房颤合并冠心病的抗凝选择（精选干货)

1、房颤合并冠心病的抗凝选择 目录 房颤与冠心病的关系房颤与冠心病的关系 房颤合并冠心病的抗凝抗栓策略 NOAC在房颤患者行PCI术的前瞻性研究 NOAC在冠脉领域的探索 22020/12/16 既往多项研究证实：房颤患者并发冠心病 比例高 1. Stefan Kralev. et al. PLoS ONE 6(9): e24964. 2. Zhang H. et al. Intern Med J. 2014 Aug;44(8):742-8 24 36 46 38 22 30 18 40 34 42 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Crijns HJ Krahn AD

2、 Lip GYH AFFIR M Choi EK Honlos e Van Geld Watso n Kralev et H. Zhang 冠心病发生率冠心病发生率(%) 既往研究报道的房颤并发冠心病的发生率既往研究报道的房颤并发冠心病的发生率1 2 2 中国老年冠心病患者并发房颤的比例达 20.9% u 一项中国队列研究共纳入来自中国人民解放军总医院的1050例年龄60岁的冠心病患者，平均随访417天，评估随访期间 全因死亡率 Shihui Fu, et al. Am J Med. Clinical Interventions in Aging 2014:9 301308 中国老年冠心病患者

3、并发房颤的比例中国老年冠心病患者并发房颤的比例 79.1 20.9 非房颤 房颤 N=831 N=219 阵发性房颤阵发性房颤 (12.2%，N=128) 持续性房颤持续性房颤 (4.2%，N=44) 永久性房颤永久性房颤 (4.5%，N=47) 房颤与冠心病互为风险因素 风险因素风险因素 最常见的心律失常最常见的心律失常 常并发冠心病常并发冠心病 最常见的血栓性疾病最常见的血栓性疾病 房颤潜在风险因素房颤潜在风险因素 David D. McManus, et al. Am J Med. 2012 November ; 125(11): 10761084 Naess IA, et al. J

4、Thromb Haemost . 2007;5(4):692-699. 风险因素风险因素 抗凝治疗与抗血小板治疗该如何选择？ ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators. Lancet. 2006 Jun 10;367(9526):1903-12. Bertrand ME, et al. Circulation. 2000 Aug 8;102(6):624-9. 冠心病冠心病房颤房颤 动脉血栓动脉血栓静脉血栓静脉血栓 双联抗血小板治疗降低不良事件风险双联抗血小板治疗降低不良事件风险抗凝治疗疗效优于抗血小板治疗抗凝治疗疗效优于抗血小板治疗 房

5、颤合并冠心病患者房颤合并冠心病患者 抗凝治疗与抗血小板治疗该如何选择？抗凝治疗与抗血小板治疗该如何选择？ 目录 房颤与冠心病的关系 房颤合并冠心病的抗凝抗栓策略房颤合并冠心病的抗凝抗栓策略 NOAC在房颤患者行PCI术的前瞻性研究 NOAC在冠脉领域的探索 72020/12/16 2014 EHRA AF2014 EHRA AF合并合并ACS/PCIACS/PCI抗栓治疗管理抗栓治疗管理 指南指南 推荐房颤合并冠心病抗栓治疗推荐房颤合并冠心病抗栓治疗“4 4步走步走” Gregory Y.H. Lip. et al. Eur Heart J. 2014 Aug 25. pii: ehu298.

6、 第一步：评估卒中风险第一步：评估卒中风险 第二步：评估出血风险第二步：评估出血风险 第三步：评估临床情况第三步：评估临床情况 4 4周周 6 6个月个月 1212个月个月 第四步：抗栓治疗第四步：抗栓治疗 终生终生 PCI/ACSPCI/ACS后时间后时间 非瓣膜性房颤非瓣膜性房颤 CHACHA2 2DSDS2 2-VASc=1-VASc=1CHACHA2 2DSDS2 2-VASc2-VASc2 低中危低中危(HAS-BLED 0-2)(HAS-BLED 0-2)低中危低中危(HAS-BLED 0-2)(HAS-BLED 0-2)高危高危(HAS-BLED3)(HAS-BLED3)高危高危

