中药固体制剂生产验证

1、 GMP是英文名“Good Manufacturing Practices For Drugs”的缩写， “Good优良的，Manufacturing制造业的， Practices实行、实践、习惯”，所以直译为“优良的生产实 践”或“好的生产行为规范”。是为了适应保证药品生产质 量管理的需要而产生的。 也就是说，GMP是 “保证生产质量”的一种手段。是药 品生产全面质量管理的一个重要的组成部分，是保证药品质 量，并把发生事故、混药、各类污染的可能性降到最低程度 所规定的必要条件和最可靠的办法。 GMP总的目标要素：在于将人为的差错控制在 最低的限度，防止（我认为“减少”更为合适）对 药品的污染

2、，保证高质量产品的质量管理体系。 1、将人为的差错控制在最低的限度。 2、减少对药品的污染。 3、保证高质量产品的质量管理体系。 v1 v2 v3 本章着重阐述中药浓缩丸在从前处理到制剂完 成的整个生产过程中必须实施的验证。在制剂生产 过程中，前处理、提取、总混、制丸、干燥、上光、 筛选、包装等是保证产品质量均一性的关键工序。 在这里将详述这几个工序的工艺验证及简单实用的 数理统计方法； 与之相关的设备和设备清洗验证不再赘述。 中药口服固体制剂验证的特点： 一、验证组织及其职能 v验证委员会的成立：验证是团队性的工作，涉及到多个部 门，必须由主管领导负责，组织由工艺技术、研发、质保、 生产、设

3、备及工程部门的负责人员，组成验证管理委员会， 由技术人员制订方案、验证委员会进行审批之后，各部门相 协调，分工合作，进行日常验证计划的组织与实施。 v验证小组的成立：验证小组以科室与相关车间人员共同参 与，负责所验证项目的具体实施，同时，验证项目的小结与 综合评定必须由车间相关操作人员及小组成员共同参与。 v验证方案要求：验证方案的制订必须切合实际，遵循设计 合理、简单可行的原则；如果在验证过程中需进行调整，必 须由验证委员会批准，并下达到相关部门。 二、验证方法 根据生产产品的实际，采用适当的验证方式。 1、前验证：新产品、新处方、新工艺、新设备在正式投入生 产使用前，必须完成并达到设定要求

4、的验证。 2、回顾性验证：指老产品、原工艺，有历史数据的积累，可 通过数据统计分析的方法，达到验证的目的，旨在证实现 有生产工艺适用性的验证。 3、同步验证：是采用较多的一种验证方式，通常适用于验证 的产品有一定的经验，其检验方法、取样、监控措施等比 较成熟。适用于非无菌产品的验证，可与前验证相结合进 行。 4、再验证：即对已验证过的产品，经过一定的周期后，进行 的重复验证。如批量发生改变，工艺及辅料发生改变，出 现系统性偏差，新政策法规的实施等，均应进行再验证。 三、验证步骤 1、计划与立项：由有关部门如生产、质保或验证小组提出申 请，经验证总负责人批准后立项。 2、制订方案：由验证委员会管

5、理。方案主要内容包括验证对 象、验证的目标和范围、验证的要求与内容、所需的条件等， 并应附有原始记录和相应表格，明确验证的批次。 3、组织实施：由验证委员会组织力量实施。各验证小组做好 各阶段的确认报告。验证委员会组织收集、整理记录与数据， 起草阶段性和最终性结论文件，上报验证总负责人审批。 4、报告及评价：验证委员会成员各自分工写出验证报告草案， 经验证委员会汇总后，完成正式验证报告。 5、审核与批准：验证报告审批后，由总负责人签署验证合格 证书。 1、非无菌产品的生产环境要求 1.1 非无菌药品是指法定药品标准中未列 无菌检查项目的制剂。也就是说，它的最 高洁净级别是10万级。 1.2 在

6、这里举一个例子： “减少”这个词 是值得我们思考的，特别是中药口服固体 制剂，减少污染的防范措施才是真正的管 理。 2、批量大，药味多，成分杂 2.1 中药在制剂受条件所限，批量是化药无法比 拟的，动辄几百千克，所以与化药相比，如分锅 次多，同一批次不能一次总混等，这就要我们进 行验证并掌握一个适当的度。 2.2 相对应又连带如下问题，所用设备、容器具 的复杂性与多样性，所以如何行之有效的清洁也 是一关键的问题。 3、制备流程多且杂： v原料制备的特殊性：中药工艺过程涵盖了药材前处理（洗、 润、切、制）、提取（水、醇提取，蒸馏，包合，醇沉，浓 缩）等过程是中药特有的，相当于涵盖了化药中原料药制

