痛风及高尿酸血症治疗新进展

1、 主要内容主要内容 o概述 o发病机制进展 o诊断进展 o治疗进展 痛风概论痛风概论 n 痛风（痛风（gout）是嘌呤代谢紊乱和）是嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少所引或尿酸排泄减少所引 起的起的一种临床综合征。一种临床综合征。 n 5-12%的持续高尿酸血症，发展为痛风（结晶沉积）的持续高尿酸血症，发展为痛风（结晶沉积） n 成人患病率：成人患病率： 欧洲欧洲 12% 美国美国 3.9% 中国大陆中国大陆 9.09.0 7.0-8.9% 7.0-8.9% 7.0-8.9 7.0-8.9 0.5-0.37% 0.5-0.37% 7.0 420420（7.07.0） 女性女性更年期前更年期前 10

2、0100300300（1.61.65.05.0） 357357（6.06.0） 更年期后更年期后 同男性同男性 同男性同男性 o 不同人群的尿酸正常值范围不同（多用均数不同人群的尿酸正常值范围不同（多用均数+2+2个标准差个标准差) ) o 高尿酸水平不同地区不同：欧美高尿酸水平不同地区不同：欧美2-18%,2-18%,中国台北中国台北17.3%17.3%（3030 岁），中国大陆岁），中国大陆2. 2. 4 4-5.7-5.7%(20%(20岁）和岁）和2 24%4%（ 65 65岁岁） 血清血清 中饱中饱 和浓和浓 度度 痛风及高尿酸血症的高危因素痛风及高尿酸血症的高危因素 o 遗传与肥胖

3、：有家族遗传史遗传与肥胖：有家族遗传史( (遗传性酶异常或尿酸排泄障遗传性酶异常或尿酸排泄障 碍）及肥胖者碍）及肥胖者 o 疾病：高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病疾病：高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病 o 药物诱发：维生素药物诱发：维生素B12B12、胰岛素、青霉素、噻嗪类利尿剂、胰岛素、青霉素、噻嗪类利尿剂 、 糖皮质激素、抗痨药、环孢菌素糖皮质激素、抗痨药、环孢菌素A A o 创伤与手术：外伤、烧伤、外科手术等创伤与手术：外伤、烧伤、外科手术等 o 饮食习惯：饮食无度、酗酒和高嘌呤饮食等饮食习惯：饮食无度、酗酒和高嘌呤饮食等 高尿酸血症的危害高尿酸血症的危害 血尿酸水平与胰

4、岛素抵抗及甘油三脂血尿酸水平与胰岛素抵抗及甘油三脂 Vuorinen-Markkola H, Yki-Jrvinen H: Hyperuricemia and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 1994, 78:25-29. 血尿酸水平与胰岛素敏感性负相关，与血甘油三酯水平正相关血尿酸水平与胰岛素敏感性负相关，与血甘油三酯水平正相关 痛风或高尿酸血症的并发病痛风或高尿酸血症的并发病 o 痛风并发高血压占75、高血脂占25； 并发慢性肾功能衰竭、冠心病及糖尿病 分别占17、13和4 o Eular推荐指南强调 ：痛风或高尿酸血 症与动脉硬化、

5、高血压、心衰及代谢综 合征密切相关 ！是这些疾病的非常重要 的独立危险因子 主要内容主要内容 o概述 o发病机制进展 o诊断进展 o治疗进展 痛风的发病机制痛风的发病机制 o 痛风关节炎的急性发作主要是由于痛风关节炎的急性发作主要是由于血尿酸值血尿酸值 迅速波动所致迅速波动所致。是尿酸钠盐结晶引起的炎症。是尿酸钠盐结晶引起的炎症 反应反应 血尿酸突然血尿酸突然：尿酸结晶在滑液中沉淀形成针状：尿酸结晶在滑液中沉淀形成针状 尿酸盐；尿酸盐； 血尿酸突然血尿酸突然：痛风石表面溶解，并释放出不溶：痛风石表面溶解，并释放出不溶 性针状结晶。性针状结晶。 o 尿酸盐微结晶可趋化白细胞，吞噬后释放炎尿酸盐微

6、结晶可趋化白细胞，吞噬后释放炎 性因子（如性因子（如IL-1IL-1等）和水解酶等）和水解酶导致细胞坏导致细胞坏 死死释放出更多的炎性因子释放出更多的炎性因子引起关节软骨引起关节软骨 溶解和软组织损伤溶解和软组织损伤急性发作。急性发作。 尿酸的代谢产生排泄过程尿酸的代谢产生排泄过程 内源性尿酸内源性尿酸外源性尿酸外源性尿酸 80%20% 每天产生每天产生750mg750mg 尿酸池尿酸池(1200mg)(1200mg) 肾脏排泄肾脏排泄 2/32/3肠内分解肠内分解 1/31/3 进入尿酸池进入尿酸池 60%60%参与代谢参与代谢 每天排泄每天排泄500-1000mg500-1000mg 高尿

