绝经后ER+晚期乳腺癌内分泌治疗指南解读

1、绝经后ER+晚期乳腺癌内分泌治疗指南解读 2 2 晚期乳腺癌内分泌治疗 现今，乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤 ABC患者又面临着来自疾病本身、心理和经济等多方面的压力。 对于最常见的激素受体(HR)阳性晚期乳腺癌患者，如何帮助患者做出正 确的治疗选择，令其获得更长的生存，更佳的生活质量，是每一位肿瘤 科医师面临的挑战。 针对雌激素治疗的最早的“靶向”治疗-精准医疗特点 高效，低毒的以人为本的治疗-人文医学理念 2 | 现有晚期乳腺癌治疗指南:“内分泌治疗是激素受体阳性疾病 的优选治疗方案，即使对于存在内脏转移的患者而言，除非 存有对内分泌耐药的顾虑，或疾病需要快速缓解，则也应优

2、 选内分泌治疗” NCCN ABC2 AGO ASCO ESMO 中国晚期乳腺癌诊治专家共识 2016 4 4 荷兰真实世界数据表明：激素受体阳性晚期乳腺癌 一线内分泌治疗PFS/OS获益均显著优于化疗 5 5 问问 题：题： 1、哪种患者首选内分泌治疗？ 2、晚期一线的内分泌治疗方案应如何选择？ 3、一线内分泌治疗后续治疗如何选择？ 5 问题一：哪种患者首选内分泌治疗？ 7 7 ESO-ESMO ABC-2专家团的推荐 继发性耐药患者可能对内分泌治疗更敏感 Cardoso F et al, The Breast 23:489 502, 2014, and Ann Oncol 2014 辅助内

3、分泌晚期一线内分泌 原发性耐药2年内复发PD6个月内 继发性（获得性） 耐药 2年后或辅助治疗 结束后1年内复发 PD6个月 原发性耐药 继发性耐药 8 8 CACA指南推荐的内分泌敏感患者 内脏危象：由症状、体征、实验室检查、疾病快速进展确认的数个脏器功能异常。内脏危象内脏危象：由症状、体征、实验室检查、疾病快速进展确认的数个脏器功能异常。内脏危象 并非单纯指存在内脏转移，而指危重的内脏情况需快速有效治疗而控制疾病进展，尤其指进并非单纯指存在内脏转移，而指危重的内脏情况需快速有效治疗而控制疾病进展，尤其指进 展后就失去化疗机会的情况。展后就失去化疗机会的情况。 2016中国晚期乳腺癌临床诊治

4、专家共识 问题二：晚期一线的内分泌治疗方案应如何选择？ 1. 接受过辅助芳香化酶抑制剂治疗的患者晚期应选择何种方案？ 2. 接受辅助抗雌激素治疗（TAM/TOR）的患者晚期应选择何种方案？ 3. 未接受辅助内分泌治疗的患者晚期应选择何种方案？ AI, FUL, TAM/TOR, mTOR抑制剂，CDK4/6抑制剂，PI3K抑制剂 目前现有的绝经后激素受体阳性晚期 乳腺癌治疗方案 全球： 中国： 目前中国可用的针对晚期乳腺癌的内分泌治疗方案仅：氟维司群、芳香化酶 抑制剂、他莫昔芬、托瑞米芬等药物 问题二：晚期一线的内分泌治疗方案应如何选择？ 1. 接受过辅助芳香化酶抑制剂治疗的患者晚期应选择何种

5、方案？ 2. 接受辅助抗雌激素治疗（TAM/TOR）的患者晚期应选择何种方案？ 3. 未接受辅助内分泌治疗的患者晚期应选择何种方案？ 目前指南推荐 德国AGO指南 2015版 CACA-中国抗癌协会指南 2015版 绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌 1. 辅助AI治疗失败后的选择？ 孕激素 他莫昔芬 氟维司群 500 一 线治疗 辅助治疗 二线治疗 氟维司群 500 SAISAI SAI依维莫司 他莫昔芬 NSAI 根据指南给我们的提示，我们画出了这张辅助AI治疗失败后的药物选择流程图，这三者又孰优孰劣呢，下面的临床试验给力我们答案。 Bachelot T, et al. 2012; J Clin

