创伤性脑损伤与中枢炎症反应

1、创伤性脑损伤与中枢炎症反应摘要：本文探讨了炎症反应对于创伤性脑损伤及继发 性脑损伤的作用， 就脑损伤后炎症反应形成的炎性介质 IL-6 、 IL-8 、 IL-10 等与 NF-kB ， S-100B 蛋白的表达水平作用进行 了详细阐述，希望对其临床治疗有一定参考价值。关键词：创伤性脑损伤；细胞因子；炎症反应创伤性脑损伤 （ traumatic brain injury ，TBI ）是较为常见 的外伤疾病，具有较高病死率和致残率。目前，我国脑损伤 的发生率呈不断上升趋势，带来的损伤在不断加剧，其主要 原因是由于交通事故的不断增多。造成脑损伤患者住院虽然 占住院患者比例小，但死亡率却高达58%以

2、上1 。据统计，25%的脑损伤患者出现终生残疾，为社会、家人带来相当大 的经济负担。外伤造成脑损伤的原因是由于脑组织原发性损 伤或机械性损伤（直接伤）和延迟性损伤或继发性损伤（间 接伤）。这些损伤的发生机制主要是因为初期阶段的炎症反 应，包括血脑屏障受损、脑肿胀与脑水肿等，其主要特点有 免疫活性细胞被激活，外围血细胞浸润，白细胞介素、趋化 因子、肿瘤坏死因子等众多免疫介质释放。炎症反应一旦被 激活，就会严重损害创伤性脑实质，导致离子平衡失常、血 管通透性增强、线粒体功能异常等，从而造成脑组织水肿，继发性脑灌注不足，颅内压力不断增加，最终造成神经细胞 缺氧缺血而亡，神经功能遭到损坏。国外研究 T

3、BI 后的炎症 反应最早开始于 1990 年，通过数 10 年的探究显示， 对于 TBI 后炎症反应中相关病理生理机制、活化细胞种类与各种介质 的作用都有了初步了解 2 。炎症反应对于 TBI 后的病理进程 扮演着重要角色，能够修复脑损伤组织，但炎症介质所释放 的各类神经毒素物质会带来严重继发性神经损伤。1 中枢神经系统发生的炎症反应 人机体较为常见的病理生理过程包括炎症反应，它是机 体的自身防御机制，更是消除病原微生物与有害物质的重要 举措。炎症反应为机体带来好处的同时又是损伤机体组织的 重要因素。大脑对于真正的淋巴引流相对匮乏，血脑屏障 (Blood-brain barrier ， BBB

4、 )由特殊内皮细胞组成，导致大 脑被分离于血液循环之外。所以，大脑在组织学上，一直被 冠以 免疫赦免 器官的称号。但是近些年人们逐渐发现脑组 织也会有炎症反应的产生，对于 免疫赦免 这一看法有了巨 大的转变。脑组织也会有常驻细胞(小胶质细胞)的激活、 细胞因子与其余免疫因子的形成、循环系统里免疫细胞局部 浸润等炎症反应。脑损伤后，由于血脑屏障被迅速损坏，血 液中的一些分子和白细胞进入脑组织，从而形成分子与细胞 的一系列连锁反应，造成炎症反应与免疫激活。脑损伤后继发性脑损伤的主要病理转变是脑水肿的形 成，是脑损伤致死的主要原因，占据其50%左右 3 。脑损伤后脑水肿的产生和多种炎性细胞因子有密切

5、关系，主要机制 为：炎性细胞因子能够对血管内皮细胞的通透性产生直接影 响，从而引起脑水肿；能够激活炎症介质的释放，加重脑水 肿的形成；炎性细胞因子能够破坏血脑屏障；炎性细胞因子 能够促进一氧化氮合成酶的产生，导致一氧化氮合成酶显著 增加，从而诱导花生四烯酸的代谢，增加自由基的释放，形 成脑水肿；脑损伤后其损伤区域的补体系统被激活，对于脑 水肿形成起了一定促进效果。众多动物实验与临床研究显 示，人们于脑损伤后会出现细胞因子上调的现象，这些细胞 因子由抑炎与促炎两方面组成，包括TNF- a （肿瘤坏死因子-a）、ICAM-1 （细胞间粘附分子-1）、TGF- B （转化生长 因子-3 ）、IL-6

6、 （白介素-6）、IL-8 （白介素-8）、IL-10 （白介 素- 1 0 ）等4 。关于脑损伤后炎性细胞因子的调节机制与表 现情况众多研究显示，于脑损伤后炎性细胞因子的表现具有 时序性，首先由 TNF-a、 IL-1 、 IL-6 等促炎因子代表先行表 现，再由 ICAM-1 与 IL-8 为代表的粘附、 趋化因子随后表现， 最后是代表抑炎因子的 TGF-3 与 IL-10 等因子进行表现 5。2 中枢炎症反应与中枢神经系统中的细胞因子 中枢神经系统中的细胞因子和自身免疫反应有一定关 系，它是在受创伤与感染等刺激作用下形成的小分子蛋白物质，含括100200个氨基酸，具备多功能生物学效应。细