7、酸血症的发病机制高尿酸血症的发病机制进展进展 o 尿酸生成增加：多基因遗传多基因遗传是原发性高尿酸血 症关键原因 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)部分缺乏； 磷酸核糖焦磷酸(PRPP)合成酶(PRS)的浓度和活性增高，使 PRPP 的量增加； 黄嘌呤氧化酶活性增加 新发现了编码尿酸盐转运蛋白基因SLC2A9、ABCG2、SLC17A1、 SLC22A12的单核苷酸多态性与血尿酸水平及痛风发病密切相关 台湾学者发现：痛风的易感基因定位于染色体4q25 区，台湾原住 民的染色体1q21和4q25可能是痛风的敏感基因部位。这是首次首次 应用全基因组扫描方法对应用全基因组扫描方法对原发性高尿

8、酸血症和痛风的分子遗传学原发性高尿酸血症和痛风的分子遗传学 的研究的重要发现的研究的重要发现！ 高尿酸血症的发病机制高尿酸血症的发病机制进展进展 o 尿酸排泄减少 （1）肾脏对尿酸盐的排泄的影响： 人阴离子交换器(hURAT1)活性增强或基因表达增 加：主要参与尿酸在肾近端小管的重吸收 人尿酸盐转运子 (hUAT)功能的降低或基因表达减 弱：主要参与尿酸在肾近端小管的分泌，与尿酸排泄 减少有关 （2）脂代谢与尿酸排泄： 载脂蛋白E2等位基因介导 极低密度脂蛋白(VLDL)水平呈负相关 痛风发病机制关键因子痛风发病机制关键因子进展进展 o 炎性细胞因子炎性细胞因子(IL-1、IL-8、TNF-

9、) o 相关相关的的信号通路、补体系统、免疫球蛋信号通路、补体系统、免疫球蛋 白、抗原递呈细胞的活化、中性粒细胞白、抗原递呈细胞的活化、中性粒细胞 凋亡等凋亡等 o 在过去十年中，对痛风的认识的最重要在过去十年中，对痛风的认识的最重要 进展就是进展就是：MSU晶体可以晶体可以激活激活NLRP3 炎症因子炎症因子，它是一种可以将，它是一种可以将IL-1前体前体 和和IL-8前体转化成它们的活化状态的多前体转化成它们的活化状态的多 分子复合物分子复合物 痛风发病机制及关键因子痛风发病机制及关键因子:IL-1 痛风发病机制及关键因子痛风发病机制及关键因子:IL-8 主要内容主要内容 o概述 o发病机

10、制进展 o诊断进展 o治疗进展 痛风诊断标准（痛风诊断标准（ACR/ACR/EularEular） oA滑液检出尿酸结晶；滑液检出尿酸结晶； oB经化学检测证实的痛风石；经化学检测证实的痛风石； oC有以下有以下12条中的条中的6条者，条者， 急性关节炎发作 1次； 关节炎症在 1 天内达到最高峰； 单关节炎； 关节发红； 拇趾跖趾关节痛或肿； 单侧拇趾跖趾关节； 单侧跗骨关节； 可疑痛风石； 血尿酸高； 一个关节非对称性肿(x线片)； 无破环的皮质下囊肿(x线片)； 关节炎发作时滑液培养阴性。 具备以上 A、B、C 三项中的任何一项者可做出痛风性关节炎诊断 诊断标准：诊断标准：尿酸盐结晶尿酸

11、盐结晶 符合其中三项中之一项中可确诊符合其中三项中之一项中可确诊 1.1.关节液中有关节液中有尿酸盐结晶尿酸盐结晶 2.2.痛风结节针吸或活检有痛风结节针吸或活检有尿酸盐结晶尿酸盐结晶 3.3.具备下列临床、实验室和具备下列临床、实验室和X X线征象等线征象等1212条中的条中的6 6条者：条者： （19771977年年ACR)ACR) 诊断标准：诊断标准：X X线改变线改变 21 痛风诊断进展：痛风诊断进展：MRIMRI 左T1WI 矢状位，中T2WI矢状位， T2WI/SPIR矢状位 22 痛风诊断进展：痛风诊断进展：MRIMRI 痛风石形成，T2WI呈低信号，增强 后滑膜明显强化，痛风石

