医学交流课件：中国ASCVD患者优化降LDL-C方案——有效、安全、达标

1、中国ASCVD患者优化降LDL-C方案 有效、安全、达标 内 容 动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD） ASCVD定义 LDL-C与ASCVD的关系 ASCVD管理策略： 降LDL-C是硬道理 降LDL-C的获益 中国ASCVD患者他汀治疗优化方案 ASCVD LDL-C降低的目标 ASCVD 他汀药物选择策略的分歧 他汀预防亚洲ASCVD患者的疗效及安全性 动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)：新热点 2013年IAS建议和2013 ACC/AHA血脂治疗指南聚焦 “降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）”主题 2013 国际动脉粥样硬化学会（IAS ）立场报告：全球血脂异常诊治

2、建议 2013 ACC/AHA血脂治疗指南 (治疗血胆固醇降低成人心血管危险因素指南) Stone NJ, et al. 2013 ACC/AHA Blood Cholesterol Guideline 动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)：定义 临床确诊的ASCVD包含： 1.稳定或不稳定性心绞痛 2.急性冠状动脉综合征（ACS） 3.心肌梗死（MI）病史 4.冠状动脉血运重建 5.动脉粥样源性卒中或TIA 6.外周动脉疾病或血运重建 2013 ACC/AHA血脂治疗指南 Stone NJ, et al. 2013 ACC/AHA Blood Cholesterol Guideline A

3、SCVD为全身性疾病，虽然不同部位动脉粥 样硬化的临床表现不同，但其病因、危险因素、 发病机制相同，上游预防措施相同。 体内LDL水平增加是导致 动脉粥样硬化形成以及ASCVD发生的必要条件 2013 国际动脉粥样硬化学会（IAS）立场报告： 全球血脂异常诊治建议 体内LDL水平增加是导致 动脉粥样硬化形成以及ASCVD发生的必要条件 2013 IAS捍卫了百年胆固醇学说 致动脉粥样硬化的脂蛋白中，LDL占75%以上 家族性高胆固醇血症（FH）是显示LDL作用的最好例证： 无其他危险因素存在，FH患者也可出现早发动脉粥样硬化及ASCVD 在LDL水平较低的人群，其他危险因素（吸烟、高血压、低H

4、DL或糖 尿病）并不导致早发ASCVD 当体内LDL水平足够高时便启动动脉粥样硬化 当体内LDL水平升高， LDL-C进入内皮细胞，启动动脉粥样硬化 Daniel J. Rader, et al. Daugherty A.Nature. 2008 ;451:904-13 管腔 单核细胞 内膜 中膜 内弹力膜 泡沫细胞 细胞外基质 氧化应激 髓过氧物酶 分泌型PLA2 神经磷脂酶 内吞作用 噬菌作用 巨噬细胞 脂蛋白代谢 ApoE 脂蛋白酯酶 炎症 血管紧张素II 蛋白质水解 MMPs 自溶酵素 内皮 修饰LDL CHD和ASCVD的起源： LDL-C的核心和病因作用 2013 ACC/AHA血

5、脂治疗指南 (治疗血胆固醇降低成人心血管危险因素指南) 2014年中国胆固醇教育计划血脂异常 防治专家建议 内 容 动脉粥样硬化疾病（ASCVD） ASCVD定义 LDL-C与ASCVD的关系 ASCVD管理策略： 降LDL-C是硬道理 降低LDL-C获益 中国ASCVD患者他汀治疗优化方案 ASCVD患者LDL-C降低的目标 ASCVD患者他汀药物选择策略的分歧 不同他汀预防中国ASCVD患者的疗效及安全性 “2013 IAS 全球血脂异常诊治建议”指出： 预防ASCVD的根本在于降低LDL 2013 国际动脉粥样硬化学会（IAS ）立场报告： 全球血脂异常诊治建议 ASCVD的预防重心为降

6、低体内LDL水平并终身维持 预防适用对象 一级预防LDLC 190 mg/dL（21岁 ） LDLC 70-189 mg/dL糖尿病患者 LDLC 70-189 mg/dL无糖尿病患者 二级预防已确诊的ASCVD患者 2013 ACC/AHA血脂治疗指南中一级预防和二级预防的适用对象 2013 ACC/AHA指南： 降胆固醇水平减少ASCVD事件 2013 ACC/AHA血脂治疗指南 (治疗血胆固醇降低成人心血管危险因素指南) 2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议： “降脂治疗，将LDL-C作为主要干预靶点” 2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议。中华心血管病杂志.20

