赫赛汀胃癌肿瘤

1、靶向HER2，标准之选 赫赛汀，HER2 阳性转移性胃癌的标准治疗 上海罗氏上海罗氏 方洪燕方洪燕 HER2状态与OS (中位随访62个月) Kurokawa Y, et al. 2012 ESMO Abstract 677P. 0.0 64 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 全组 (n=1153) HER2 IHC 0 081237 HER2 IHC 1+ HER2 IHC 2+ HER2 IHC 3+ 5 时间 (年) OS 0.0 64 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 全组 (n=1153) 0851237 HER2(+) HER2(-) P0.001 HR=1.56(95

2、%CI,1.23 - 1.99) 时间 (年) OS HER2阳性*可能与早期胃癌患者的预后显著相关 *HER2阳性：IHC 3+ 或IHC2+/ FISH+ Kurokawa Y, et al. 2012 ESMO Abstract 677P. 0.0 64 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 (n=482) (n=256) (n=267)(n=148) P=0.018 HR=2.00(95%CI,1.11 - 3.58) HER2(+) HER

3、2(-) HER2(+) HER2(-) P=0.047 HR=1.86(95%CI,1.00 - 3.47) P=0.079 HR=1.48(95%CI,0.95 - 2.29) HER2(-) HER2(+) P=0.084 HR=1.43(95%CI,0.95 - 2.16) 术后时间术后时间 (年年)术后时间术后时间 (年年) 术后时间术后时间 (年年)术后时间术后时间 (年年) OS HER2(+) HER2(-) OS OS OS 0851237640851237 640851237640851237 HER2状态、疾病分期与OS (中位随访62个月) HER2阳性*是已切除胃癌患

4、者不良预后的独立因素， 越早期患者的死亡风险越大 期期 期期 期期期期 *HER2阳性：IHC 3+ 或IHC2+/ FISH+ 明确胃癌HER2状态对于增加胃癌患者治疗 机会及提高生存率具有重大影响 Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687697 所有晚期胃或胃食管结合部癌患者都应在初次诊断时明确肿 瘤的HER2状态。 2012年卫生部胃癌诊疗路径推荐常规检测 HER2 术前化疗 辅助化疗 姑息化疗 根治手术 联合脏器切除手术 姑息化疗 可选择的检查项目：（1）AFP、 CA125 、CA724 、 CA242、HER2免疫组化检测 术后病理学检查

5、与诊断包括：免疫组化指标， 包括诊断、治疗、预后相关指标，如HER2、CK等 对于HER2表达呈阳性的（免疫组化染色呈+，或免疫 组化呈+且FISH检查呈阳性）的晚期胃癌患者，考虑在 化疗的基础上，联合使用分子靶向药物曲妥珠单抗 赫赛汀 成功将HER2阳性*晚期胃癌总生存期 延长至一年以上 T + X/FC*8 EOX6 XP7 ECX6 ECF6 DCF4 EOF6 IF5 CF4 FAMTX2 BSC1 月月 C+S13 HER2-阳性阳性 (HER2 IHC 2+ / FISH+ and IHC 3+) 1. Murad, et al. Cancer 1993; 2. Vanhoefer

6、, et al. JCO 2000; 3. Ajani, et al. ASCO GI 2009; 4. Van Cutsem, et al. JCO 2006 5. Dank, et al. Ann Oncol 2008; 6. Cunningham, et al. NEJM 2008; 7. Kang, et al. Ann Oncol 2009; 8. Van Cutsem, et al. JCO 2009 *87.1% patients received Xeloda; T = Herceptin 0 05 510101515 X/FC*8 未进行未进行HER2的筛选的筛选 *HER2

7、阳性：IHC 3+ 或IHC2+/ FISH+ ToGA试验 第一个在无法手术切除的局部晚期、复发或转移性第一个在无法手术切除的局部晚期、复发或转移性 HER2阳性胃癌中探索化疗联合赫塞汀阳性胃癌中探索化疗联合赫塞汀治疗的治疗的III期期 随机对照研究随机对照研究 Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687697 The Lancet ToGA试验：设计 伴有HER2 阳性* 的 进展期胃癌患者 (n=584) 5-FU 或卡培他滨或卡培他滨 + 顺铂顺铂 (n=290) R 5-FU或卡培他滨或卡培他滨 + 顺铂顺铂 +曲妥珠单抗曲妥珠单抗 (n=2