6、 Oncol 2012; 30:2718-2724. 一项比较依维莫司联合他莫昔芬与他莫昔芬单药治疗既往辅助或针对转移性疾病的AI治疗失败后的绝经后激素受体阳性、HER2阴性 晚期乳腺癌患者的多中心、随机、开放、II期临床研究，共入组111例患者，其中他莫昔芬单药组57例，主要终点为6个月临床获益率 既往AI治疗失败后换用他莫昔芬 依维莫司联合他莫昔芬与他莫昔芬单药治疗 BOLERO-2研究设计：非甾体类AI治疗失败后， 依西美坦单药组vs.依西美坦+依维莫司联合组 NCCNNCCN1 1ABC1ABC12 2 and 2 and 23 3 推荐在换用化疗前行连续3次内分泌治疗. 符合BOLE

7、RO-2研究入组标准的女性，考虑依维莫司联合 依西美坦 初始AI治疗后的选择包括 依维莫司 +依西美坦 另一个AI 氟维司群 醋酸甲羟孕酮 其他 1. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. V.3.2012; 2. Cardoso F, et al. Breast 2012; 21(3):242-252. 3. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2014; 25(10):1871-1888. 4. Baselg

8、a J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529. 2 1 N = 724 绝经后 ER+ HER2- ABC 来曲唑 或阿那曲唑 难治性 PFS OS ORR 骨标志物 安全性 PK 依维莫司 10 mg/d + 依西美坦 25 mg/d (N = 485) 安慰剂 + 依西美坦 25 mg/d (N = 239) mTOR 抑制剂 EVE EXE BOLERO-2：非甾体类AI治疗后，依西美坦单药组 中位无进展生存2.8个月 Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529. 0 依维莫司 + 依西美坦 (

9、E/N=202/485) 安慰剂 + 依西美坦 (E/N=157/239) 依维莫司458398294212144108755134188330 安慰剂2391771097036261614943100 时间(周) 处危险患者数： 01261824303648604254726678 HR = 0.43 (95% CI: 0.350.54) EVE + EXE: 6.9个月 PBO + EXE: 2.8个月 Log rank P 值 = 1.4 x 10 -15 80 60 40 20 100 事件发生率 (%) PFS亚组分析中分为内脏转移，无内脏转移，仅有骨转移三个亚组，都显示联合用药的P

10、FS显著优于对照组 PFS亚组分析：依维莫司联合治疗组 在既往接受过治疗的次数越多，获益越大 EVE=依维莫司；依维莫司；EXE=依西美坦；依西美坦；PLB=安慰剂安慰剂 Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529. 亚组No.HR (95% CI) 依维莫司更好安慰剂更好 既往治疗次数 1 2 3 最近的治疗 AI 抗雌激素 其他 最近治疗的目的 晚期或转移性疾病的姑息性治疗 辅助治疗 既往氟维司群治疗 是 否 既往化疗 是 仅新辅助或辅助治疗 转移性疾病的治疗 (有或无新辅助或辅助治疗) 否 孕激素受体阳性 是 否 118 217 38

11、9 532 122 70 586 138 119 605 306 186 232 523 184 0.10.30.51.010.0 作者推荐依维莫司联合依西美坦 用于无病间期短（内分泌不再敏 感）的患者 Jos Baselga et al. N Engl J Med 2012;366:520-9 BOLERO-2研究的亚组分析显示，既往的治疗次数并不影响疗效，并且既往是否使用氟维司群治疗的获益无差别， 因此作者推荐依维莫司联合依西美坦用于无病间期短（内分泌不再敏感）的患者 中国 CONFIRM 研究 Jiang et al. 2014 SABCS Abstract No. 905; Poste

