) 所有患者接受所有患者接受EGFR TKI或克唑替尼或克唑替尼 PFS 1定义为进展定义为进展4个部位个部位 所有侵犯部位均给予局部消融治疗和持续所有侵犯部位均给予局部消融治疗和持续TKI治疗治疗 PFS 2定义为自局部治疗起至二次进展的时间定义为自局部治疗起至二次进展的时间 首先进展 部位 N PFS1 (95% CI) PFS2 (95% CI) CNS 和/或 eCNS 25 9.8个月 8.8 13.8 6.2个月 3.7 8.0 接受局部消融治疗和持续接受局部消融治疗和

23、持续TKI治疗患者的治疗患者的PFS PFS1: 9.8m PFS1 + PFS2: 9.8m+6.2m 0 25 50 75 100 061218243036 时间 (月) PFS (%) 表现为孤立进展的表现为孤立进展的EGFR TKIs继发耐药，建议在继发耐药，建议在 继续使用继续使用EGFR TKIs的基础上联合应用局部治疗的基础上联合应用局部治疗 。局部治疗选择以最小创伤为原则。共识级别：。局部治疗选择以最小创伤为原则。共识级别： 2B EGFR TKI耐药处理共识耐药处理共识(4) 吉非替尼治疗失败后两种模式的吉非替尼治疗失败后两种模式的OS比较比较 Song Z, et al.

24、Chin Med J 2011; 124(15):2279-2283. (8.5m vs. 4.2m, P=0.146) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 5101520 时间 (月) 再次给药前无治疗 再次给药前有治疗 生存率 化疗化疗 厄洛替尼治疗获得性耐药的患者厄洛替尼治疗获得性耐药的患者 化疗化疗+厄洛替尼厄洛替尼 (N=34) 化疗化疗 (n=44) OR/HR 95%CI; P值值 ORR (%)4118 OR 0.20 (0.05-0.78) 0.02 中位PFS (月)4.44.2 HR 0.79 (0.48-1.29) 0.34 Goldberg SB et al. 2012 ASCO Abstract 7524. EGFR-TKI存在获得性耐药存在获得性耐药 (Jackman标准标准) 的患者接受的患者接受 后续化疗或化疗后续化疗或化疗+厄洛替尼治疗厄洛替尼治疗 化疗必须在化疗必须在EGFR-TKI停药的停药的4周内启动周内启动 由独立评估者对治疗