8、94) 分层 进展期 vs 转移 胃癌 vs 胃-食管交界 可测量 vs 不可测量 ECOG体力状态评分0-1 vs 2 卡培他滨 vs 5-FU III期、随机、开放期、随机、开放, 国际多中心研究：国际多中心研究： 亚洲（日本、韩国和中国等）、澳洲和欧美国家亚洲（日本、韩国和中国等）、澳洲和欧美国家 筛选3807例患者 810 HER2 + (22.1%) Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687697. *HER2阳性：IHC 3+ 或FISH+ ToGA试验：设计 卡培他滨：卡培他滨：1000 mg/m2 bid d1-14 q3w x 6

9、5-FU：800 mg/m2/day 持续静脉滴注持续静脉滴注 d1-5 q3w x 6 顺铂：顺铂：80 mg/m2 q3w x 6 赫赛汀赫赛汀 ：起始剂量：起始剂量8 mg/kg， 之后之后 6 mg/kg q3w 直至疾病进展直至疾病进展 主要研究终点：总生存主要研究终点：总生存期期（OSOS） 次要研究终点：无进展生存次要研究终点：无进展生存期期（PFSPFS）、疾病进展时间（）、疾病进展时间（TTPTTP）、）、 总缓解率（总缓解率（ORRORR）、缓解持续时间（）、缓解持续时间（DRDR）、安全性等）、安全性等 Bang YJ, et al. Lancet 2010; 376:6

10、87-697. 各国的胃癌HER2阳性*率 % 澳大利亚澳大利亚 (n=61)(n=61) 日本日本 (n=410)(n=410) 丹麦丹麦 (n=33)(n=33) 意大利意大利 (n=99)(n=99) 法国法国 (n=78)(n=78) 英国英国 (n=132)(n=132) 朝鲜朝鲜 (n=687)(n=687) 德国德国 (n=173)(n=173) 中国中国(n=590)(n=590) 葡萄牙葡萄牙l (n=67)l (n=67) 南非南非(n=27)(n=27) 比利时比利时 (n=14)(n=14) 西班牙西班牙 (n=122)(n=122) ToGA 研究的HER2阳性*率

11、22.1% 墨西哥墨西哥(n=67)(n=67) 危地马拉危地马拉(n=53)(n=53) 巴拿马巴拿马a (n=40)a (n=40) 俄罗斯俄罗斯 (n=459)(n=459) 土耳其土耳其 (n=58)(n=58) 印度印度 (n=118)(n=118) 巴西巴西 (n=97)(n=97) 秘鲁秘鲁(n=168)(n=168) 哥斯达黎加哥斯达黎加(n=59)(n=59) 芬兰芬兰 (n=21)(n=21) 台湾台湾 (n=34)(n=34) Bang Y,et al. 2009 ASCO Annual Meeting. Abst 4556 *HER2阳性：IHC3+或FISH+ 不同部

12、位胃癌的HER2阳性*率不一样 总计 (n=1993) 胃 (n=1674) 胃食管交界 处 (n =135) 转移性 (n=184) P12月的研究月的研究 Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687697 对IHC3+或FISH+患者PFS延长至6.7个月 0 02 24 46 68 81010 1212 1414 1616 1818 2020 2222 2424 2626 2828 3030 3232 3434 事事 件件 5.56.7 0.00.0 0.10.1 0.20.2 0.30.3 0.40.4 0.50.5 0.60.6 0.70.7

13、 0.80.8 0.90.9 1.01.0 FC + FC + T T FCFC 事件事件 226226 235235 HRHR 0.710.71 95% CI95% CI 0.59, 0.850.59, 0.85 p p 值值 0.00020.0002 中位中位 PFSPFS 6.76.7 5.55.5 时间时间 ( (月）月） 294 290 258 238 201 182 141 99 95 62 60 33 41 17 28 7 21 5 13 3 9 3 8 2 6 2 6 1 6 1 4 0 2 0 0 0 处于风险 的患者数 T, 曲妥珠单抗 Bang YJ, et al. La

14、ncet 2010;3769(9742):687697 赫赛汀显著提高缓解率 2.4% 5.4% 意向治疗人群（意向治疗人群（ITT） p=0.0599 p=0.0145 F+C p=0.0017 患者患者 (%) CRPRORR F+C + 曲妥珠单抗曲妥珠单抗 32.1% 41.8% 47.3% 34.5% 60 50 40 30 20 10 0 Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687697 ToGA研究中：OS亚组有效性分析 风险比 0.21250.40.634 胃部4780.60, 0.960.76 地区亚洲3190.61, 1.110.8