7、14;42(8):633-636 HDL-C及TG水平与ASCVD的发病存在相关性，但近年多项以升高HDL-C和(或) 降低TG为治疗目标的药物试验未能降低主要心血管终点事件； 目前仍建议以LDL-C为干预血脂异常的主要靶点 2014年中国胆固醇教育计划血脂异常 防治专家建议 LDL-C水平降至70mg/dL减小斑块体积 Stephen J. Nicholls; JAMA. 2007;297(5):499-508 斑块体积百分比(PAV)的变化(%） 治疗后的LDL-C(mg/dL) 2 1 0 -1 -2 405060708090100110 对4项在美国、北美、欧洲、澳大利亚进行的随机试验

8、数据合并进行事后分析，共纳入1455例冠状动脉造影疾病，并接受他 汀类药物治疗18个月或24个月的患者，采用血管内超声检查评估LDL-C与斑块负荷之间的相关性。 LDL-C降幅 50%逆转斑块 Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. LDL-C的变化（%） 20 15 10 5 0 -5 -10 -15 粥样斑块的体积(mm3) -80-70-60-50-40-30-20-1001020 REVERSAL研究纳入502例患者随机接受中度降脂治疗（普伐他汀40mg）和强效降脂治疗（阿托伐他汀80mg），在基线和 治疗18个月后的血管内超声检查，比较

9、强效降脂与中度降脂对于冠状动脉粥样硬化的影响。 逆转斑块， 降低CAD患者的MI和再次血管重建风险 该荟萃分析共纳入11项随机临床CAD研究， 其中9项研究纳入的患者为稳定性心绞痛患者，共纳入7564例稳定性心绞痛患者 Zoccai GB, et al. European Heart Journal ( 2012 ) 33 ( Abstract Supplement ), 1002 ACS患者 线性（ACS患者） 稳定性心绞痛患者 线性（稳定性心绞痛患者） 横坐标：斑块体积的平均逆转 纵坐标：MI或再次血运重建风险 M R Law, N J Wald, A R Rudnicka.BMJ. 20

10、03;326:1423 LDL-C每降低1 mmol/L， 缺血性心脏病事件风险降低11%-36% 58项随机临床研究，148,321例患者荟萃分析： LDL-C水平每下降1 mmol/L，缺血性心脏病事件风险第1年下降11%， 第35年可下降达33%。 -40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 风险降低百分比（%） 第1年第2年第3-5年第6年以后 LDL-C每降低1mmol/L， 卒中相对风险降低21.1% 26项随机临床研究，165,792例患者的荟萃分析 Amarenco P, et al. Lancet Neurol 2009; 8: 45363 总体 一级预

11、防 活性治疗组与对照组卒中的相对风险 活性治疗组与对照组相比的LDL-C降幅 (%) 0-10-15-20-25-30-35-40-45-50-55 0 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 GISSI SEARCH ALLHAT-LLT IDEAL ALLIANCE MEGA A - Z TNT Post-CABG PROSPER PROVE-IT SPARCL-CS(-) SPARCL SPARCL-CS(+) MIRACL JUPITER GREACE CARDS ASPEN WOSCOPS LIPID AFCAPS-TexCAPS HPS ASCOT-

12、LLA CARE SSSS LDL-C降低的获益 降低 LDL-C 延缓或 逆转斑块 ASCVD 风险下降 （一级/二级预防 ASCVD） 内 容 动脉粥样硬化疾病（ASCVD） ASCVD定义 LDL-C与ASCVD的关系 ASCVD管理策略： 降LDL-C是硬道理 降低LDL-C获益 中国ASCVD患者他汀治疗优化方案的探索 ASCVD患者LDL-C降低的目标 ASCVD患者他汀药物的选择策略的分歧 他汀预防亚洲ASCVD患者的疗效及安全性 血脂指南ASCVD患者LDL-C降低目标： 1.8mmol/L或降幅 50% 2013 IAS立场报告：全球血脂异常诊治建议 二级预防的LDL-C干预

13、目标 1.8 mmol/L (70 mg/dl) 2013 ACC/AHA指南 (治疗血胆固醇降低成人心血管危险因素指南)： 已患ASCVD*患者，如无禁忌证且21岁年龄75岁 每日剂量能降低LDL-C 50%的高强度他汀# Stone NJ, et al. 2013 ACC/AHA Blood Cholesterol Guideline ASCVD患者： LDL-C降低目标为 1.8 mmol/L 若经他汀类药物治疗后LDL-C不能达标，可将基线 LDL-C水平降低 50作为替代目标 2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治 ASCVD患者相关指南中LDL-C降低目标： 降至1.8mmol/

