基线难治性患者的定义与治疗策略101110

1、医院 教授 HIV-HCV合并感染合并感染 基因基因1型型 肝硬化肝硬化 高病毒载量高病毒载量 年龄较大年龄较大 肥胖肥胖 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 HBV-HCV合并感染合并感染 感染时间较长感染时间较长 病毒基因和蛋白水病毒基因和蛋白水 平差异：平差异： 核心区基因多态性核心区基因多态性 核心区蛋白氨基酸序列核心区蛋白氨基酸序列 变异变异 病毒蛋白分支结构变异病毒蛋白分支结构变异 宿主基因多态性与宿主基因多态性与 基因表达差异：基因表达差异： IL28B rs12979860单单 核苷酸多态性核苷酸多态性 IL28B rs8099917单核单核 苷酸多态性苷酸多态性 IL28B rs12980

2、275单单 核苷酸多态性核苷酸多态性 干扰素激活基因干扰素激活基因 (ISGs) IFN-诱生蛋白诱生蛋白-10 (IP- 10) Thompson AJ, et al. Gastroenterology. 2010;139:120-129; Abe H, et al. AASLD 2010, #234; Saito H , et al. AASLD 2010, #732; Darling JM , et al. AASLD 2010, #128; Clark PJ , et al. AASLD 2010, #232; Hsu C-S, et al. AASLD 2010, #917; Aur

3、ora R, et al. J Clin Invest. 2009; 119(1):225-36; Akuta N, et al. J Hepatol. 2007; 46(3): 403-10. 应答患者应答患者 无应答患者无应答患者 单核苷酸单核苷酸 多态性多态性 或或 rs12979860 C等位基因多态性进行遗传药等位基因多态性进行遗传药 理学分析，发现其在所有人种中均与理学分析，发现其在所有人种中均与SVR有极为显著的关联有极为显著的关联(P 0.001) Rs12979860在在19号染色体上，位于编码号染色体上，位于编码IFN-3基因的上游基因的上游 Ge D, et al. Na

4、ture. 2009;461:399-401. 多变量回归分析模型，数据源于多变量回归分析模型，数据源于1550例基因例基因1型临床患者型临床患者 IL28B rs12979860基因多态性的基因多态性的SVR预测优势比值大于其他传统的预测因子预测优势比值大于其他传统的预测因子 Thompson AJ, et al. Gastroenterology. 2010;139:120-129. 预测因子预测因子 优势比调整值优势比调整值 (95% CI)P 值值 rs12979860 CC型型5.2 (4.16.7) .0001 白人与美国黑人白人与美国黑人2.8 (2.04.0) .0001 西班

5、牙裔与美国黑人西班牙裔与美国黑人2.1 (2.04.0).0041 HCV RNA水平水平600,000 IU/mL 3.1 (2.34.1) .0001 METAVIR F0-F22.7 (1.84.0) .0001 空腹血糖空腹血糖5.6 mmol/L1.7 (1.32.2) .0001 1171例基因例基因1型白人患者型白人患者 Thompson AJ, et al. Gastroenterology. 2010;139:120-129. IL28B rs12979860基因型基因型 CC型的SVR率、复发率与CT/TT型相比均有显著性差异 0 20 40 60 80 SVR率率 复发率

6、复发率 TTCTCC 患者比例患者比例 (%) p.0001 p.0001 p.0001 p.0001 Thomas DL, et al. Nature. 2009; 461(7265): 798-801. TC 同为同为IL28B rs12979860 CC型，白人、西班牙裔、黑人之间的型，白人、西班牙裔、黑人之间的SVR率仍存在显著性差异率仍存在显著性差异 69 56 48 0 10 20 30 40 50 60 70 白人白人 西班牙裔西班牙裔 黑人黑人 SVR率率 (%) P=.0079 Thompson AJ, et al. Gastroenterology. 2010;139:12

7、0-129. Stttermayer A, et al. AASLD 2010, #1899. CT/TT型型 CC型型 IL 28B rs12979860基因型基因型 114例丙肝患者例丙肝患者 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 HOMA-IR p=0.009 0 5 10 15 20 25 肝细胞脂肪变性率（肝细胞脂肪变性率（%） p=0.0374 SVR：随访24周时 (HCV-RNA 阴性或者50 IU) 德国全境多中心，开放性观察研究；共有10390例患者接受派罗欣180 ug联合RBV治疗。 Jaeckel E, et al. AASLD 2010, #961.