12、r No. P1-13-07 u 绝经后女性 u 雌激素受体阳性 u 晚期乳腺癌 既往内分泌治疗后进展或复发 (n= 221) PD 根据既往抗雌 激素剂（AO） 或芳香化酶抑 制剂（AI）分 层 1:1 主要终点：无进展生存期(PFS) 次要终点： l 客观缓解率(ORR) l 临床获益率 (CBR) l 缓解持续时间(DoR) l 临床获益持续时间(DoCB) l 安全性 l PK 氟维司群 500mg (n=111) 氟维司群 250mg (n=110) R 2011年3月9日至2013年12月30日期间，随机分组221例患者 氟维司群是一个17雌二醇类似物，唯一的雌激素受体下调剂，它能

13、够选择性的拮抗ER，抑制雌激素信号传导、改变ER的构型， 使之不能够二聚化，氟维司群和他莫昔芬没有交叉反应。 在早期的药代动力学研究中发现，高剂量的氟维司群（500mg）能够减少达到稳定血浆浓度的时间、并且能够提高氟维司群的效力。 在2014年SABCS上，江泽飞教授介绍了China Confirm研究，探索氟维司群500 mg剂量对比250 mg剂量，在中国乳腺癌患者中的疗效和安全性。 CHINA CONFIRM: AI治疗失败后亚组， 氟维司群500mg中位无进展生存5.8个月 中位PFS: 氟维司群500 mg 5.8个月 氟维司群250 mg 2.9个月 HR 0.65; 95% CI

14、 0.42, 1.03 0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 369121518212427303336 53322321151210863310 47201412933321110 氟维司群500mg 氟维司群250mg 存在风险的患者数 无进展患者的比例 自随机分组开始的时间 (月) 氟维司群250 mg 氟维司群500 mg 在对经AI治疗组进行亚组分析时发现，在经AI治疗后复发转移患者亚组中，氟维司群500 mg治疗组较250 mg治疗组的PFS差异更为显著， 可以延长1倍（5.8个月vs.2.9个月），基于该项研究，氟维司群500 mg获得在中国绝经后晚期乳腺癌使用的适

15、应证。 绝经后雌激素受体阳性晚期乳腺癌治疗策略 辅助AI治疗失败后一线内分泌治疗 孕酮 他莫昔芬 氟维司群 500mg 一线治疗 辅助治疗 二线治疗 氟维司群 500mg SAISAI SAI依维莫司 他莫昔芬 NSAI 2.8个月 5.8个月 CHINA Confirm BELORO2 4.5个月 Bachelot T 6.9个月 AI耐药 (原发性和获得性) AI治疗无效患者? 临床中面临的难题 AI耐药的标志物 AI耐药 肿瘤微环境 ESM 45(12):1415-1416. ESR1突变发生主要与早期AI的治疗相关 原发乳腺癌标 本几乎没有 ESR1突变 在接受连续AI治疗的乳腺癌患者

16、中可以检测到ESR1突变，比例高达20-50%。而初治或TAM治疗后的患者中极少发现ESR1突变，提示ESR1为AI获得性耐药的机制之一 该突变位于ER受体蛋白的配体结合区（LBD），可导致雌激素受体非配体依赖的持续性激活， 因此即便在没有雌激素刺激的情况下依旧可以启动后续的信号通路，促进肿瘤细胞的生长和增殖。 氟维司群可抑制ESR1突变的ER转录 达到抑制肿瘤效果 ER可以在没有激素存在的情况下激活 ，作用于雌激素而非ER的药物无法发挥疗效，而直接靶向于ER的药物, 如足剂量的氟维司群, 对 ER突变的患者可能仍然有效 基础研究提示，氟维司群可明显抑制ESR1突变株的生长 Toy W, et

17、 al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45. 靶向药物提高内分泌疗效：靶向选择性 研究名称研究名称治疗治疗PFS (月月)相关通路相关通路 BOLERO-2EVE + EXE vs. PBO + EXE 6.9 vs. 2.8PI3K-mTOR PALOMA-1Palbociclib+Let vs. Let20.2 vs.10.2细胞周期调节 PALOMA-2Palbociclib+Let vs. Let24.8 vs.14.5细胞周期调节 PALOMA-3Palbociclib+Ful vs. Ful9.2 vs.3.8细胞周期调节 BELLE-2Bupa