7、(HAS-BLED3)(HAS-BLED3) 0 0 稳定CADACS稳定CADACS稳定CADACS稳定CADACS 如果行PCI如果行PCI如果行PCI如果行PCI O OA AC C 三联或双三联或双 联治疗联治疗* * A AC C 或或 DAPTDAPT O OA A或或C C 双联治疗双联治疗 * * * A AC C 或或DAPTDAPT O OA AC C 三联治疗三联治疗 O OA A或或C C 双联治疗双联治疗 * * * O OC C 双联治疗双联治疗 A AC C 或或 DAPTDAPT O OA A或或C C 双联治疗双联治疗 * * * O OA AC C 三联或双

8、三联或双 联治疗联治疗* * O OA A或或C C 双联治疗双联治疗 * * * O OA AC C 三联或双三联或双 联治疗联治疗* * O OA AC C 三联治疗三联治疗 O OA AC C 三联或双三联或双 联治疗联治疗* * O OA AC C 三联或双三联或双 联治疗联治疗* * O OA AC C 三联或双三联或双 联治疗联治疗* * O OA A或或C C 双联治疗双联治疗 * * * O OA A或或C C 双联治疗双联治疗 * * * O O单药治疗单药治疗* * * *O O单药治疗单药治疗* * * * O OA AC C口服抗凝药物口服抗凝药物阿司匹林阿司匹林75-

9、100mg/d75-100mg/d氯吡格雷氯吡格雷75mg/d75mg/d 2016ESC2016ESC房颤指南推荐房颤指南推荐 推荐推荐类别类别等级等级 稳定性冠心病合并有卒中风险的AF患者，择期支架植入术后推荐使用阿 司匹林、氯吡格雷和口服抗凝药物三联治疗1个月，以预防复发冠脉和脑 缺血事件 IIaB 植入支架的ACS合并有卒中风险的AF患者，推荐使用阿司匹林、氯吡格雷 和口服抗凝药物三联治疗1-6个月，以预防复发冠脉和脑缺血事件 IIaC 未植入支架的ACS合并有卒中风险的AF患者，推荐使用阿司匹林或氯吡格 雷和口服抗凝药物双联治疗12个月，以预防复发冠脉和脑缺血事件 IIaC 双联治疗

10、，尤其是三联治疗，应权衡冠脉缺血事件和出血风险，尽量缩双联治疗，尤其是三联治疗，应权衡冠脉缺血事件和出血风险，尽量缩 短治疗时间短治疗时间 IIaB 部分病人使用氯吡格雷(75mg/天)加口服抗凝药物的双联治疗可代替三联 治疗 IIbC 92020/12/16 AF并发ACS后需OAC的患者 出血风险低 相较于ACS或支架内血栓形成的风险 出血风险高 相较于ACS或支架内血栓形成的风险 ACS后的时间 0 1个月 3个月 6个月 12个月 终生 三联治疗三联治疗a a(IIaB)(IIaB) 三联治疗三联治疗a a(IIaB)(IIaB) 双联治疗双联治疗b b(IIaC)(IIaC) 双联治

11、疗双联治疗b b(IIaC)(IIaC) OACOAC单药治疗单药治疗c c(IB)(IB) OACOAC单药治疗单药治疗c c(IB)(IB) OAC 阿司匹林75-100mg/天 氯吡格雷75mg/天 a:选定的患者，尤其是未植入支架或距指标事件时间较长，可考虑使用OAC与阿司匹林或氯吡格雷双联治疗 b:OAC加单一抗血小板药物。 c:冠脉事件风险高的患者，可考虑OAC和抗血小板药物(阿司匹林或氯吡格雷)双联治疗 ACS：急性冠脉综合征 2016ESC2016ESC房颤指南推荐房颤指南推荐 102020/12/16 择期支架PCI术后需OAC的AF患者 出血风险低 相较于ACS或支架内血栓