7、胞因子能够在各细胞间实现信号传导的功能，依据细胞因子 在自身免疫反应中的作用，将其分成抗炎性细胞因子、促炎 性细胞因子、血细胞生成因子。由TNF- a、IL-1、IL-6为代表的促炎性细胞因子，通过参与起始免疫反应，协助其病理 组织的消除，达到终止炎性反应的目的。这个过程的顺利完 成必须要有抗原递呈细胞与淋巴细胞等免疫活性细胞的协 助，利用细胞转变环境温度、代谢率及细胞再摄取刺激趋化 因子与细胞因子等自身产物的形成。大部分细胞因子的存在 方式是以蛋白家族或者亚型的形式，与源功能的结构相似。 加上不同家族的细胞因子拥有类似的生物活性，其功能上造 成一定程度的重叠。由此可见，对于细胞因子的合成，细

8、胞 因子的生物活性受到规范的控制。 比如对于 I L- 1(白介素 -1)， 它的生物活性受 IL-1 受体( IL-1R )与内源性竞争性拮抗剂 的调控。内源性竞争性拮抗剂又叫做 IL-1 受体拮抗剂 (IL-1ra )，它和白介素 -1 受体相联系构成白介素 -1 受体相关 蛋白( IL-1RAcP )，若不存在这种联系，也就不会有关于白 介素-1的生物活性。可溶性白介素受体 -n( sIL-1R H)具有 诱导受体的作用，能够和 IL-1 进行结合，防止 IL-1 和具有 信号传导功能的白介素受体-1( IL-1R I)相结合。由于 SIL-1R 与IL-1ra这两种内源性抑制剂的存在，

9、具有潜在调 控 IL-1 亲和力的功能，从而保证 IL-1 能在不同的细胞与组织之间发挥其作用。脑组织内细胞因子的生物活性具有多样性，主要协调内 分泌、行为、免疫等。同于外围免疫反应，中枢神经系统内 的细胞因子同样能够刺激其余炎性因子的形成，诱导免疫活 性细胞于脑内进行转移。中枢神经系统内的细胞因子能够刺 激神经脉管系统，从而激活星形胶质细胞，使星形胶质细胞 增加。 IL-1 等细胞因子会参与下丘脑 -垂体-肾上腺素系统的 激活，从而引起皮质酮、皮质释放因子、肾上腺皮质激素等 的释放。许多研究证明，于脑内炎症的情况下，细胞因子能 够诱导 疾病综合征 的产生，即包括嗜睡、发热、兴趣降低、 食欲减

10、退、 性欲降低等症状 6。 2.1 IL-6 IL-6 是通过 B 细胞、 T 细胞、吞噬细胞、单核细胞、成纤维细胞、血管 内皮细胞、其余细胞对少许 TNF 与 IL-1 同时反应时合成的 多效性细胞因子。 中枢神经系统内的 IL-6 细胞因子主要是通 过神经胶质细胞的分泌与合成，尤其是小胶质细胞与星形胶 质细胞。研究表明， IL-6 和 IL-6 受体（ IL-6R ）是存在于脑 组织中不同的细胞和部位里，同时产生一定生理功能。Swartz等研究7显示，IL-6表达缺失鼠脑损伤后和对照 组比较，有其较低的康复率与创伤愈合率，而过多表达 IL-6 的转基因鼠得到了相反结论。 因此说明 IL-6

11、 于脑损伤中有神 经保护的效果，同时和组织的修复与重建有密切关系。Stover 等研究显示， 脑损伤患者的脑脊液中 IL-6 的水平和脑脊液中特异性烯醇化酶NSE、S100B 蛋白的水平有直接相关关系； Chiaretti 等研究显示 TBI 后 48h 内的神经生长因 子、IL-6高表达、IL-1 B低表达和良好神经功能恢复相关， 并且推断 IL-6 的神经保护功能的产生主要是因为能够调节 神经生长因子的合成；对脑缺血患者的临床研究显示，血清 IL-6 的浓度能够成为预判住院死亡率的价值独立指标。IL-6 于脑损伤中对中枢神经系统为双向影响， IL-6 属于 重要的炎性介质，在脑损伤后的脑组

12、织中会明显增加，过度 表达可能参与继发性脑损伤中 IL-6 和急性期反应蛋白的平 行增加，表明 IL-6 可能与脑损伤后的急性期反应有密切联 系，可能是脑损伤后形成急性期反应的重要介质。2.2 IL-8 IL-8 属于趋化因子，主要是通过造血微环境中 的基质细胞和白细胞的分泌，能够结合在内皮细胞表面。以 半胱氨酸排序方式的不同分为 a、B和Y 3个亚族。IL-8属于a亚族的主要代表，是重要的趋化因子，能够 趋化并激活神经组织初期炎性反应中的中性粒细胞，形成氧 化代谢产物，同时释放细胞内酶。 IL-8 还具有调节黏附分子 的作用，包括血管内皮黏附分子 1 、内皮细胞白细胞黏附分 子 1、细胞黏附