15、2 美洲520.21, 0.900.44 欧洲 190 0.44, 0.89 0.63 其他 230.48, 3.081.22 0-1ECOG 评分5270.56, 0.890.71 2 57 0.51, 1.79 0.96 2790.84 603050.49, 0.880.66 氟尿嘧啶5-FU 73 0.40, 1.23 0.70 卡培他滨5110.60, 0.950.75 分类亚组N N95% CI95% CIHRHR 弥漫型胃癌类型510.56, 2.051.07 肠型4380.54, 0.880.69 混合型910.51, 1.460.86 1-2转移灶数目2980.68, 1.26

16、0.93 22850.43, 0.770.57 HER2 结果IHC 0/FISH+610.48, 1.760.92 IHC 1+/FISH+700.70, 2.201.24 IHC 2+/FISH+1590.51, 1.110.75 IHC 3+/FISH+2560.41, 0.810.58 IHC 3+/FISH-150.20, 3.380.83 没有 有 曾行胃部切除术451 133 0.72 0.81 0.57, 0.91 0.49, 1.34 倾向于使用赫赛汀好倾向于不用赫赛汀好 对HER2阳性*胃癌 第一次将总生存期延长至16个月 1111 3 3 1.01.0 0.80.8 0.

17、60.6 0.40.4 0.20.2 0.00.0 363634343232303028282626242422222020181816161414121210108 86 64 42 20 0 时间时间 ( (月月) ) 11.811.816.016.0 FC + FC + T T FCFC 事件事件 120120 136136 HRHR 0.650.65 95% CI95% CI 0.51, 0.830.51, 0.83 中位中位 OSOS 16.016.0 11.811.8 事件事件 0.10.1 0.30.3 0.50.5 0.70.7 0.90.9 218 218 198198 4

18、4 0 0 5 5 3 3 1212 4 4 2020 1111 228 228 218218 196 196 170170 170 170 141141 142 142 112112 122122 9696 100100 7575 8484 5353 6565 3939 5151 2828 1 1 0 0 0 0 0 0 3939 2020 2828 1313 处于风险 的患者数 Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687697 *HER2阳性: IHC3+或IHC2+/FISH+ 发热性中性粒细胞减少 5% 患者发生患者发生3/4度度AEs 0 1

19、0 20 30 40 中性粒细胞减少 贫血 呕吐 恶心 厌食 腹泻 乏力 血小板减少 患者 (%) XP/FP + 曲妥珠单抗 (n=294) XP/FP (n=290) XP/FP 曲妥珠单抗，两组安全性数据相似 安全性人群 Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687697 曲妥珠单抗并不明显增加 XP/FP方案的心脏毒性 * 基线时及每12周检测; 心脏不良事件，n (%) XP/FP n=290 曲妥珠单抗 + XP/FP n=294 All gradesGrade 3/4All gradesGrade 3/4 心脏不良事件, 总计18 (6)9

20、 (3)17 (6)4 (1) 心衰2 (1)2 (1)1 (1)1 (1) LVEF 下降*, 无症状 50%2 (1.1)14 (5.9) 50% and by 10%2 (1.1)11 (4.6) 致死性心脏不良事件 2 (1) 心脏停搏; 心跳-呼吸停止 2 (1) 急性心梗; 不稳定性心绞痛和心 衰 Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687697 ToGA研究：第一个分子靶向药物用于HER2阳 性*胃癌获得阳性结果的III期研究 分子靶向药物分子靶向药物分子靶点分子靶点研究研究联合基础治疗联合基础治疗病例数病例数终点终点状态状态 HerceptinHER2ToGAXP/FP584OS阳性阳性 AvastinVEGFAVAGASTXP760OS阴性 CetuximabEGFREXPANDXP870PFS阴性 LapatinibHER2 EGFRLOGICXELOX454PFS进行中 PanitumumabEGFRREAL-3EOX730OS阴性 Everolimus (RAD-001) GRANITE-1BSC (最佳支持治疗)633OS阴性 *HER2阳性: IHC3+或FISH+ 赫赛汀-HER2阳性转移性胃癌的标准治疗 基于ToGA研究结果，2012年8月SF