14、L或降幅 50% ASCVD指南LDL-C下降目标 1.稳定或不稳定性 心绞痛 2. 急性冠脉综合征 ACS 3.MI病史 4. PCI/CABG 2013 ESC 稳定性冠状动脉疾病管理 指南 LDL-C 1.8 mmol/L (70 mg/dl)； 或当目标无法达到时LDL-C降幅 50% 2014 ACS患者强化他汀 治疗专家共识 LDL-C 水平达到低于70 mg/dl（1.8 mmol/L）或降幅大于50% 2014 ESC/EACTS 心肌血运重建指南 冠心病血运重建术后患者启动及持续他 汀治疗；LDL-C控制目标1.8mmol/L 5. 动脉粥样硬化性 卒中或TIA 2011 A

15、HA/ASA 卒中/TIA患者卒中预防指 南 如无冠心病史，将LDL-C 降低50% 或将 目标LDL-C 设定为1.8mmol/L (70 mg/dL)，以取得最大获益 2013 中国他汀类药物防 治缺血性卒中/TIA LDL-C 1.8 mmol/L (70 mg/dl)； 或当目标无法达到LDL-C降幅 50% 6. 外周动脉疾病或 血运重建 2013 ACCF/AHA 外周动脉疾病患者管理指 南 下肢PAD有高缺血事件风险患者， LDL-C 1.8mmol/L (70 mg/dL) 1987年首个他汀问世， 他汀降LDL-C效力不断增加 Tobert JA. Nat Rev Drug

16、Discov. 2003;2(7):517-26. Riella LV, et al. Am J Transplant. 2012 Aug;12(8):1975-82. 仅瑞舒伐他汀20mg和阿托伐他汀80mg可降低LDL-C达50%； 5mg瑞舒伐他汀LDL-C降幅和20mg阿托伐他汀相似 2013年ACC/AHA血脂治疗指南 一级和二级预防中他汀类药物 Stone, NJ, et al. Circulation. published online November 12, 2013; 高强度他汀治疗中强度他汀治疗低强度他汀治疗 每日剂量平均约降低 LDL-C 50% 每日剂量平均约降低 L

17、DL-C 30%50% 每日剂量平均约降低 LDL-C 30% 阿托伐他汀 (40)-80 mg 瑞舒伐他汀 20(40) mg 阿托伐他汀 10 (20) mg 瑞舒伐他汀 (5) -10mg 辛伐他汀 2040 mg 普伐他汀 40 (80) mg 洛伐他汀 40 mg 氟伐他汀 XL 80 mg 氟伐他汀 40 mg bid 匹伐他汀 24 mg 辛伐他汀 10 mg 普伐他汀 1020 mg 洛伐他汀 20 mg 氟伐他汀 20-40 mg 匹伐他汀 1 mg 不同强度他汀的定义 仅一项RCT证据：IDEAL研究中无法耐受阿托伐他汀80mg剂量递减剂量 瑞舒伐他汀40mg未在中国上市

18、瑞舒伐他汀5-10mg 为中强度他汀治疗；20mg属于高强度他汀治疗 我国整体人群ASCVD风险水平和平均胆固醇水平低于欧 美国家居民 由于遗传学背景差异，我国患者对于大剂量他汀类药物治 疗的耐受性较差，肝毒性、肌肉毒性风险明显高于欧美患 者 中等强度他汀类药物治疗适合于我国多数血脂异常患者的 一级预防和二级预防。 2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议。中华心血管病杂志.2014;42(8):633-636 胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议： 不推荐我国患者常规选择“大剂量高强度他汀治疗” 他汀用于亚洲/中国ASCVD预防的研究 COSMOS研究： 稳定性冠心病患者，20mg/d

19、瑞舒伐他汀能达到消退粥样硬化斑 块效果 ALPACS研究： 阿托他汀用于中国NSTE-ACS患者PCI围手术期研究 ARTMAP研究： 比较PCI术前阿托伐他汀强化治疗对非ST段抬高ACS亚洲人群患者 的影响 COSMOS研究设计 CAG：冠状血管造影；PCI：经皮冠状介入治疗；IVUS：血管内超声；hsCRP：高敏C反应蛋白 Takayama T, et al. Circ J 2009; 73(11):2110-2117. 患者 (N=214) 20-75岁 稳定性冠心病患者，择期行CAG/PCI 未接受他汀：LDL-C3.6 mmol/L或 TC5.7mmol/L 接受他汀治疗：LDL-C