12、形成的风险 出血风险高 相较于ACS或支架内血栓形成的风险 PCI术后时间 0 1个月 3个月 6个月 12个月 终生 三联治疗三联治疗a a(IIaB)(IIaB) 双联治疗双联治疗b b(IIaC)(IIaC) 双联治疗双联治疗b b(IIaC)(IIaC) OACOAC单药治疗单药治疗c c(IB)(IB) OACOAC单药治疗单药治疗c c(IB)(IB) OAC 阿司匹林75-100mg/天 氯吡格雷75mg/天 a:选定的患者，尤其是未植入支架或距指标事件时间较长，可考虑使用OAC与阿司匹林或氯吡格雷双联治疗 b:OAC加单一抗血小板药物。 c:冠脉事件风险高的患者，可考虑OAC和

13、抗血小板药物(阿司匹林或氯吡格雷)双联治疗 PCI：经皮冠状动脉介入治疗 2016ESC2016ESC房颤指南推荐房颤指南推荐 112020/12/16 20172017 ESC ESC 双抗指南：双抗指南：PCIPCI术后需术后需 服服OACOAC的患者须根据血栓与出血的患者须根据血栓与出血 风险选择双联或三联抗栓治疗方风险选择双联或三联抗栓治疗方 法法 European Heart Journal 2017;0:1-48 行行PCIPCI术患者具有口服抗凝药指征术患者具有口服抗凝药指征 主要考虑血栓风险主要考虑血栓风险主要考虑出血风险主要考虑出血风险 三联治疗1个月 证据级别IIa B 三

14、联治疗1个月 证据级别IIa B 双联治疗双联治疗1212个月个月 证据级别证据级别 IIa AIIa A 三联治疗至6个月 证据级别IIa B 双联治疗至双联治疗至1212个月个月 证据级别证据级别IIa AIIa A 双联治疗至双联治疗至1212个月个月 证据级别证据级别IIa AIIa A 或 单用口服抗凝药物单用口服抗凝药物 证据级别证据级别 IIa BIIa B 1个月 3个月 6个月 12个月 “6+66+6” “1+111+11” “1212” 治疗起始时间 口服抗凝药物口服抗凝药物 阿司匹林阿司匹林氯吡格雷氯吡格雷 服用服用NOACNOAC的的AFAF患者患者 择期择期PCI术

15、术ACSACS 停用停用NOAC：介入前末次服用：介入前末次服用 24h 考虑替代方案：考虑替代方案： 心脏搭桥手术心脏搭桥手术(单纯球囊血管成形单纯球囊血管成形 术术) 围手术期抗凝治疗：围手术期抗凝治疗： UFH(每每ACT/aPTT) 比伐卢定比伐卢定(优先优先) 避免使用避免使用b/a抑抑 制剂制剂 支架类型：支架类型： 优选新一代优选新一代DES(避免使用避免使用BMS和第和第 一代一代DES) 入院：停用入院：停用NOAC； 负荷负荷ASA(150-300mg)+/-P2Y12抑制剂抑制剂 STEMISTEMINon-STEMINon-STEMI PCI（优先考虑）（优先考虑） -

16、桡动脉入路；桡动脉入路； -优选新一代优选新一代DES； -另加另加UFH， LMWH，比伐卢，比伐卢 定定(不管末次不管末次 NOAC)； -避免使用避免使用 b/a抑制剂抑制剂 (除非急救除非急救) -避免璜达肝素避免璜达肝素 溶栓溶栓 只有当没有只有当没有 残留残留NOAC (基于末次服基于末次服 用和用和/或凝血或凝血 试验试验)； 没有残留没有残留 NOAC才能才能 使用使用UFH或或 依诺肝素；依诺肝素； 非紧急非紧急 延迟延迟PCI； 末次服用末次服用 NOAC12h 开始使用磺达开始使用磺达 肝素肝素(优先优先)或或 LMWH； 避免比伐卢定、避免比伐卢定、 UFH或或 b/a