8、SVR(%) 0 10 20 30 40 50 60 49.5 49.0 50.5 45.1 32.7 38.2 合并糖尿病合并糖尿病 空腹血糖空腹血糖(mmol/l) 27 27 是是 150 mg/dL；4) HDL-C 40 mg/dL (男性) 或 102cm (男性) 或 88cm (女性) Jaeckel E, et al. AASLD 2010, #961. 德国全境多中心，开放性观察研究；共有10390例患者接受派罗欣180 ug联合RBV治疗。 G1/4/5/6 G2/3 BMI 27kg/m2 糖尿病糖尿病 甘油三酯甘油三酯 150 mg/dL 空腹血糖空腹血糖 6 mmo

9、l/L 患者比例患者比例 (%) 0 28.4 4.8 30.8 13.4 23.1 2.6 22.6 9.6 5 10 15 20 25 30 35 p=0.000 p=0.000 p=0.000 p=0.000 患者合并下列3项或更多项预后因子：腰围102cm (男性) 或88cm (女性)；甘油三酯150mg/dL；HDL胆固醇40mg/dL (男性) 或85kg, HVL Harrison SA, et al. EASL 2010. Abstract 264. Harrison SA, et al. EASL 2010. Abstract 264. SVR 复发复发 患者比例患者比例

10、% 24 37 36 43 47 38 35 24 0 10 20 30 40 50 派罗欣派罗欣180 g/周周 派罗欣派罗欣360/180 g/周周 RBV 1200 mg/d RBV 1400/1600 mg/d RBV 1200 mg/d RBV 1400/1600 mg/d N=34274768 代谢综合征定义为患者合并下列3项或更多项预后因子：腰围102cm (男性) 或88cm (女性)；甘油三酯 150mg/dL；HDL胆固醇40mg/dL (男性) 或 50mg/dL (女性)；血压130mmHg (SBP) 或85mmHg (DBP)或 基线时诊断为高血压；空腹血糖110m

11、g/dL. Reddy KR, et al. EASL 2010. Abstract 292. SVR-24 (%) 总体患者总体患者 38 44 41 43 191189382383 0 10 20 30 40 50 60 70 80 n= 50 60 59 57 131124250242 派罗欣派罗欣+RBV累积用药剂量累积用药剂量80% 派派罗罗欣欣 180 g/周周 + RBV 1200 mg/d 派派罗罗欣欣 360/180 g/周周 + RBV 1200 mg/d 派派罗罗欣欣 180 g/周周 + RBV 1400/1600 mg/d 派派罗罗欣欣 360/180 g/周周 +

12、RBV 1400/1600 mg/d HCV RNA 阴性阴性： ：HCV RNA15 IU/mL；使用；使用罗罗氏氏COBAS TaqMan HCV试剂检测试剂检测 Reddy KR, et al. EASL 2010. Abstract 292. 派派罗罗欣欣 180 g/周周 + RBV 1200 mg/d 派派罗罗欣欣 360/180 g/周周 + RBV 1200 mg/d 派派罗罗欣欣 180 g/周周 + RBV 1400/1600 mg/d 派派罗罗欣欣 360/180 g/周周 + RBV 1400/1600 mg/d 至少发生至少发生1起严重不良事件起严重不良事件 安全性导

13、致的早期停药安全性导致的早期停药 12 10 11 99 1010 11 0 2 4 6 8 10 12 14 患者比例（患者比例（%） 20/19120/18936/382 39/38320/191 17/189 38/382 43/383 HCV RNA ( IU/mL) 治疗时间（周）治疗时间（周） 048121620244872 HCV RNA检测限检测限 例：肝硬化、糖尿病、老年 控制合并症、控制合并症、 并发症并发症 足量足疗程用药足量足疗程用药 HCV RNA ( IU/mL) 治疗时间（周）治疗时间（周） 048121620244872 HCV RNA检测限检测限 例：肝硬化、

14、糖尿病、老年 延长疗程，确保足够的延长疗程，确保足够的 HCV RNA阴性时间阴性时间 耐受性差耐受性差 导致减量导致减量 用药，病用药，病 毒载量下毒载量下 降延迟降延迟 Fernndez-Rodrguez CM, et al; Group for the APREVIR. Am J Gastroenterol. 2010; 105(10): 2164-72. 风险比调整值风险比调整值 （95% CI） 0.5 0 1 2 2.5 3 3.5 5 6 P0.001 P0.001 P0.001 P0.001 P0.009 非基因1型 用药80/80/80 无门脉高压症状 GT76（IU/L）

15、基线低病毒载量 （600103/ml） Harrison SA, et al. Hepatology. 2010; 52(3): 864-74. 0 20 40 60 RVRcEVRSVR 基线使用他汀类的患者（基线使用他汀类的患者（n=66） 基线未使用他汀类的患者（基线未使用他汀类的患者（n=3004） 患者应答比例（患者应答比例（%） p=0.04 p=0.02 p=0.02 难治性患者治疗的最终目标依然是争取难治性患者治疗的最终目标依然是争取SVRSVR 针对不同类型难治性患者，制定有效可行的治针对不同类型难治性患者，制定有效可行的治 疗方案疗方案 基线合并多种阴性预测因子进行强化治疗基线合并多种阴性预测因子进行强化治疗 耐受性较差患者尽可能足量用药，控制合并症耐受性较差患者尽可能足量用药，控制合并症 适时调整个体化方案，避免可能的不良事件适时调整个体化方案，避免可能的不良事件 针对基线合并多种阴性预测因子的中国初治患者，何针对基线合并多种阴性预测因子的中国初治患者，何 种强化方案效果更好、更为可行种强化方案效果更好、更为可行加大剂量？延长疗加大剂量？延长疗