7、剂 的部分工艺。并且这些处理手段对产品的质量及特性起着关 键的作用。 v制备工艺特殊：丸、散、膏、丹、露等传统剂型与化药也 着较大的区别，也是中药的特色之一。如丸剂的炼蜜、合坨， 膏剂的炼药、祛火毒等都是区别于化药的鲜明特点。同时， 传统剂型与现代剂型的结合，如浓缩丸、片等。 以上特点决定了中药质量控制点、生产控制点与化药有 着较大的区别，也是中药验证的关注点。 v浓缩丸的基本特点 1、概念：浓缩丸是指处方的全部或部分药材 提取浓缩后与适宜的辅料或其它药材细粉，以 水、蜂蜜或蜂蜜和水为粘合剂制成的丸剂。 2、分类：浓缩丸属非无菌产品的范畴 鉴于中药口服制剂的复杂性，现仅以丸为 例，简要介绍其生

8、产工艺验证情况 前处理粉碎工序的验证前处理粉碎工序的验证 1、药粉按制剂原料对待，通常情况下，粉碎工序的一次 加工量大，药味多，各药味之间比例差别大，所以如 何混合均匀是粉碎工序控制的关键，常用的方法有等 量递增等方法；同时，对设备参数调整，如增加搅拌 时间，加大搅拌速度，改变搅拌方式等也能提高药粉 的均匀度。 关键项目控制标准检测仪器/方法 性状色泽一致目测 含量符合要求高效液相或其它 出粉率97称量 2、验证指标的选择 3.1药粉性状可通过观察颜色、口尝味道相结合进行 判定。颜色变深或深浅不一、味道发生改变可反映 药粉混合不均匀或干燥控制不当等原因。 3.2药粉含量是反映药粉均一的内在指标

9、，从数据上 对上述判断做了有效的补充。 3.3出粉率的指标从侧面反映了设备的运行情况，如 设备是否跑料、药粉细度是否符合规定及尾料情况。 3、验证指标的分析 样品号123456分析 性状 符合规定 以“” 表示 含量 出粉率 A B C E GF 随机选择药粉桶，取样点 选择距桶面药粉5厘米与 距桶底5厘米处取样。 提取工序的验证提取工序的验证 1、药材提取：药膏按制剂原料对待，关键在于工艺参 数的控制，如挥发油的提取（包合），结晶处理等； 药膏的质量稳定是保证后续工序能按正常工艺进行生 产的关键，如相对密度差别大，会对制剂过程产生较 大的影响。 关键项目指标要求检测仪器/方法 性状符合要求目

10、测 相对密度1.35 -140称量法 出膏量符合要求电子磅 收率符合要求计算 2、验证指标的选择 3、验证指标的分析 样品号123456分析 性状 符合规定 以“” 表示 相对密度 出膏量 收率 A B C E GF 随机选择药膏桶， 取样点选择距桶面 药膏5厘米与距桶 底5厘米处取样。 制剂车间药粉混合工序的验证 1、母粉的制备：丹皮酚结晶与部分药粉采用等量递 增法混合（略）。 2、母粉与其余药粉的混合：根据缸体结构特点确定 取样的部位。 3、验证指标的选择 验证项目指标要求检测仪器/方法 药粉性状符合要求目测 丹皮酚含量0.18-0.22紫外分光光度计 4、验证指标的分析 4.1混合后药粉

11、性状可通过观察药粉颜色是否 均一、是否结块等进行初步的判定。 4.2含量是反映药粉中的分布情况，从数据上 对上述判断做了有效的补充。 多向运动混合器多向运动混合器 A B C H JI E GF 取样点分布示意图取样点分布示意图 样品号123456789分析 药粉性状 符合规 定以 “” 表示 丹皮酚含量 生产批号： 日期： 年 月 日 评价与小结：根据检验结果，性状符合规定，丹皮酚含量变 异系数小，因此可以认为丹皮酚在药粉中均匀分布。 试验小结： 操作人： 日期： 制坨工序不同锅次之间的验证制坨工序不同锅次之间的验证 （同一锅取样方式与此一致，略） 1、规定量药粉与药膏经搅拌混合制坨； 2、