17、抑制抑制 剂；剂； 紧急紧急 首选进行首选进行PCI 停用肠外抗凝后，根据说明书重新使用同种停用肠外抗凝后，根据说明书重新使用同种NOAC联合单或双联抗血小板药物。联合单或双联抗血小板药物。 考虑使用质子泵抑制剂考虑使用质子泵抑制剂 出院按预先设定方案出院按预先设定方案 2018EHRA： NOAC的的AF患者患者ACS急性期或血运重建管理急性期或血运重建管理 Steffel J. European Heart Journal 2018;00:1-64 132020/12/16 (无法纠正的无法纠正的)高出血风险高出血风险 低血栓风险低血栓风险(若择期若择期REACH或或SYNTAX评分；若评

18、分；若ACS则则GRACE140) A：阿司匹林：阿司匹林75-100mg 一日一次；一日一次；C：氯吡格雷：氯吡格雷75mg一日一次一日一次 2018EHRA：PCI或或ACS后长期抗栓治疗策略后长期抗栓治疗策略 Steffel J,et al.Eur Heart J. 2018 Mar 17. doi: 10.1093/eurheartj/ehy136. 择期择期PCIPCI，使用，使用 新一代新一代DESDES PCI/ACSPCI/ACS 三联疗法三联疗法 NOAC+A+CNOAC+A+C NOACNOAC 单一疗法单一疗法 NOACNOAC 单一疗法单一疗法 双联疗法双联疗法 NOA

19、C+C/(A)NOAC+C/(A) 三联疗法三联疗法 NOAC+A+CNOAC+A+C 1-7天天/出院出院1个月个月3个月个月6个月个月1年年 第一代第一代DES 高血栓风险高血栓风险(评分同上；左主支、左前降支、近端分叉植入支架；复发性心梗等评分同上；左主支、左前降支、近端分叉植入支架；复发性心梗等)和低出血风险和低出血风险 PCI 双联疗法双联疗法NOAC+/C/(Tica)/ANOAC+/C/(Tica)/A NOACNOAC 单一疗法单一疗法 NOAC+A+TicaNOAC+A+Tica 缩短联合疗法的因素缩短联合疗法的因素 延长联合疗法的因素延长联合疗法的因素 替代：仅，替代：仅，

20、DAPT，若，若CHA2DS2-VASc=1(男男)或或2(女女)375(25):2423-2434 1. Janssen Scientific Affairs, LLC. 2016. accessed 10 Oct 2016; 2. Gibson CM et al, Am Heart J 2015;169:472478e5; 3. Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594 利伐沙班是首个完成的 针对AF-PCI患者提供RCT数据的 NOAC 研究设计：一项开放标签、随机、对照的研究设计：一项开放标签、随机

21、、对照的IIIbIIIb期安全性研究期安全性研究 利伐沙班 15 mg OD*# +一种抗血小板药物 治疗结束 (12 个月) 利伐沙班 2.5 mg BID# + DAPT VKA (INR 2.03.0) + DAPT 利伐沙班 15 mg OD* +低剂量 ASA VKA +低剂量 ASA N=2,124N=2,124 1:1:11:1:1 入组人群：入组人群： 接受PCI支架植 入术的阵发性、 持续性或永久 性NVAF患者 R R DAPTDAPT疗程：疗程： 1, 61, 6或或1212个个 月月 DAPT 时间 (1 或 6 个月) DAPT：双联抗血小板治疗 ASA：阿司匹林 u

22、由医生在随机前确定计划 DAPT时间(1, 6 或 12 个月) WOEST组 ATLAS组 传统治疗组 *CrCl 3049 ml/min: 10 mg OD； #鞘管撤出7296小时后首次服药； 氯吡格雷 (75 mg /天)(允许替代使用普拉格雷或替格瑞洛 ，但不超过15%)； ASA (75100 mg/天) +氯吡格雷 (75 mg/天)(允许替代使用普拉格雷或替格瑞洛 ，但不超过15%)； 鞘管撤出12-72小时后首次服药 PIONEER AF-PCI 主要和次要终点 终点终点分析期分析期分析设置分析设置 主要安全性终点主要安全性终点 临床显著出血 (大出血，小出血或需临床干预的出