20、2.6 mmol/L 或TC4.7mmol/L 访视: 周: 1 8 合格 0 0 7 28 8 32 9 36 10 40 11 44 12 48 13 52 14 56 15 60 16 64 17 68 18 72 19 76周 6 24 5 20 4 16 3 12 2 8 1 4 IVUS/CAG 脂质/hsCRP IVUS/CAG 脂质 hsCRP 脂质 脂质 脂质 hsCRP 脂质脂质 所有访视均评价耐受性 研究目的：采用IVUS评估瑞舒伐他汀对日本稳定性CAD高血脂患者动脉粥样硬化斑块 总体积(TAV)的作用 瑞舒伐他汀2.5-20mg 降脂目标为80mg/dL （2.07mm

21、ol/L）; 起始给予瑞舒伐他汀2.5mg/d， 每4周治疗后LDL-C80mg/dL者上调剂量， 直至最大剂量20mg/d COSMOS研究：日本稳定性冠心病患者， 瑞舒伐他汀2.5-20mg显著逆转斑块 Takayama T, et al. Circ J 2009; 73(11):2110-2117. -5.1 7.3 0.8 -10 -5 0 5 10 自基线变化的百分比 (%) 斑块体积 管腔体积血管体积 * # *P0.0001；#P=0.4673 瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mg * COSMOS研究结论：瑞舒伐他汀2.5-20mg显著逆 转斑块体积、用于稳定性冠心病二级预

22、防 瑞舒伐他汀用于日本稳定性冠心病患者，显著逆转冠脉斑 块体积，含先前用过其他降脂药的患者。 瑞舒伐他汀可用于稳定性冠心病患者的二级预防 Circ J 2009; 73: 2110 2117 ALPACS研究设计 PCI术前12小时： 阿托伐他汀 80 mg PCI术前2小时: 阿托伐他汀 40 mg +常规治疗 （n=247） 常规治疗 （ n =252） 阿托伐他汀40mg/d 30 天 PCI 亚洲NSTE- ACS患者 未使用过他汀 (n=499) 主要终点: PCI术后30天MACE 主要终点：PCI术后30天内MACE（死亡、MI、靶血管重建）发生率 次要终点：PCI术后8h、24

23、h的MACE发生率； PCI术后8h、24h及30天时心肌损 伤标记物升高的患者比例； PCI术后8h、24h及30天时的CRP变化； 安全性及耐受性 Jang Y, et al. J Cardiol. 2013 Nov 8. pii: S0914-5087(13)00291-8. ALPACS研究：阿托伐他汀在亚洲NSTE-ACS患者 PCI围手术期强化治疗，未带来30天心血管获益 14.7% 15.7 P=0.8 (95%CI: 0.51-1.68) 1.00 0.95 0.90 0.85 0.80 00.5151020 3040 阿托伐他汀 常规治疗 PCI术后时间 (天) 生存百分比

24、Jang Y, et al. J Cardiol. 2013 Nov 8. pii: S0914-5087(13)00291-8. 瑞舒伐他汀用于亚洲ASCVD患者二级预防 常规剂量（2.5-20mg）用于稳定冠心病患者： 显著逆转斑块 对于亚洲患者，常规剂量瑞舒伐他汀是否能实现 LDL-C1.8mmol/L或降幅大于50%？ CHALLENGER研究显示：瑞舒伐他汀常规剂量（5mg） 用于日本颈动脉粥样硬化患者，LDL-C降幅46.6% ACC2014发布 52例经超声检查显示最大IMT1.8mm及血浆LDL-C120 mg/dl，未 接受过他汀治疗的日本患者 瑞舒伐他汀5 mg/d LDL

25、-C水平较基线显著下降46.6%；富含脂质坏死核心体积减小 http:/ 亚洲患者，瑞舒伐他汀常规剂量有效降低LDL-C， 对稳定斑块/逆转斑块的疗效如何？ ARTMAP研究: 瑞舒伐他汀常规剂量(10mg)用于韩国患者 未经他汀治疗的轻度冠状动 脉粥样硬化斑块患者 （n=355） 年龄18岁 1个粥样硬化斑块导致 20%50%的管腔狭窄 冠状动脉受累长度10mm 阿托伐他汀20 mg /d (n=178) 瑞舒伐他汀 10 mg/d (n=172) 基线 IVUS 生化检测 6个月 IVUS 生化检测 1个月 生化检测 3个月 生化检测 主要终点：斑块总体积（TAV）的变化百分比 次要终点：