18、rlisib+Ful vs. Ful6.9 vs. 5.0PI3K 克服耐药的研究主要集中在雌激素受体下调剂氟维司群或针对不同信号通路的靶向药物，例如mTOR抑制剂依维莫司、CDK4/6抑制剂 Palbociclib帕泊昔布、PI3K通路抑制剂等新的内分泌治疗策略的有效性。BELLE-2氟维司群联合泛PI3K抑制剂在AI耐药患者中有PFS获益 问题二：晚期一线的内分泌治疗方案应如何选择？ 1. 接受过辅助芳香化酶抑制剂治疗的患者晚期应选择何种方案？ 2. 接受辅助抗雌激素治疗（TAM/TOR）的患者晚期应选择何种方案？ 3. 未接受辅助内分泌治疗的患者晚期应选择何种方案？ 26 | 孕激素 他

19、莫昔芬/托瑞米芬 氟维司群500 NSAISAI 氟维司群 500 SAINSAINSAI 一线治疗 辅助治疗 二线治疗 绝经后雌激素受体阳性晚期乳腺癌 2. 辅助抗雌激素治疗失败后的选择？ 目前指南推荐 28 | AGO指南 2015版 CACA指南 2015版 29 29 FEM-INT-01研究：来曲唑和阿那曲唑对TAM 治疗失败后的晚期乳腺癌患者疗效相当 Rose C, et al. EJC 2003; 39:2318-2327. FEM-INT-01 他莫昔芬耐药的 绝经后乳腺癌患者 来曲唑 (n=356) 阿那曲唑 (n=357) R 主要终点 TTP 多中心、随机、开放、IIIB

20、/IV期研究 中位TTP (月) 30 30 早年0020/0021研究：TAM治疗失败后的患者 AI与氟维司群250mg疗效相当 Robertson JFR, et al. Cancer 2003; 98:229-238. TAM治疗失败后的 绝经后晚期乳腺癌 芙仕得250mg (n=428) 瑞宁得 1mg (n=423) 2项研究前瞻性合并分析 R 1:1 主要终点：TTP 次要终点 ORR DOR TTF TTD 耐受性 0020研究：患者来自欧洲、澳大利亚与南非 0021研究：患者来自北美地区 入组时间： 1997-1999年 HR=0.95 95%CI=0.821.10 P=0.4

21、8 中位TTP (中位随访15.1个月) 芙仕得250mg (n=428) 5.5 个月 瑞宁得1mg (n=423) 4.1 个月 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 0200400 时间 (天) 无进展比例 1.0 60080010001200 31 31 主要终点：PFS 次要终点：ORR, CBR, DOR, DOCB, 安全性, PK AO=抗雌激素；DOR=缓解持续时间；DOCB=临床获益持续时间 Jiang ZF, et al. 2014 SABCS P1-13-07. 氟维司群500mg (n=111) 氟维司群 250mg (n=110) 绝经后女性 激素受体阳性 晚期乳

22、腺癌 既往内分泌治疗后进展或复发 (n= 221) R 随机、双盲、平行研究 根据AO或AI分层 1:1 中位PFS: 氟维司群500mg 8.1个月 氟维司群250mg 5.6个月 HR 0.86; 95% CI 0.54, 1.37 0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 3691215182124273033 无进展患者的比例 自随机分组开始的时间 (月) 氟维司群500 mg 氟维司群250 mg 36 14% China CONFIRM亚组分析：TAM治疗失败后患者，氟维司 群500mg组优于250mg组，中位PFS长达8.1个月 孕激素 他莫昔芬 氟维司群500 NSA

23、ISAI 氟维司群 500 SAINSAINSAI 一线治疗 辅助治疗 二线治疗 绝经后雌激素受体阳性晚期乳腺癌 辅助TAM治疗失败后的选择 CHINA ConfirmFEM-INT-01 8m PFS类似类似 5.6-5.7m 问题二：晚期一线的内分泌治疗方案应如何选择？ 1. 接受过辅助芳香化酶抑制剂治疗的患者晚期应选择何种方案？ 2. 接受辅助抗雌激素治疗（TAM/TOR）的患者晚期应选择何种方案？ 3. 未接受辅助内分泌治疗的患者晚期应选择何种方案？ 33 | 孕激素 未接受辅助内分泌治疗的患者 氟维司群500 AITAM 氟维司群 500 SAINSAIAI 一线治疗 二线治疗 绝经