23、血*) 治疗期间# (主要) 随机分组后 (支持) 安全性分析 次要终点次要终点 主要安全性终点中的单个终点治疗期间#安全性分析 主要CV不良事件(MI，卒中或CV死亡)复合终点治疗期间#安全性分析 主要CV不良事件或支架内血栓治疗期间#安全性分析 *根据TIMI量表对出血事件进行分类； #治疗期间指从首次服药至停药后2天的时间； 安全性分析包括至少接受一次研究药物 剂量的随机患者 Gibson CM et al, Am Heart J 2015;169:472478e5 时间时间 (天天) u利伐沙班 15 mg OD + 单抗血小板 vs VKA + DAPT: HR=0.59; (95%

24、 CI 0.470.76); p0.001 u利伐沙班2.5 mg BID + DAPT vs VKA +DAPT: HR=0.63 (95% CI 0.500.80); p0.001 30 25 20 15 10 5 0 0306090180270360 26.7%26.7% 18.0%18.0% 16.8%16.8% 组 2 (利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT) 组 1 (利伐沙班 15 mg +单抗血小板) 组 3 (VKA + DAPT) ARRARR 8.7%8.7% ARRARR 9.9%9.9% NNT=12NNT=12 NNT=11NNT=11 结果： 两组利伐沙班

25、均显著减少出血事件 TIMI大出血、小出血和需要临床关注的出血（%） Gibson MC. Prevention of bleeding inNEJM.2016;375(25):2423-2434 结果：两组利伐沙班均显著减少出血事件 Gibson MC. Prevention of bleeding inNEJM.2016;375(25):2423-2434 24 2.9 1.9 6.9 16.6 1.7 1 3.5 15.7 2 1 3.9 0 5 10 15 20 25 30 总体临床相关显著出血TIMI大出血TIMI轻微出血大出血 发生率发生率 (%) (%) 组 3 (VKA + D

26、APT) (n=697) 组 2 (利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT (n=706) 组 1 (利伐沙班 15 mg OD +一种抗血小板药物) (n=696) Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594 与VKA相比，利伐沙班治疗方案显 著减少ISTH大出血 0 5 10 15 20 25 大出血临床相关非大出血小出血 发生率发生率 (%) (%) 组 3 (VKA + DAPT) (n=697) 组 2 (利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT (n=706) 组 1 (利伐沙班 15

27、mg OD +一种抗血小板药物) (n=696) 两种利伐沙班治疗方案显著减少两种利伐沙班治疗方案显著减少ISTH ISTH 大出血和临床相关非大出血大出血和临床相关非大出血 vs. VKA+DAPTvs. VKA+DAPT方案方案 * * * * * 致死性出血发生率：致死性出血发生率：组1为0.3% ，组2为0.3% ，组3为0.9% *p0.05 vs 组 3 事后分析： 利伐沙班治疗方案减少全因再住 院 全因再住院全因再住院(%)(%) 组 2 (利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT) 组 1 (利伐沙班 15 mg OD + 一种抗血小板药物 组 3 (VKA + DAPT)

28、 利伐沙班利伐沙班 15 mg OD 15 mg OD + + 一种抗血小板药物一种抗血小板药物 vs VKA vs VKA + + DAPT: DAPT: HR=0.77; (95% CI 0.650.92); p=0.005 利伐沙班利伐沙班 2.5 mg BID 2.5 mg BID + + DAPT vs VKA DAPT vs VKA + + DAPT: DAPT: HR=0.74 (95% CI 0.610.88); p=0.001 ARRARR 7.4%7.4% ARRARR 10.3%10.3% NNT=NNT= 1414 NNT=NNT= 1010 时间时间( (天天) )

29、41.5%41.5% 31.2%31.2% 34.1%34.1% Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594 50 40 30 20 0 0306090180270360 10 NNT：需要治疗个体数 ARR：绝对下降风险 使用利伐沙班每治疗10-1410-14例例患者，可减少1 1例例住院事件的发生 28.4% 20.3% 20.3% 10.5% 5.4% 6.5% CV 出血 30 20 10 0 0 再住院的患者比例再住院的患者比例(%) 306090180270360 时间时间(天天) 由盲态的终点委