26、TAV的变化、PAV的变化、病变最严重的10mm节段中TAV的变化、血脂水平自基线的变化百分比 Lee CW, et al. Am J Cardiol. 2012;109:1700-4. 随机分组 ARTMAP结果：瑞舒伐他汀10mg 显著减小斑块体积优于阿托伐他汀20mg -7.4 -3.9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 TAV的变化百分比（%） 瑞舒伐他汀10mg （n=128） 阿托伐他汀20mg （n=143） P=0.018 -2.2* -0.2 -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0 PAV自基线的变化百分比（%） 瑞舒伐他汀10mg （n=128） 阿

27、托伐他汀20mg （n=143） P=0.117 *与基线相比：P=0.001 两组与基线相比：P0.001 Lee CW, et al. Am J Cardiol. 2012;109:1700-4. ASCVD患者常规剂量瑞舒伐他汀获益 降LDL-C近 50% 逆转斑块 优于 阿托伐他汀 ASCVD患者 心血管获益 中国患者： 瑞舒伐他汀10mg安全性和阿托伐他汀10mg相似 瑞舒伐他汀中国注册临床研究协作组. 中华心血管病杂志,2007,35(3):207-211 随机双盲、多中心对照研究，纳入304例高胆固醇血症患者，201例接受瑞舒伐他汀10mg/d，103例纳入阿托伐他汀 10mg/

28、d，治疗12周。 瑞舒伐他汀10mg降低LDL-C的疗效优于等剂量的阿托伐他汀，安全性和阿托伐他汀相似。 临床事件瑞舒伐他汀钙 10mg组（n=198） 阿托伐他汀钙 10mg组（n=103） 肝酶升高6（3.0）1（1.0） 肌酸激酶升高2（1.0）2（1.9） 上呼吸道感染7（3.5）3（2.9） 尿路感染6（3.0）0（0） 腹部不适2（1.0）2（1.9） 2（1.0）2（1.0）5（4.9） 背痛2（1.0）1（1.0） 关节不适2（1.0）3（2.9） 四肢乏力0（0）2（1.9） 其他21（10.6）19（18.4） 合计50（25.3%）25（24.3%） 中国患者各种常见不良

29、事件的发生率（n, %） 瑞舒伐他汀不经CYP450 3A4代谢， 较少发生药物相互作用 Neuvonen PJ, et al. Pharmacol Ther. 2006 Dec;80(6):565-81 Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7. 阿托伐他汀 主要代谢途径 瑞舒伐他汀 代谢途径 CYP450 3A4 90%原形代谢，约10% 经CYP450 2C9代谢 几乎不变 瑞舒伐他汀 血药浓度 70% 上升20% 阿托伐他汀 血药浓度 当与经CYP450 3A4 代谢药物合用时 （如氯吡格雷） 瑞舒伐他汀与

30、氯吡格雷合用发生 高残留血小板反应性几率显著低于阿托伐他汀 68.8 61.8 61.5 52.4 4050607080 最大血小板聚集率 最后血小板聚集率 20M二磷酸腺苷诱导的血小板聚集率(%) 瑞舒伐他汀 +氯吡格雷 阿托伐他汀 +氯吡格雷 （n=25） 降低降低7.3%（P0.05） 降低降低9.4%（P0.05） 高残留血小板 反应性 患者比例(%) Park Y, et al. Eur Heart J. 2012 Sep;33(17):2151-62 20% 氯吡格雷治疗后高残留血小板反应性 增加ACS/PCI患者缺血性事件风险 Guido Parodi, et al. JAMA.

31、 2011;306(11):1215-1223. 主要终点：随访2年间心源性死亡、MI、任何急诊冠状动脉血运重建和卒中 HRPR：高残留血小板反应性；LRPR：低残留血小板反应性 主要终点累计发生率（%） 时间（天） 27.5% 16.9% P0.001 (n=247) (n=1525) 总 结 LDL-C在ASCVD的病理生理机制中的核心作用 ASCVD管理策略：降LDL-C是硬道理 指南一致认为ASCVD患者的LDL-C下降目标为18/50 他汀剂量中外指南推荐不同：中国患者适用中等强度剂量 中国ASCVD患者他汀治疗：瑞舒伐他汀5-10mg降低LDL- C接近50%，显著逆转斑块，优于阿托伐他汀，给ASCVD 患者带来心血管获益 Thank you 备注 JA