24、后雌激素受体阳性晚期乳腺癌 3. 未接受辅助内分泌治疗的患者的治疗选择？ 目前指南推荐 35 | AGO指南 2015版 CACA指南 2015版 芳香化酶抑制剂对比TAM治疗绝经后激素受体阳性晚 期乳腺癌的III期临床研究结果汇总 Patients, N 170 vs 182 340 vs 328 453 vs 454 182 vs 189 OR, % 21 vs 17 33 vs 33 30 vs 20* 46 vs 31* Clin. Benefit, % 59 vs 46* 56 vs 56 49 vs 38* 66 vs 49* Med. PFS, mo 11 vs 6* 8 vs

25、8 9 vs 6* 10 vs 6* ER unknown, % 11 vs 11 56 vs 54 34 vs 33 15 vs 11 Nabholtz et al. J Clin Oncol. 2000;18:3758-3767; Bonneterre et al. J Clin Oncol. 2000;18:3748-3757; Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2001;19:2596-2606; Mouridsen et al. Breast Cancer Res Treat. 2001;69:211, abst 9; LetrozoleAnastrozo

26、leAnastrozole 总体上，三代AI在未接受辅助内分泌治疗或仅接受辅助TAM治疗的人群，晚 期一线PFS约为8-11个月 Significantly different from Tamoxifen (*) FIRST: 研究设计 37 雌激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者随机化(1:1)、 开放性一线治疗 (目标受试者数 n=200) 至进展时间随访 进展 氟维司群 500mg (第0、14，以及28天 500mg 肌肉注射 ，此后 每隔28天重复给药) 进展 至进展时间随访 阿那曲唑 1mg (1 mg/日，口服) 总生存期随访总生存期随访 OS：总生存期 Robertson JFR

27、, et al. J Clin Oncol 2009; 27:4530-4535. Robertson JFR, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 136:503-511. FIRST研究是一个临床II期，随机，开放标签的多中心研究。入组标准为绝经后雌激素受体阳性的局部进展期/转移性乳腺癌女性， 要求入组前并未接受过标准进展期肿瘤的治疗， 给予患者氟维司群500mg（第0,14,28天给药，后续28天给药一次）或阿那曲唑1mg/天。 研究一共纳入200名患者，该研究的主要终点是临床获益率。 氟维司群 500mg n=102阿那曲唑 1mg n=103 进

28、展患者数(%)63 (61.8)79 (76.7) 中位时间 (月)23.413.1 38 氟维司群组至疾病进展时间优于AI 显著延长无疾病进展时间10.3个月 主要数据截止期后，进展由研究者确定 Robertson JFR, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 136:503-511. 0612182430364248 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 无进展存活患者比例 时间(月) 1027465524534206 0 103695539302182 0 氟维司群 500mg 阿那曲唑 1mg HR=0.66 95% CI (0.47,

29、0.92) p=0.01 氟维司群 500 mg 阿那曲唑 1 mg 风险患者数： 012184248 月3630246 结果显示：氟维司群的获益率vs 阿那曲唑获益率：72.5% vs 67.0%，疾病进展中位时间则是23.4m vs 13.1m，在这个结果的基础上， 进一步分析总生存时间OS的差别：氟维司群组患者死亡率61.8%，阿那曲唑组为71.8%，氟维司群组vs 阿那曲唑组HR=0.7，P=0.04, 氟维司群 500mgn=102阿那曲唑 1mg n=103 死亡数(%)63 (61.8)74 (71.8) 中位总生存期(月)54.148.4 氟维司群组总生存期获益长达54.1个月 优于AI组 39 死亡情况不详的患者在最后一次已知其存活的时间时进行右删失 Robertson JFR, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 136:503-511. 06121824303642108 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 存