30、员会对潜在出血相关、CV或其他原因等不良事件导致的住院进行分类 再住院不包括指征事件，包括指征事件后首次再住院 Gibson CM et al, Circulation 2016; doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025783 事后分析： 利伐沙班治疗方案均减少因CV事件和出血导致的再住院 组 2 (利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT) 组 1 (利伐沙班 15 mg OD + 一种抗血小板药物) 组 3 (VKA + DAPT) 组组 1 vs 组组 3: HR=0.68; (95% CI 0.540.85); p=80岁；日本=70岁)随机分配到11

31、0mg bid和VKA+DAPT组 NVAF：非瓣膜性房颤；ASA：阿司匹林；PCI：经皮冠状动脉介入治疗 Cannon CP,et al.N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1708454. 行PCI的NVAF 患者80岁 (日本=80岁 最小疗程最小疗程6 6个月，在随机化后个月，在随机化后 1,3,6,9,12,15,18,241,3,6,9,12,15,18,24及及3030个月后试验结束时随个月后试验结束时随 访访 PCIPCI后后120120小时小时* * 随机化分组随机化分组 R R 达比加群达比加群150mg bid150

32、mg bidP2YP2Y12 12抑制剂 抑制剂* * *(763)(763) 达比加群达比加群110mg bid110mg bidP2YP2Y12 12抑制剂 抑制剂* * *(769)(769) 华法林华法林(INR 2-3)(INR 2-3)P2YP2Y12 12抑制剂 抑制剂ASAASA# # (766) (766) 1:1:1 主要终点：主要终点： ISTHISTH大出血大出血 或临床相关或临床相关 非大出血非大出血 随访随访1 1个月个月 行PCI的NVAF 患者 除美 国外=80岁 (日本=70 岁) R R 华法林华法林(INR 2-3)(INR 2-3)P2YP2Y12 12

33、抑制剂 抑制剂ASAASA# # (215) (215) 达比加群达比加群110mg bid110mg bidP2YP2Y12 12抑制剂 抑制剂* * *(212)(212) 1:1 安全性结果：两种达比加群方案 均降低ISTH大出血和临床相关非 大出血发生风险 20.2 25.7 0 5 10 15 20 25 30 达比加群150mg +P2Y12抑制剂 华法林 三联治疗组 ISTH大出血和临床相关非大出 血发生率(%) 15.4 26.9 0 5 10 15 20 25 30 达比加群110mg +P2Y12抑制剂 华法林 三联治疗组 ISTH大出血和临床相关非大出 血发生率(%) H

34、R 0.72(95%CI：0.58-0.88) 非劣性比较， P=0.002 HR 0.52(95%CI：0.42-0.63) 非劣性比较，P0.001 u华法林三联疗法相比，达比加群110mg bid联合疗法大出血和临床相关的非大出血事件相对风险降低48% u华法林三联疗法相比，达比加群150mg bid联合疗法大出血和临床相关的非大出血事件相对风险降低28% Cannon CP,et al.N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1708454. 有效性结果：达比加群合并方案 有效性终点较华法林三联治疗组 为非劣效 请注意：请注意： 非课

35、题主要终点 为两个达比加群组联合后的数据 终点事件为：死亡、血栓事件（MI、卒中或体循环栓塞）、非计划内的血运重建的复合 终点（与其他研究不同） Cannon CP,et al.N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1708454. 达比加群达比加群150mg+P2Y12150mg+P2Y12抑制剂抑制剂 华法林三联治疗组华法林三联治疗组 090 180 270360540630720 450 35 30 25 20 10 5 0 15 HR，1.04(95%CI,0.84-1.29) P=0.005 心梗风险：不利于达比加群 110mg

36、bid 4.5 3.4 2.9 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 达比加群110mg +P2Y12抑制剂 达比加群150mg +P2Y12抑制剂 华法林 三联治疗组 心肌梗死(%) HR 1.51(HR 1.51(95%CI95%CI：0.0.94-2.41)94-2.41) P P=0.09=0.09 Cannon CP,et al.N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1708454. HR 1.16(HR 1.16(95%CI95%CI：0.0.66-2.04)66-2.04) P P=0.61=0.61