13、分子 1 的表达，以此提高白细胞与内皮细胞 的黏附。 临床研究显示， 重度脑损伤患者的脑脊液中 IL-8 水 平都呈上升趋势， TBI 患者的病死与 IL-8 的上升有密切联系。由此可见 IL-8 是调节炎性细胞募集的细胞因子， 会促进继发性脑损伤的形成。2.3 IL-10 IL-10 又可称作细胞因子合成抑制因子，属于 抗炎性细胞因子，具有抑制肾小球系膜细胞及其炎性因子分 泌的作用。 IL-10 能够较大范围的抑制炎性细胞迁移、激活、 粘附，减少多种炎症细胞因子的释放与合成。 IL-10 的免疫 抑制作用主要于三方面得以体现：为抑制单核细胞对TNF、IL-1、IL-8等多种细胞因子的分泌；为

14、抑制单核细 胞主要组织相容性复合体类抗原、CD80、CD54、CD86等结合刺激分子的表达，降低抗原能力；为抑制血淋细胞 黏附与星形胶质细胞在内的各种细胞浸润。近些年， IL-10 在脑损伤中的作用也成为了研究热点。 脑损伤后局部活化的单核 -巨噬细胞、 胶质细胞、 T 细胞都能 分泌IL-10。IL-10能够抑制IL-1、IL-6、TNF等细胞毒性因 子的形成，降低小胶质细胞等的抗原递呈功能； IL-10 还能 利用提高抗凋亡基因的表达水平来调控谷氨酸信号转导途 径，降低谷氨酸的细胞毒性功能； IL-10 还能促进 TBI 局部 神经营养因子的表达。由此可见，在脑损伤后 IL-10 主要起

15、保护神经元的作用。3 评估颅内局部炎症反应的相关因子细胞因子的拮抗剂抑制脑组织炎症的临床效果不佳，由 于临床病情变化呈现多样性特点，单一的炎症介质难以对整 个炎症级联网络发生作用与影响。近年来，有许多文献报道 及研究显示 NF-KB 与 S-100B 蛋白的表达水平与颅内局部炎 症的发生有密切关系。3.1 NF-KB NF-KB 是由 p50 与 p65 两个蛋白亚基组成的 二聚体，与胞浆中的 I-KB 相结合成为三聚体。三聚体在一 般情况下处于静止状态，受到一定刺激时，通过特别的蛋白 激酶将 I-KB 磷酸化后予以降解， NF-KB 从胞浆中的三聚体 内释放出来，且能快速进入细胞核内，同 N

16、F-KB 的靶基因 同源序列位点进行结合，让这些靶基因能够加快表达，从而 形成多样性的基因产物，形成的基因产物能够进一步参与炎 症与免疫反应。3.2 S-100B蛋白S-100B蛋白属于低分子量的钙结合蛋 白，在脑组织中的含量较为丰富，要远远大于在其他组织的 含量，因此，S- 100B蛋白对于中枢神经系统的胶质细胞有较 强的特异性。动脉瘤性 SAH 损伤部位只存在于脑组织， S-100B 蛋白增加的直接原因是由于 SAH 后脑损伤，包括血 红蛋白的铁离子刺激，使得反应性胶质细胞 S-100B 蛋白分 泌与释放增加，再加上各种因素导致的胶质细胞损坏后 S-100B 从中溢出。多种原因可能使得血液

17、或脑脊液中的S- 100B蛋白水平发生变化，如脑组织损伤的程度及范围， 脑 损伤组织和蛛网膜下腔的距离，局部脑脊液或者脑组织中蛋 白水解酶的降解作用等。4 结论机体于急性脑损伤后会产生炎性反应，抗炎性细胞因子 也随之出现，形成抗炎性反应和炎性反应的动态平衡，当反 应过度或者失去平衡时，就会引起继发性脑损伤，因此对这 些细胞因子的研究成为了治疗脑创伤高特异性的关键。脑损 伤后的病理生理过程相对复杂，目前医学界还未完善阐明。 近些年的大量研究显示，细胞因子、IL-6 、IL-8 、IL-10 等在脑损伤后炎性反应中有重要作用。但是，还有许多关于脑损 伤后神经退行性变与炎症反应等内在机制尚未明确。脑

18、损伤 后参与神经炎性反应的神经调质在脑损伤的发展过程里，既 能够产生神经与脑组织再生的修复作用，又会带来炎性损伤 作用，一部分炎性因子可能成为预测神经功能预后好坏的初 期指标。由于炎性神经调质具有神经毒性与神经营养的双重性， 应深入研究它们在脑损伤中的具体作用，与其他细胞因子的 相互关系，在分子水平上尽可能抑制神经毒性作用，发挥神 经保护作用，成为治疗脑损伤患者的新途径。参考文献：1 章翔，程岗创伤性脑损伤炎症反应研究进展J.中华创伤杂志， 2011， 27(3)：193-196.2 张永， 高培龙， 褚沛， 等.盐酸纳美芬对大鼠创伤性脑 损伤后炎症反应的影响J.中华创伤杂志，2013, 29 (10): 991-995.3 赵美玲，徐道妙.创伤性脑损伤与中枢炎症反应 J中 国现代医生， 2009， 47（ 35）： 27-29 ， 66.4 刘恩合 .亚