12、制坨设备通常需5锅才能完成，在这里需对不同锅次的 药坨进行均匀性验证，以保证同一混合设备所制得的不同 锅次药坨的均一性在可接受范围之内。 3、验证指标的选择 验证项目指标要求检测仪器/方法 药坨性状符合要求目测 水分均一水分测定仪 0.18-0.22紫外分光光度计 4.1药坨性状可通过观察药坨颜色是否均一，软硬是 否均匀等进行初步的判定。 4.2水分可有效的判定药膏与药粉混合的均一程度， 是较为简单并行之有效的检测手段。 4.3含量是反映药粉与药膏的混合均匀情况，从数据 上对上述判断做了有效的补充。 A B C E GF 取样点分布示意图 样品号123456分析 药坨性状 符合规定 以“” 表

13、示 水分 含量 生产批号： 日期： 年 月 日 评价与小结：根据检验结果，性状符合规定，水分差异在可 接受范围，含量变异系数小，因此可以认为药坨内在指标均 一，混合效果符合规定。 试验小结： 操作人： 日期： 制丸机制得湿药丸均一性验证制丸机制得湿药丸均一性验证 1、药坨经炼制后，经制丸机割制成丸； 2、根据药丸丸重要求，确定湿药丸丸重，选用适当的机嘴、 机磙，在这里主要进行丸重差异的验证，以检验制丸工序 是否处于受控状态。 3、验证指标的选择 验证项目指标要求检测仪器/方法 湿丸外观圆整目测 丸重差异 5电子天平 4.1药丸外观可通过观察表面圆整度，对药丸是否变 形进行初步的判定。 4.2丸

14、重差异可有效的判定所制得药丸的大小均一程 度，是较为简单并行之有效的检测手段。 履带行进方向履带行进方向 C 履履 带带履履 带带 D A B 样品号1234分析 湿药丸外观 符合规定 以“” 表示 10丸重 丸重差异 生产批号： 日期： 年 月 日 评价与小结：根据检验结果，外观符合规定，丸重差异在可 接受范围，可以认为制丸质量均一，制丸工序处于受控状态。 试验小结： 操作人： 日期： 干燥过程均一性验证干燥过程均一性验证 1、药丸经筛选后，经传送带送至微波干燥设备进行干燥； 2、按工艺规定设定微波干燥的功率、带速等参数，主要进 行水分差异、溶散时限、丹皮酚及马钱苷含量差异的验证， 以检验微

15、波干燥过程是否处于受控状态。 3、验证指标的选择 验证项目控制标准检测仪器/方法 水分 5水分测定仪 溶散时限不高于40分钟崩解仪 含量 0.18紫外分光光度计 4.1水分可通过水分的测定来验证微波干燥设 备对药丸干燥的均一程度，是简单且关键 的检测指标。 4.2溶散时限是水分均一性的又一个体现指标， 同样是较为简单并行之有效的检测手段。 4.3含量是检测微波干燥方式对挥发性成分的 影响程度，是必不可少的检测项目。 微波干燥设备 1 1 2 2 3 3 取样点分布图 取样部位在药丸出口处。在传送带的1、2、3按时间间隔取样。 样品号1234分析 水分 符合规定 以“” 表示 溶散时限 含量 生产批号： 日期： 年 月 日 评价与小结：根据检验结果，水分差异、溶散时限在可接受 范围，含量变异系数小，可以认为药丸质量均一。 试验小结： 操作人： 日期： 上光过程均一性验证上光过程均一性验证 1、药丸经干燥后，至糖衣锅中进行上光操作；因上光操作 在不同糖衣锅中进行，并由不同人员操作，所以均一性的 验证是上光过程验证的重点。 2、按工艺规定领取辅料，严格控制上光增重，同时保证药 丸外观性状的色泽一致、圆整光亮。 3、验证指标的选择 4.1外观性状是上光工序的一项主要控制指标，上光 后药丸应色泽一致、圆整光亮。 4.2水分可通过水分的测定来确保不同操作人员及