37、 302020/12/16 RE DUAL研究结论 达比加群P2Y12抑制剂联合治疗用于接受PCI治 疗的房颤患者出血风险出血风险显著低于华法林P2Y12 抑制剂阿司匹林三联治疗 达比加群P2Y12抑制剂联合治疗合并方案血栓血栓 栓塞事件风险栓塞事件风险不劣于华法林 P2Y12抑制剂阿 司匹林三联治疗 Cannon CP,et al.N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1708454. 312020/12/16 思考 房颤行房颤行PCIPCI人群的抗凝药物的选择人群的抗凝药物的选择 是否有优选药物？是否有优选药物？ 322020/12/1

38、6 目录 房颤与冠心病的关系 房颤合并冠心病的抗凝抗栓策略 NOAC在房颤患者行PCI术的前瞻性研究 NOAC在冠脉领域的探索在冠脉领域的探索 332020/12/16 2020年来抗凝药物在年来抗凝药物在ACSACS二级预防领域的探索历程二级预防领域的探索历程 利伐沙班利伐沙班 阿哌沙班阿哌沙班 达比加群达比加群 希美加群希美加群 达肝素钠达肝素钠 华法林华法林 获益和风险同样明显， 但使用太不方便 只能短期降低死亡 及心梗风险，长期 随访获益不显著 显著降低缺血风险， 但因肝脏毒性退市 II期试验未能筛选 出合适的剂量用于 III期研究 因出血风险大于 获益而提前终止 显著降低缺血事显著降

39、低缺血事 件，不增加致命件，不增加致命 性出血风险性出血风险 1996 FRISC 研究 2003 ESTEEM研 究 2011.5 RE-DEEM研究 2011.8 APPRAISE 2研究 2011.11 ATLAS ACS 2-TIMI 51 1. Eur Heart J. 2006 Mar;27(5):519-26. 2. Lancet 1996;347:561-8. 3. Lancet 2003;362:789-97. 4. Eur Heart J. 2011 Nov;32(22):2781-9. 5. N Engl J Med 2011;365:699-708. 6. N Engl

40、 J Med 2012;366:9-19. ACS二级预防抗栓治疗 342020/12/16 利伐沙班动脉血栓研究利伐沙班动脉血栓研究 vs vs 达比达比 加群动脉血栓研究加群动脉血栓研究 人群人群 利伐沙班研利伐沙班研 究名称究名称 研究研究 状态状态 利伐沙班研究利伐沙班研究 方案方案 对照药物对照药物 达比加群研达比加群研 究名称究名称 研究状研究状 态态 达比加群研究方案达比加群研究方案 AF/PCI PIONEER 成功 Riv15mg od +P2Y12 VKA+DAPTREDUAL成功 Dabi 110mg bid/150mg bid + P2Y12 Riv2.5mg bid

41、+DAPT ACS ATLAS TIMI 51 Riv2.5mg bid +DAPT DAPT REDEEM失败 Dabi 50/75/110/150mg bid +DAPT ACS GEMINI ACS 1 Riv2.5mg bid +Clo ASA+Clo 无研究 Riv2.5mg bid +Tig ASA+Tig CAD/PA D COMPASS Riv2.5mg bid + ASA ASA无研究 Riv 5mg bid 发表于新英格兰医学期刊杂志 两项国际多中心III期研究：达比 加群的冠脉风险值得关注 RE-LY研究：达比加群 vs. 华法林 针对针对AFAF患者，患者，150mg1

42、50mg增加增加MIMI风险风险38%38% 0.53 0.72 0.74 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 MI发生率 华法林 达比加群110mg 达比加群 150mg RE-MEDY研究：达比加群 vs. 华法林 针对针对VTEVTE患者，增加患者，增加ACSACS风险风险3.53.5倍倍 0.2 0.9 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 ACS发生率 华法林 达比加群 P = 0.02P = 0.02P = 0.048P = 0.048 1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756 2. N E