12、轻度强化 T1WI/SPIR+C 冠状位T1WI/SPIR+C 轴位T2WI/SPIR 冠状位 痛风诊断进展：痛风诊断进展：超声双轨征 正常正常 痛风痛风 CPPD 痛风诊断进展：痛风诊断进展：双能CT 近年来，双能CT（Dual energy acquisition technique） 逐渐代替病理，开始应用于临床诊断和鉴别诊断 痛风诊断进展：关节针镜痛风诊断进展：关节针镜 主要内容主要内容 o概述 o发病机制进展 o诊断进展 o治疗进展 痛风治疗的痛风治疗的目标目标 o 迅速有效地缓解和消除缓解和消除急性发作症状症状； o 预防预防急性关节炎复发复发； o 纠正高尿酸血症纠正高尿酸血症，

13、促使组织中沉积的尿酸盐 晶体溶解，并防止新的晶体形成，从而逆转 和治愈痛风； o 治疗治疗其他伴发的相关疾病相关疾病 2012“ACR 指南”特别强调相关疾病的重要性，同时 提出积极控制可以导致高尿酸血症的合并疾病是预防、 治疗痛风的重要环节，值得引起重视！ 一、急性痛风发作期处理一、急性痛风发作期处理 1.秋水仙碱（秋水仙碱（1.2mg片剂）片剂） 开始负荷剂量 1.2mg 1 hr 后 0.6 mg 12小时后 0.6mg qd-bid “ ACR指南指南”强调前两次服药后，强调前两次服药后，12小时开始规则用药小时开始规则用药 2.糖皮质激素泼尼松糖皮质激素泼尼松 开始 0.5mg/kg

14、，用药 510天，停药 或用药2-5天，7-10天逐渐减量，停药 3. NSAID 的应用的应用 2012ACR痛风发作期治疗痛风发作期治疗建议建议 1.急性痛风发病急性痛风发病24小时内，应该给与药物治疗：小时内，应该给与药物治疗： NSAIDs、糖皮质激素、秋水仙碱是急性关节炎发作 的一线治疗药物，对于严重以及顽固的病例，可以联 合使用，秋水仙碱应该在痛风发作36小时内开始使 用 2.急性发作期，已经使用的降尿酸药物可以继续使用急性发作期，已经使用的降尿酸药物可以继续使用 3.当当开始使用降尿酸药物治疗时开始使用降尿酸药物治疗时，应该，应该预防性使用抗预防性使用抗 炎药物炎药物，如果有疾病

15、活动征像或者尿酸水平未达标，如果有疾病活动征像或者尿酸水平未达标， 应该继续用药。应该继续用药。 二、痛风的二、痛风的降尿酸降尿酸治疗（指南）治疗（指南） n 2006年欧洲抗风湿联盟（EULAR） 关于痛风治疗的循证医学推荐 n 2007年英国风湿病学会（BSR）及英国风湿病学医师协会 痛风治疗指南 n 2011年中华医学会风湿病学分会 原发性痛风诊断与治疗指南 n 2012年美国风湿病学会（ACR） 痛风治疗指南 各指南的推荐有共识，也有不同；但均强调降尿酸治疗。各指南的推荐有共识，也有不同；但均强调降尿酸治疗。 降尿酸药物种类降尿酸药物种类 降尿酸药物降尿酸药物 促进尿酸 排泄类药物 抑

16、制尿酸生成类药物抑制尿酸生成类药物 - - 黄嘌呤氧化酶抑制剂黄嘌呤氧化酶抑制剂 促进尿酸分解类药物 - 尿酸氧化酶 Pegloticase（国内未上市）（国内未上市） 促尿酸肾脏排泄药： 苯溴马隆苯溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮 促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸 附剂 嘌呤类：别嘌醇、奥昔 嘌醇 非嘌呤类：非布司他非嘌呤类：非布司他 抑制尿酸生成：别嘌醇抑制尿酸生成：别嘌醇 n 疗效确切疗效确切 n 价格便宜价格便宜 n 起始剂量起始剂量100mg/d100mg/d，极量，极量900mg/d900mg/d eGFR30ml/mineGFR30ml/min则则50mg/d50mg/d n 严重不良反应

17、严重不良反应别嘌醇高敏反应综合征（别嘌醇高敏反应综合征（ AHSAHS ） 发生率发生率0.1%0.4%，死亡率，死亡率20% 高危因素：利尿剂、肾功能不全、新近使用高危因素：利尿剂、肾功能不全、新近使用 n 高危人群使用前筛查高危人群使用前筛查HLA-BHLA-B* *58015801 阳性不使用别嘌醇阳性不使用别嘌醇 Hung S I et al. Proc Natl Acad Sci,2005,102:4134-4139 n 黄嘌呤氧化酶（黄嘌呤氧化酶（XOXO）抑制剂）抑制剂 n 20092009年年2 2月美国月美国FDAFDA已批准上市已批准上市 n日本武田北美制药公司（日本武田北

18、美制药公司（TakedaTakeda）, ,商品名商品名 uloriculoric n 国内国内20132013年已上市年已上市 抑制尿酸生成：抑制尿酸生成：非布司他非布司他( (FebuxostatFebuxostat) ) 次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶 尿酸尿酸 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶 非布司他的特点非布司他的特点 n 属属非嘌呤类非嘌呤类，无，无别嘌醇别嘌醇 类似结构类似结构 n 对对XOXO有有高选择性高选择性 n 不作用于嘌呤和嘧啶代不作用于嘌呤和嘧啶代 谢途径中的其他酶谢途径中的其他酶 n 主要经肝脏代谢为葡糖主要经肝脏代谢为葡糖 苷酸，几乎不经肾脏代苷

19、酸，几乎不经肾脏代 谢谢 n T T1/21/2 ：5 58H8H，半衰期长，半衰期长 IC50：其抑制牛及小鼠 和大鼠肝脏中黄嘌呤氧化 酶的能力分别是别嘌醇的 3-15倍 与别嘌醇无交叉与别嘌醇无交叉过敏，过敏，可可 用于别嘌醇过敏的患者用于别嘌醇过敏的患者 暂未发现严重不良反应暂未发现严重不良反应 轻中度肾功能不全时降尿轻中度肾功能不全时降尿 酸作用不受影响酸作用不受影响 非布司他主要疗效指标非布司他主要疗效指标 最后最后3个月（第个月（第20周末、周末、24周末、周末、28周末）血清尿酸浓度均低于周末）血清尿酸浓度均低于6mg/dL的比例的比例 Allopurinol 300mg Feb

20、uxostat 40mg Febuxostat 80mg 0 20 40 60 P=0.0012 P=0.0002 27.33% 44.77% 23.84% P0.05 sUA 420mol/LSUA 420mol/L（男性）（男性） SUA 360mol/LSUA 360mol/L（女性）（女性） o 控制目标：控制目标： SUA360mol/LSUA360mol/L 对于有痛风发作的患者，对于有痛风发作的患者，SUA300mol/LSUA12mg/dl(714 mmo1/L)； 24h尿尿酸1100mg(6.545mmo1) 。 急性血尿酸产生过多(如白血病患者接受化疗时)； 有明显的痛风

21、、尿路结石家族史。 2006年EULAR急性痛风复发 2007年BSR患者第2次发作 1年内再次发作 2011年中华医学会 风湿分会 急性痛风复发 2012ACR急性发作2次/年 痛风指南有关降尿酸治疗的差异痛风指南有关降尿酸治疗的差异 降尿酸降尿酸治疗的治疗的疗程（指南）疗程（指南） 2006年年EULAR无明确推荐无明确推荐 2007年年BSR无明确推荐无明确推荐 2011年中华医学会年中华医学会 风湿病学分会风湿病学分会 长期甚至终身服用长期甚至终身服用 2012年年ACR终身继续接受原有的使终身继续接受原有的使 sUA白酒）习惯的中、老年人 以上患者有必要体检增加血尿酸检查，以便及早发

22、以上患者有必要体检增加血尿酸检查，以便及早发 现无症状性高尿酸血症患者现无症状性高尿酸血症患者 ，给予及时治疗！，给予及时治疗！ 总之：尿酸达标是痛风治疗关键总之：尿酸达标是痛风治疗关键 孙颖，姜林娣等，双能CT在痛风性关节炎诊疗中临床价值的再探索 第二届东方痛风论坛（2012.09） Michael S. Hershfield. Curr Opin Rheumatol. 2009 March ; 21(2): 138142. 阻止关阻止关 节损害节损害 消除脏消除脏 器受损器受损 逆转慢逆转慢 性病程性病程 减少急减少急 性发作性发作 总结总结 痛风的发病率逐年上升，疾病后果严重 治疗痛风的

23、关键在降尿酸水平6mg/dl 非布司他是不同于别嘌醇的新型降尿酸药，其作用机理显 示，抑制黄嘌呤氧化酶活性更强 临床试验证实，非布司他降尿酸水平6mg/dl疗效优于别 嘌醇 临床试验证实，非布司他对老年人及轻中度肾功能不良病 人疗效优于别嘌醇 2012ACR指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择 高尿酸血症的发病机制高尿酸血症的发病机制进展进展 o 尿酸生成增加：多基因遗传多基因遗传是原发性高尿酸血 症关键原因 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)部分缺乏； 磷酸核糖焦磷酸(PRPP)合成酶(PRS)的浓度和活性增高，使 PRPP 的量增加； 黄嘌呤氧化酶活性增加 新发现了编码尿酸盐转运蛋白基因SLC2A9、ABCG2、SLC17A1、 SLC22A12的单核苷酸多态性与血尿酸水平及痛风发病密切相关 台湾学者发现：痛风的易感基因定位于染色体4q25 区，台湾原住 民的染色体1q21和4q25可能是痛风的敏感基因部位。这是首次首次 应用全基因组扫描方法对应用全基因组扫描方法对原发性