43、ngl J Med 2013 Feb 21;368(8):709-718 362020/12/16 新型口服抗凝药的冠脉风险存在差异：荟 萃分析 阿哌沙班、利伐沙班和达比加群在房颤领域的III期随机对照研究，分析三种新型口服抗 凝药物的冠脉不良事件发生情况，并行meta分析，间接比较三种新型口服抗凝药物的冠脉 风险 阿哌沙 班华 法林 利伐沙 班华 法林 达比加 群华 法林 Br J Clin Pharmacol. 2014 Oct;78(4):707-17. 阿哌沙班组冠脉事件发生率呈降低趋势 Subtotal(95% CI) 0.870.68，1.12 利伐沙班组冠脉事件发生率呈降低趋势

44、Subtotal(95% CI) 0.800.61，1.04 达比加群组冠脉事件发生率显著升高 Subtotal(95% CI) 1.391.04，1.86 ACS导致动脉血栓形成的机制 斑块破裂激活凝血链及血小板，共同促进动脉血栓形成 Mackman N. Nature 2008;451:914918 纤维蛋白原 纤维蛋白血凝块形成血凝块形成 血小板 Xa因子因子 GPIIb/IIIa 血栓烷 ADP 炎症细胞增殖 胶原+ 其他介质 激活血小板 凝血链激活凝血链激活 血小板聚集 凝血酶凝血酶 凝血酶凝血酶 血管壁损伤血管壁损伤(如如AS 斑块破裂斑块破裂)，血液，血液 暴露于组织因子暴露于组

45、织因子 血管壁损伤血管壁损伤(如如AS 斑块破裂斑块破裂)，血液，血液 暴露于组织因子暴露于组织因子 冠脉风险差异的可能机制冠脉风险差异的可能机制 Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237 内源性凝血途径内源性凝血途径外源性凝血途径外源性凝血途径 蛋白蛋白C/C/蛋白蛋白S S 口服直接Xa因子抑制剂 利伐沙班(Rivaroxaban) 阿哌沙班(Apixaban) 口服IIa因子抑制剂 达比加群(Dabigatran) 华法林华法林 作用靶点作用靶点 常用NOACs抗凝作用机制不同 冠脉风险差异的可能机制冠脉风险差异的可能机制 aa和和aa因子抑制

46、剂对破裂斑块作用不同因子抑制剂对破裂斑块作用不同 “One possible mechanism could be that, upon rupture of plaques, high levels of thrombin are generated locally and therapeutic doses of direct thrombin inhibitors might be insufficient to block the high procoagulant activity of these thrombin molecules and prevent rapid clot

47、formation. Conversely, direct factor Xa inhibitors suppress thrombin generation, resulting in a lower level of local thrombin at the rupture site.” 斑块破裂时，局部会产生大量的凝血酶：斑块破裂时，局部会产生大量的凝血酶： 直接直接Xa因子抑制剂直接抑制凝血酶生成，保证斑块破裂处的低浓度凝血酶水平因子抑制剂直接抑制凝血酶生成，保证斑块破裂处的低浓度凝血酶水平 治疗剂量直接治疗剂量直接IIa抑制剂不足以抑制斑块破裂处的高浓度凝血酶，无法阻止血栓形成抑制

48、剂不足以抑制斑块破裂处的高浓度凝血酶，无法阻止血栓形成 Thromb Haemost 2014; 111: 625633 冠脉风险差异的可能机制冠脉风险差异的可能机制 402020/12/16 IIaIIa因子抑制剂与因子抑制剂与XaXa因子抑制剂对凝血酶的影响有差异因子抑制剂对凝血酶的影响有差异 达比加群 利伐沙班 1: Thromb Haemost 2007;98:155-162; 2. J Thromb Haemost 2007;5:886888 IIa因子抑制剂在低浓度时因子抑制剂在低浓度时反而增加反而增加凝血酶生成凝血酶生成 Xa因子抑制剂对凝血酶的抑制呈剂量依赖性增强因子抑制剂对凝血酶的抑制呈剂量依赖性增强 冠脉风险差异的可能机制冠脉风险差异的可能机制 412020/12/16 抑制抑制TFTF诱导的血小板聚集：诱导的血小板聚集：IIaIIa因子抑制剂弱于因子抑制剂弱于XaXa因子抑制剂因子抑制剂 箭头示：临床给药后的常规浓度量级箭头